Slide 1

(1)

Sample & Assay Technologies 2013.5.11 株式会社キアゲン MDx営業部

新しい子宮頸がん検診の夜明け

－細胞診＋HPV検査併用検診－

愛知県臨床検査技師会勉強会

Sample & Assay Technologies

- 2 -

本日の内容

1. 子宮頸がんとは…

2. 子宮頸がんの予防(ワクチン＋検診）

3. 子宮頸がん検診の現状

4. 新しい子宮頸がん検診（検診の流れ、メリット）

5. 検診に使えるHPV検査の条件

(2)

Sample & Assay Technologies - 3 -

本日の内容

1. 子宮頸がんとは…

2. 子宮頸がんの予防(ワクチン＋検診）

3. 子宮頸がん検診の現状

4. 新しい子宮頸がん検診（検診の流れ、メリット）

5. 検診に使えるHPV検査の条件

- 4 -

日本における年代別子宮頸がん罹患率

 子宮頸がんの患者数は約15,000人／年  3,500名／年の女性が子宮頸がんで死亡  罹患のピーク年齢は30歳代 1985年 2005年国立がんセンターがん対策情報センター 0 10 20 30 40 50 60 70 0-4 5-9 10-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485以上

25～44歳

罹患率（対人口 10 万人）診断年齢（歳）国立がんセンターがん対策情報センター地域癌登録全国推計によるがん罹患データ（1990年～2005年）

この２０年間で

２～３倍も増加！

(3)

–

Agenda

HPVの種類



ハイリスクHPV

子宮頸がんおよび前がん病変に関与

HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68



ローリスクHPV

良性イボ、尖圭コンジローマに関与

HPV6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108

Munoz Nubia etal : NEJM 348 : 518-527. 2003

※ 150種類以上あるHPVのうち、子宮頸がんの原因になるのは

約13～15種類

- 6 -

HPVの感染経路



主に

性交渉

によって感染



クラミジアや淋菌と異なり、

「感染」＝「病気」ではない



感染しても特に自覚症状はない



性交経験のある女性の

約8割

が

一生に一度は感染する

と言われている

男性女性 子宮頸部 男性 肛門 手指 陰茎 陰嚢 性器全体 陰茎 陰嚢 ハワイの大学生25組のカップルを対象に平均7.5ヵ月間経過観察した（平均年齢：男性28歳、女性26歳）。

Brenda YH, et al: EID 2008;14:888-94より作図

男女間におけるHPV感染様式

(4)

www.theHPVtest.com - 7 -

子宮頸がんになるまで

正常な細胞

HPVに

感染した細胞

HPVに

持続感染

した細胞

がん細胞

HPV感染から

平均10年

かけて、一部がんへと移行します。

前がん状態

（異形成）

自己免疫で消失

子宮頸がんの進行

上皮内がん

（0期）

妊娠・出産も可能女性のQOL維持

がんになる前の段階（前がん病変）で発見すれば、簡単な手術で治癒可能

前がん病変（異形成）子宮頸がん前がん病変（異形成）正常

子宮頸がんは前がん病変で発見して、予防できる病気です。

(5)

子宮頸がん検診の意義

子宮頸がん検診の目的

がんになる前の

前がん状態を発見

し、

子宮頸がんを予防することです！

本日の内容

1. 子宮頸がんとは…

2. 子宮頸がんの予防(ワクチン＋検診）

3. 子宮頸がん検診の現状

4. 新しい子宮頸がん検診（検診の流れ、メリット）

5. 検診に使えるHPV検査の条件

(6)

子宮頸がん予防における検診とワクチンの役割

正常な細胞

HPVに

感染した細胞

HPVに

持続感染

した細胞

がん細胞

HPV感染から平均10年かけて、一部がんへと移行します。

前がん状態

（異形成）

この段階で発見すれば

がんにはなりません。

ワクチンは感染を

ブロックします。

- 12 -

子宮頸がん予防ワクチン

商品名

サーバリックス(Cervarix）

（２価ワクチン）

ガーダシル（Gardasil）

（４価ワクチン）

製造・販売

GSK

MSD

HPVの型

HPV16, 18

HPV6, 11, 16, 18

接種スケジュール 0, 1, 6ヶ月の3回接種

0, 2, 6ヶ月の3回接種

接種方法と部位

筋肉内接種

（三角筋）

筋肉内接種

（三角筋または大腿四頭筋）

*両者のワクチンを交互接種した場合の有効性・安全性は確認されておらず、どちらか一方のみを3回接種することが推奨されています。

(7)

