Helicobacter pylori 感染と自己免疫疾患， 特に免疫血小板減少性紫斑病

Helicobacter pylori 感染と自己免疫疾患，

特に免疫血小板減少性紫斑病

名古屋大学医学系研究科分子病原細菌学

太 田 美 智 男

（平成 21 年 10 月 14 日受付）

（平成 21 年 11 月 2 日受理）

Key words : Helicobacter pylori, autoantibody, autoimmune disease, thrombocytopenic purpura, Lewis antigen

はじめに

細菌感染が自己免疫病や免疫複合体病など感染症以 外の疾患の発症に関係していることが次第に明らかと なってきた．例えば Campylobacter jejuni 感染後にギ ラン・バレー症候群（acute inflammatory demyelinat- ing polyneuropathy）を発症することはよく知られて いる

．また IgA 腎症は Haemophilus parainfluenzae と の関係が示唆され，鼻腔，咽頭の徹底した除菌により 症状が改善する患者が存在する

．さらにクローン病 の発症について，牛ヨーネ病の起炎菌である Mycobac-

terium paratuberculosis との関係が再三示唆されてい

る．これは牛ヨーネ病の病態ならびに病理所見とヒト クローン病の所見が非常に類似しているからだが，ヒ トクローン病病巣から M. paratuberculosis があまり培 養されないなど関係性について否定的報告もある．20 年ほど前から Helicobacter pylori 感染と各種自己免疫 病発症の関係が示唆されてきた．H. pylori の O 抗原 多糖中にヒト Lewis 抗原と同じ糖鎖構造が見いださ れ，患者血清中に抗 Lewis 抗体の存在も確認された．

H. pylori 除菌療法がさまざまな自己免疫病患者に試み

られ，一部に症状の改善あるいは緩解が見られた．し かし否定的臨床評価もあってその効果は依然として議 論の渦中にある．本総説では H. pylori 感染と自己免 疫病発症の関係について臨床研究の歴史をまとめ，次 にそのメカニズムを考察する．

1．自己免疫病患者のH. pylori除菌療法の試み

1989 年 に Negrini ら は，H. pylori に 対 し て 作 成 し た多くのモノクローナル抗体がヒトの胃粘膜細胞とも

反応することを見いだした

．また彼らは H. pylori に 感染したヒトの血中に存在する抗 H. pylori 抗体と，胃 粘膜に対する自己抗体の存在に強い相関関係があるこ とを見いだした

．彼らは H. pylori に対して作成した モノクローナル抗体をつくるハイブリドーマをマウス に導入すると胃に障害が起きることを見いだし，この 自己抗体が胃炎の発症に関係しているのではないか，

と示唆している．その後彼らはより多数の患者につい て検索し，H. pylori 感染患者の 65.5％ が IgG 型の自 己抗体を持ち，それらの自己抗体は胃腺細胞ならびに 分泌小管の管腔表面に反応することを示した

．また 自己抗体は萎縮性胃炎の病態と強い相関があったこと から，H. pylori 感染によって誘導された自己抗体は慢 性萎縮性胃炎の病態と関係すると結論した．

さらに各種の自己免疫関連疾患について，H. pylori 除菌による病態の改善が見られるかどうかについて検 討された．それらを列挙する．

a）Gasbarrini らは胃・十二指腸潰瘍を合併した大 人の特発性血小板減少性紫斑病（Idiopathic thrombo- cytopenic purpura， （ITP），免疫血小板減少性紫斑病 Immune thrombocytopenic purpura）患者に H. pylori 除菌療法を行ったところ，血小板値が回復する患者が 有意に多く見られたことを報告した

．

b）特発性慢性蕁麻疹患者の 55％ が H. pylori に感 染していて，H. pylori 除菌によってその患者の 88％

が症状が改善した

．

c）偏頭痛患者 40％ が H. pylori を保菌し，その 83％

の患者の除菌に成功した．除菌後ほとんどの患者の偏 頭痛症状が改善した

．

d）レイノー現象の発作が H. pylori 除菌した 89％

の患者で改善した．除菌しなかった患者には変化がな

別刷請求先：（〒466―8550）名古屋市昭和区鶴舞町 65 名古屋大学医学系研究科分子病原細菌学

太田美智男

Fig. 1 EffectivenessofH.pylorieradication therapy forITP patients (Modified from reference 15)

かった

．

e）H. pylori 陽性関節リウマチ患者について，除菌 により大部分の患者の症状が改善した．2 年後の評価 においても H. pylori 除菌患者群は H. pylori 非保菌患 者（したがって除菌していない）に比べて赤沈値，CRP など全ての検査データが有意に改善していた

．

f）高血圧患者の 55％ が H. pylori を 保 菌 し，除 菌 によって，はじめから非保菌の高血圧患者に比べて有 意に血圧，特に拡張期血圧の低下が見られた

．

g）Wegener 肉芽腫症は原因不明の肉芽腫性壊死性 血管炎であり，全身の臓器を冒す．36 名の患者のう ち 25 名が H. pylori を保菌していたので除菌したとこ ろ，症状が軽減した

