[博士－審査要旨]
博 士 学 位 論 文 審 査 要 旨
学位申請者氏名 東 郷 香 苗
論 文 題 目 臨床試験におけるアダプティブ・デザインと統計的推測
ADAPTIVE DESIGN AND STATISTICAL INFERENCE IN CLINICAL TRIALS 審査委員（職名・氏名・印）
主 査 岩崎 学 教 授
審査委員 池上敦子 教 授
渡邉一衛 教 授
浜田知久馬（東京理科大学） 教 授
論文審査結果（合 否） 合 格
論文審査の要旨
近年の新薬開発は，開発費用が高騰する一方で，開発の成功確率が減少している。その原因とし て，多くの疾患で標準薬が確立しており，新薬はその標準薬よりも有効性や安全性で優れているか，
作用メカニズムが異なることを示さなければいけないことが大きい。また，安全性リスクへの意識 が高まり，承認申請前に非常に大きな安全性データベースを蓄積しなければならない場合も多い。
新薬の承認審査や求められる新薬の効果へのハードルが高くなっており，それが開発の成功確率の 減少にも影響を及ぼしている。製薬企業はこの状況を打開し，臨床開発および臨床試験の効率化の ために様々な方策を取っている。例えば，無効な薬剤のスクリーニングの強化，臨床試験へのアダ プティブ・デザインの適用，適切な統計手法の選択による検出力増加が挙げられる。
通常の試験デザインは，計画時に試験デザインを決定し，試験中に変更しないことで，試験のイ ンテグリティおよび妥当性を保っている。一方，アダプティブ・デザインは，試験中に蓄積された データに基づき，事前に定めた決定規則に則って，試験途中で試験デザインを変更する。また，予 想以上の圧倒的な有効または無効による試験の早期中止も，アダプティブ・デザインの一つと言え る。
本論文の前半では，アダプティブ・デザインに関する 3つのテーマを扱っている。1 つ目は臨床 試験における中間解析の最適な時期，2つ目は生存時間データにおけるサンプルサイズ再推定，3つ 目は新薬開発における臨床的に重要な効果である。また，本論文の後半では，特殊な分布に対する 統計的検定とサンプルサイズ推定について扱っている。臨床開発の効率化としてアダプティブ・デ ザインが注目されているものの，データ分布に適した統計手法を選択することで，薬効の検出力を 高めることは，統計の専門家にとってより本質的なテーマである。本論文では，臨床試験でよく見 られるゼロ過剰カウントデータを取り上げていて，ゼロ過剰を考慮した検定手法である two-part
statisticの検出力とサンプルサイズ推定方法を提案している。さらに，two-part statisticと慣習的な統
計手法やゼロ過剰モデルを検出力の観点から比較している。
[博士－審査要旨]
論文審査の要旨（続）
本論文は，“1. Introduction”，“2. Optimal timing for interim analysis in clinical trials”，“3. Sample size re-estimation for survival data in clinical trials with an adaptive design”，“4. Clinically important effects in new drug development”，“5. Group comparisons involving zero-inflated count data in clinical trials”，“6.
Conclusion” の全 6 章から構成されている。第 1 章は，本研究が必要とされる背景を述べるととも
に，論文全体の構成を示している。本研究の主要な成果は第2章から第5章で述べられており，そ れぞれ，申請者の公刊学術論文となった内容である。そして最後の第6章で全体の総括を行ってい る。以下，各章の内容について詳細に述べる。
第2章は，臨床試験の中間解析の最適な実施時期を扱っている。ここでは，臨床試験のコストに 最も影響を与える，期待される総症例数 (ASN：Average Sample Number) を最小にする観点から最 適な実施時期を検討した。複数の実際的な臨床試験の状況下でASNを定式化し，最適な実施時期を 求めている。その結果，中間解析前に被験者の登録を一時中止し，中間解析で早期中止を検討する 場合，計画に対する症例データがO’Brien–Fleming型の消費関数では約2/3，Pocock型では約1/2集 まった時点が最適な時期であることが分かった。また，中間解析に関わらず被験者登録を継続する 場合は，評価の観察期間の長さによって最適な時期が変わることも示している。さらに，中間解析 でサンプルサイズ再推定する場合の中間解析の最適な時期を検討し，再推定後のサンプルサイズを 確率変数とした確率関数を求めている。