39 子宮頸がん予防はワクチンだけで大丈夫？

16 ₁₈

51

56

33

68

35

45

52

31

59

58

6

11

42

44 ハイリスクＨＰＶ

ワクチンで予防できるのは１６型と１８型

（子宮頸がん全体の６０～７０％）です！

HPVワクチンで子宮頸がんが予防できるHPV型

予防ワクチンの限界

1. HPVワクチンで防げないHPVの型が30～40％ある

2. 既に感染している女性に対しての治療効果はなし

16型・18型

HPVワクチンを接種しても子宮頸がん検診は必須

(8)

検診とワクチンのバランス

10歳

20歳

30歳

40歳

ワクチン

検診（細胞診）

検診（細胞診＋ＨＰＶ）

50歳

年齢別の子宮頸がん予防法（検診とワクチンの役割）

本日の内容

1. 子宮頸がんとは…

2. 子宮頸がんの予防(ワクチン＋検診）

3. 子宮頸がん検診の現状

4. 新しい子宮頸がん検診（検診の流れ、メリット）

5. 検診に使えるHPV検査の条件

(9)

HPV検査を取り巻く社会的背景－①

① 米国子宮頸がん検診ガイドライン

米国予防医療特別専門委員会(USPSTF)および米国癌協会/米国コルポスコピー子宮

頸部病理学会/米国臨床病理学会(ACS/ASCCP/ASCP)から、2012年3月にそれぞれ

独立して発表された

⇒ 細胞診のみを推奨してきた保守的なUSPSTFが、初めてHPV検査の併用を勧告

⇒ 両ガイドラインとも5年間隔の細胞診とHPV-DNA検査の併用を強く推奨

（両検査陰性の場合）

② 子宮頸がん検診リコメンデーション

日本産婦人科医会がん対策委員会（2011年11月）に発行

⇒ 子宮頸がん検診において細胞診とHPV-DNA検査の併用を推奨

⇒ この中で検診に使用できる唯一のHPV-DNA検査としてHC2法が推奨されている

- 18 -

子宮頸がん検診リコメンデーション

2011年11月に

「日本産婦人科医会」から

子宮頸がん検診に関する

新しいリコメンデーションが発行されました。

細胞診とHPV－DNA検査併用による

子宮頸がん検診が

30歳以上の女性に奨められています。

(10)

集団検診での併用検診－結果の解釈と運用

日本産婦人科医会がん対策委員会「子宮頸がん検診リコメンデーション」より

細胞診+HPV-DNA検査

細胞診（－）

HPV（－）

細胞診（－）

HPV（+）

細胞診ASC-US

HPV（－）

細胞診ASC-US

HPV（+）

細胞診（+）

＋; 陽性－; 陰性

細胞診+HPV

（3年後）

細胞診+HPV

（６～12ヵ月後）

細胞診＋HPV

（12ヵ月後）

コルポ診

（精密検査）

コルポ診

（精密検査）

細胞診（－）

HPV（－）

細胞診（－）

HPV（+）

細胞診+HPV

（3年後）

コルポ診

（精密検査）

コルポ診

（精密検査）

細胞診（+）

- 20 -

米国ガイドラインと日本リコメンデーションの比較

年齢 USPSTF 2012/3 ACS/ASCCP/ASCP 2012/3 日本産婦人科医会 2011/10 21歳未満検診推奨せず検診推奨せず検診推奨せずＧｒａｄｅＤ 21～29歳細胞診による3年間隔検診細胞診のみによる細胞診のみによる Grade A 3年間隔検診 1年間隔検診 30～65歳・細胞診による3年間隔検診・細胞診/HPV 検査併用による・細胞診/HPV 検査併用による・検診間隔を延ばしたい女性で 5年間隔検診が望ましい 3年間隔検診は細胞診/HPV併用による・細胞診のみによる3年間隔検診・細胞診のみによる2年間隔検診 5年間隔検診も許容（細胞診連続3回陰性の女性） Grade A