第3章では，生存時間データのサンプルサイズ再推定について扱っている。サンプルサイズ再推 定で最も問題となるのは，第1種の過誤確率の増大である。この問題に対して連続データでは多く の研究がされていたが，そのうち実際の臨床試験に最も適用が簡便であるCHW 法を，ここでは新 たに生存時間データへ適用した。他の手法と検出力および第1種の過誤の観点から比較し，遜色な いことを示した。生存時間データでは，検出力がサンプルサイズではなくイベント（例：死亡，入 院）数に比例することが特徴である。したがって，サンプルサイズ再推定では，まず条件付き検出 力に基づき目標イベント数を再推定し，その目標イベント数を達成するために必要なサンプルサイ ズを推定しなければならない。さらに中間解析前後のデータが独立ではない。ここでは，これらの 複雑な状況を考慮したサンプルサイズ再推定の手法を確立した。さらに，サンプルサイズ再推定に 用いるハザード比の推定方法も提案している。中間解析結果にバイアスがある場合，再推定後のサ ンプルサイズが過剰に増加することもあり得るが，提案した方法では検出力をそれほど下げること なく過剰なサンプルサイズを抑えることを示した。
第4章では，臨床的に重要な効果について述べている。第3章で述べたサンプルサイズ再推定で は，実施可能性や開発意義等の点からサンプルサイズの上限を設ける必要がある。このときに重要 なのが臨床的に重要な効果である。臨床的に重要な効果はサンプルサイズの上限の設定だけではな く，試験結果の解釈やProof of Concept試験の基準にも用いられる。しかし，臨床的に重要な効果の 定義や，それを推定するための手法は不明確であった。ここでは，MCIC (Minimal Clinically Important Change from baseline) とMCID (Minimal Clinically Important Difference between groups) という2つの 臨床的に重要な効果の指標を定義し，MCICとMCIDを推定するアプローチを系統化した。さらに，
MCICとMCIDの臨床開発における活用方法を示している。
[博士－審査要旨]
論文審査の要旨（続）
第5章では，ゼロ過剰カウントデータの検定統計量とサンプルサイズを提示している。これまで 提案されているtwo-part statisticについて，検出力とサンプルサイズの推定方法を提案した。この推 定式において，ゼロ過剰による大量のタイの調整を可能とした。また，非ゼロ・パートとゼロ打ち 切りポアソン分布の関係についても示した。次に，提案した検出力の推定式を用いて慣習的な手法 との比較を行い，two-part statisticが慣習的な手法よりもほとんどの状況で検出力が高いことを示し た。また，ゼロ過剰モデルとも比較した結果，両者は同様の検出力であることが分かった。
最後の第6章では本研究を総括している。本研究の目的は臨床開発と臨床試験デザインの効率化 であった。その一つとして中間解析の最適な実施時期を検討した。また，中間解析の実施自体に高 い費用がかかるため，ASN削減という観点でどのような条件では中間解析を実施すること自体に効 果が少ないかも検討した。これらは，実際の臨床試験の計画ですぐに役立つことであろう。サンプ ルサイズ再推定では，生存時間データにおけるイベントおよびサンプルサイズの再推定方法と，再 推定に用いるハザード比の推定方法を提案した。中間解析の結果が偏っている場合があり，提案し た手法を用いることで検出力を大きく下げることなく過剰なサンプルサイズの調整を防ぐことがで きる。臨床的に重要な効果では，MCICとMCIDを推定するためのアプローチと臨床開発への適用 を纏めた。アダプティブ・デザインの適用が今後さらに増えてくれば，試験デザインの変更がより 柔軟になる一方で，単なる統計的有意性だけでなく臨床的に重要な効果を評価することがますます 重要になるだろう。適切な統計手法の選択というテーマでは，ゼロ過剰カウントデータの群間比較 を研究した。アダプティブ・デザイン等新しい研究分野を積極的に取り入れることは重要である一 方，適切な統計手法の選択は統計の専門家にとって古くて新しい本質的な課題である。本研究結果 は，実際の臨床開発の効率化に寄与することが期待される。
本論文は, 新薬開発の臨床試験の計画とデータ解析の問題に対する，理論的側面からの考察なら びに実際のデータへの適用法を示している。論文内容は，統計理論と実用の2つの視点をバランス よく意識したもので，博士（理工学）の学位にふさわしいものであると認める．なお本論文の内容 は，5編のレフェリー付き学術論文（すべて申請者が筆頭著者で，うち3 編は海外の学術ジャーナ ル）として公刊されている．
（以 上）