65歳超これまでに適切な検診を受けてこれまでに適切な検診を受けて・細胞診のみの検診では年齢おり、子宮頸癌ハイリスクでないいる、もしくは最近20年以内に上限なし女性には検診推奨せず CIN2＋既往のない女性には・細胞診/HPV検査併用では65歳 Grade D 検診推奨せずで終了できる（細胞診連続3回陰性の女性）

(11)

HPV検査を取り巻く社会的背景－②

③ がん検診の有り方に関する協議会（厚生労働省）

厚労省において各種がん検診の進め方についての協議会が開催

子宮頸がん検診に関して9月3日・11月13日・2月4日の3回にわたり協議が行われ、

HPV検査がキーワードとして挙げられた

⇒ 国として検診に組み込む為の研究が行われる方針（平成25年度より）

⇒ 概算要求に併用検診（の研究）に向けた予算が組み込まれる

⇒ 「子宮がん検診」を「子宮頸がん検診」に名称変更

★公費負担による細胞診とHPVテストの併用検診時代に向けて国が動き出しました。

★来年度より開始が予定されている研究（事業）で日本としてエビデンスを積み、

海外同様の併用検診に向かうことが議論されています。

★協議会の中で研究に盛り込まれるHPVテストとしてHC2法が挙げられ、出席者の

コンセンサスが得られました。

- 22 -

第4回検討会 HPV検査研究事業の内容

 早期発見による効果（浸潤がんや死亡の減少）

 感度・特異度等の精度

 不利益

 実施方法（細胞診と併用・単独等）

 対象年齢や検診間隔

 実務上の課題

HPV検査を対策型検診として実施することについての論点

 研究事業参加の自治体・健診施設（指定・手上げ）

 研究事業参加条件

 検討開始・終了時期

 検体数

 評価項目

 HPV検査方法

不確定要素

(12)

本日の内容

1. 子宮頸がんとは…

2. 子宮頸がんの予防(ワクチン＋検診）

3. 子宮頸がん検診の現状

4. 新しい子宮頸がん検診（検診の流れ、メリット）

5. 検診に使えるHPV検査の条件

細胞診

これまでの子宮頸がん検診

がんを疑う

異常細胞の有無

を判定

正常

軽度異形成

高度異形成

扁平上皮癌

細胞検査士が目視で判定

(13)

細胞診

新しい子宮頸がんの検査法（直接塗沫法）

がんを疑う

異常細胞の有無

を調べます

HPV検査

がんの原因である

ウイルス感染の有無

を調べます

HC2 HPVサンプラー（QIAGEN社）

- 26 -

細胞診

_HPV検査

新しい子宮頸がんの検査法

（LBC法：液状処理細胞診法）

サーベックスブラシ

検体採取

検体バイアルへ

細胞診とHPV検査に提出

ThinPrep SurePath

(14)

細胞診とHPV検査の併用検診導入のメリット

1．CIN2以上の発見精度の向上

2．受診間隔の延長

3．費用対効果の向上

細胞診とHPV検査の併用検診のメリット-1

国出典対象数（人）感度（％）特異度（％）細胞診 HPV-DNA 検査併用検診細胞診 HPV-DNA 検査併用検診英国（HART）文献 #1 10,358 76.6 (65.1-85.1) 97.1 (91.2-99.1) 100 (96-100) 95.8 (95.4-96.2) 93.3 (92.7-93.9) 94.0 (93.4-94.5) ドイツ文献 #2 8,101 43.5 (30.0-58.0) 97.8 (86.3-99.7) 100 (93.7-100) 98.0 (96.7-98.8) 95.3 (93.5-96.6) 93.8 (91.8-95.3) カナダ（CCCaST）文献 #3 10,154 55.4 (33.6-77.2) 94.6 (84.2-100) 100 96.8 (96.3-97.3) 94.1 (93.4-94.8) 92.5 メキシコ文献 #4 7,868 59.4 (49.2-68.9) 93.1 (85.8-96.9) 98.0 98.3 (98.0-98.6) 91.8 (91.2-92.4) 91.2 日本文献 #5 2,931 86.0 94.0 100 93.6 91.5 89.7

#1 Cuzick J, et al. Management of women who test positive for high-risk types of human papillomavirus: the HART study Lancet 2003; 362: 1871-76 #2 Petry KU, et al. Inclusion of HPV testing in routine cervical cancer screening for women above 29 years in Germany: results for 8466 patients. Br J Cancer. 2003;88:1570-7.

#3 Mayrand MH, et al; Canadian Cervical Cancer Screening Trial Study Group. Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer. N Engl J Med. 2007;357:1579-88.

#4 Salmeron J et al. Comparison of HPV-based assays with Papanicolaou smears for cervical cancer screening in Morelos State, Mexico. Cancer Cause and Control 2003; 14: 505-12

#5 今野良ほか HPV DNA検査化学療法の領域 2011; 27(2): 323-34

CIN2以上を発見する感度・特異度

(15)

www.theHPVtest.com

- 29 -

細胞診とHPV検査の併用検診のメリット-2

細胞診陰性のCIN3以上への進行リスク（１０年間フォロー）

Marｋ E. Sherman, et.al: JNCI, Vol.95, No.1, 2003

細胞診とHPV検査の併用検診のメリット-2

0.0 2.5 10.0 11.3 12.5 13.8 15.0 17.5 0.00 0.00 0.20 0.78 1.37 1.37 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 10 20 30 40 50 60 70

cyto-/HPV+(n=80)

cyto-/HPV-(n=511)

CIN3以上の累積進展率（観察期間5年以上） 観察期間（ヶ月）

細胞診陰性のCIN3以上への進行リスク（６年間フォロー）

林、岩成、今野 2012、日本癌学会

両検査が陰性の場合には、3年経過しても異形成の

出現頻度が大変低い（＝安心できる）

(16)

細胞診とHPV検査の併用検診のメリット-3

¥0 ¥5,000,000 ¥10,000,000 ¥15,000,000 ¥20,000,000 ¥25,000,000

1年目

2年目

3年目

3年間あたり

併用検診

細胞診（毎年）

細胞診（隔年）

検診費用の試算

26% Down

(17)

細胞診とHPV検査併用のメリット

細胞診は「

現在の状態

」、

HPV検査は「

今後の予測も

」

を一緒に調べることができます

受診者に

がんにならない安心

の提供、

検診間隔が調整

可能、

費用対効果

が見込めます

- 34 -

本日の内容

1. 子宮頸がんとは…

2. 子宮頸がんの予防(ワクチン＋検診）

3. 子宮頸がん検診の現状

4. 新しい子宮頸がん検診（検診の流れ、メリット）

5. 検診に使えるHPV検査の条件

(18)

HPV検査の使用目的：検診・保険診療・研究

検診

保険診療

HC2法

 住民検診（集団＆個別）

 職域検診

 任意健診

 ASC-USのトリアージ

 CIN1/2のフォローアップ

¥

市区町村

¥

健保組合

¥

自己負担

¥

医療保険

¥

医療保険

HC2法／アンプリコア／クリニチップ

研究

 医学研究（疫学など）

Genotyping（研究用試薬） ¥

研究費

- 36 -

HPV-DNA検査キットの比較

異なるHPV-DNA検査キット間の判定不一致はかなり多い

５種類のHPV-DNA検査キットの陽性一致率

（A群キットの陽性検体がB群キットで陰性となる比率）

Ｂ群

A社キット B社キット C社キット D社キット E社キット

Ａ

群

A社キット

－

19.2%

23.8%

15.6%

39.0%

B社キット

23.5%

－

20.2%

14.0%

43.3%

C社キット

13.5%

4.4%

－

7.1%

34.8%

D社キット

21.1%

14.9%

23.4%

－

43.4%

E社キット

11.0%

12.4%

15.7%

11.3%

－

(19)

検診に使うことのできるHPV-DNA検査は

 異なるHPV-DNA検査どうしの判定一致率は90%以下

 CIN2以上の病変発見に対する感度と特異度が重要

 国際的なガイドラインをクリアーしているHPV-DNA検査

病変発見との関連性の高く、

検診での大規模研究で

精度が検証されているHPV-DNA検査

- 38 -

検診に使えるHPV検査キットの条件を定めた

国際ガイドライン

【ガイドラインの骨子】

検診に使うHPV検査キットは、CIN2以上の病変発見の精度が

標準法（HC2法）と比較して、劣っていないことが必要条件

(20)

検診に使えるHPV検査キットの条件を定めた

国際ガイドライン

【検診に採用するHPV検査キットの条件】

検査キットを規定する条項でHC2が標準法とされています

 CIN2以上に対する

感度が、標準法（HC2法）の90%以下ではない

こと



少なくとも50例以上のCIN2以上の症例による検証

 CIN2以上に対する

特異度が、標準法【HC2法）の98%以下ではない

こと



少なくとも800例以上のCIN2以上ではない症例による検証

 検体の

施設内測定、施設間測定の一致率が87%以上である

こと



少なくとも30%以上がHPV陽性の500例以上の検体による検証

⇒ 病変がある症例を見落とさない

⇒ 病変がない症例は拾わない

⇒ 再現性良好＝検査法が標準化されている

子宮頸がん検診リコメンデーション

細胞診とHPV-DNA検査併用による子宮頸がん検診

子宮頸がん検診において使用できる検査方法として、HC2検査が推奨されています

(21)

HPV DNA「キアゲン」 HCⅡ製品概要

イメージ製造販売元キアゲン測定方法ハイブリッドキャプチャー法（HC2法）厚労省承認年月 2002年1月使用できる検体の種類専用サンプラー採取検体 LBC検体カットオフ値

100,000コピー／mL

（5,000コピー／テスト）

検査内容 13種類の高リスクHPVグループの検出検出対象ＨＰＶ型 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68型臨床的エビデンス 105万症例以上の臨床研究

- 42 -

HC2法の測定原理・作業時間概要

Step 工程温度時間 1 アルカリ溶液での検体の変性 65℃ 45分 2 HPV-RNAプローブとのハイブリダイゼーション 65℃ 1時間 3 抗DNA/RNA抗体固相化プレートへのハイブリッドキャプチャー室温 1時間 4 アルカリフォスファターゼ標識抗体の結合室温 30分 5 CDP-Star基質による化学発光の検出室温 15分作業時間：約3時間30分／96サンプル HPVサンプラー検体 1 2 3 4 5

Slide 1

新しい子宮頸がん検診の夜明け

－細胞診＋HPV検査併用検診－

愛知県臨床検査技師会勉強会

本日の内容

1.

子宮頸がんとは…

2.

子宮頸がんの予防(ワクチン＋検診）

3.

子宮頸がん検診の現状

4.

新しい子宮頸がん検診（検診の流れ、メリット）

5.

検診に使えるHPV検査の条件

本日の内容

1.

子宮頸がんとは…

2.

子宮頸がんの予防(ワクチン＋検診）

3.

子宮頸がん検診の現状

4.

新しい子宮頸がん検診（検診の流れ、メリット）

5.

検診に使えるHPV検査の条件

日本における年代別子宮頸がん罹患率

25～44歳

この２０年間で

２～３倍も増加！

–

Agenda

HPVの種類



ハイリスクHPV

子宮頸がんおよび前がん病変に関与

HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68



ローリスクHPV

良性イボ、尖圭コンジローマに関与

HPV6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108

※ 150種類以上あるHPVのうち、子宮頸がんの原因になるのは

約13～15種類

HPVの感染経路



主に

性交渉

によって感染



クラミジアや淋菌と異なり、

「感染」＝「病気」ではない



感染しても特に自覚症状はない



性交経験のある女性の

約8割

が

一生に一度は感染する

と言われている

男女間におけるHPV感染様式

子宮頸がんになるまで

正常な細胞

HPVに

感染した細胞

HPVに

持続感染

した細胞

がん細胞

HPV感染から

平均10年

かけて、一部がんへと移行します。

前がん状態

（異形成）

自己免疫で消失

子宮頸がんの進行

上皮内がん

（0期）

妊娠・出産も可能 女性のQOL維持

がんになる前の段階（前がん病変）で発見すれば、簡単な手術で治癒可能

子宮頸がんは前がん病変で発見して、予防できる病気です。

妊娠・出産も可能女性のQOL維持

₁₈