．

h）1 例報告ではあるが，難治性糖尿病の B 型イン スリン耐性症患者について H. pylori 除菌を行ったと ころ，合併している血小板減少症の改善とともに，

HbA1c 値が改善した．B 型インスリン耐性症はイン スリンレセプターに対する IgG 型自己抗体によって 引き起こされる自己免疫病であることが知られてい る

．

そ の 他 Sjogren 症 候 群，Schonlein-Henoch 紫 斑 病 などについても H. pylori 感染との関係が示唆されて いる．しかし ITP を除いてここに挙げた各種の自己

免疫病あるいは炎症性疾患の多くについて，その後

H. pylori 感染との関係について確証した臨床研究はほ

とんどなされていない．したがってそれらの疾患の発

症と H. pylori 感染との何らかの関係を結論すること

は控えたい．今後の臨床研究が待たれるところである．

2．ITPとH. pylori感染

1998 年に Gasbarrini らが報告した H. pylori 除菌に

よる ITP の治癒あるいは緩解について

，その後多く

の臨床研究による追試が行われた．その結果は実施さ

れた国などによって異なり，H. pylori の除菌が ITP

の症状改善にほとんど影響しないとする臨床研究か

ら，7，8 割の ITP 患者の治癒あるいは緩解が H. pylori

除菌によって得られたとする報告まで幅広い結果と

なった．H. pylori 除菌が ITP 治療として有効か無効

かの結論が出ないままに，2007 年に出された H. pylori

除菌療法のガイドラインである the Maastricht III

Consensus Report の中で，ITP 患者についても H. py-

lori 除菌が推奨されることとなった

．2009 年になっ

て Stasi らがこれまでに行われた主要な臨床研究の結

果の網羅的検討を行い，ITP における H. pylori 除菌

の効果を評価した

．かれらはその総説の中で 25 の

臨床研究（患者数総計 1,555 名）を取り扱った．なお

これらの患者は大人型の ITP が主体であった．その

なかで 696 名の患者の治療成績を評価し，完全緩解は 平均 42.7％，症状の部分的改善を含めると 50.3％ の 患者に除菌効果が認められた．したがって彼らは ITP 患者において H. pylori の検出と除菌が考慮されるべ きであると結論している．除菌効果は H. pylori 感染 が高頻度な地域ほど高く，また中程度までの重症度の ITP で高かった．国別で言えばイタリアと日本におけ る除菌効果が高く，特に日本における多くの臨床研究 では非常に高い有効率を示した（Fig. 1）．しかし米 国における臨床研究はいずれも低い ITP の改善効果 を示したので，米国では ITP 治療における H. pylori 除菌に対して評価が低いといわれる．なぜ国によって，

あるいは臨床試験によってこのような除菌効果の差が 見られるのかははっきりしないが，後述するように ITP は数種類の病態を含む症候群であり，単一の発症 要因によるものではないとすれば，除菌対象の患者群 をどのように選ぶかによって治療成績が異なるのだろ うと考えられる．実際，若年性 ITP は H. pylori 除菌 が無効であることが我が国のみならず世界的に確認さ れている．このような臨床研究の結果，すでに日本に おける多くの医療機関では大人型 ITP 患者について

H. pylori の除菌療法が日常的に行われている．ただし

今のところ除菌療法は保険適用の治療法になっていな い．

＜ITP の骨髄組織所見による分類＞

Yamamoto らは骨髄組織所見によって大人型 ITP を 3 種類に分類した

．ITP 患者骨髄生検の所見によ り，a）CD40＋リンパ球の増加＋巨核球の変形，b）

CD40＋リンパ球の増加は無く巨核球の変形のみ，c）

何も変化無し，と分類された．各種治療に対する反応 は c，b，a の順番に良かった．しかし残念ながら H.

pylori 除菌との関係は検討されていない．このような

骨髄組織に基づく病型の分類は一つの例であるが，発 症原因の違いによる分類なども治療あるいは予後に影 響を与えるだろう．

若年性 ITP を含めて，ITP 患者においては血小板 に対する自己抗体が血小板を破壊することが知られて いるが，それらの自己抗体は，血小板の膜表層に存在 すると考えられるどのような構造成分に反応している のであろうか？一部の ITP 患者が H. pylori 除菌に反 応して治癒あるいは緩解を得られるという事実から，

ヒト血小板の表面成分と共通の抗原構造を持つ成分が

H. pylori に存在する可能性が高い．恐らくはその成分

は菌体表面に存在する．なぜなら，感染している H.

pylori の菌体表面構造がヒトの免疫系細胞に直接接触

し，認識されるからである．細菌が感染した時，細菌 が持つ数千種類の蛋白あるいは他の抗原となりうる成 分すべてに免疫反応が起こるわけではない．むしろご

く少数の菌体表面成分が抗原として生体に認識され る．グラム陰性菌では K 抗原（莢 膜 多 糖），O 抗 原

（LPS），H 抗原（べん毛抗原）が古くから主要菌体抗 原として知られている．他の成分，例えば外膜蛋白な どは抗原として生体にほとんど認識されない．その理 由は，菌体表面が K 抗原や O 抗原などの多糖体によっ て一面に厚く被われていて，外膜蛋白はその中に埋も れているためである．さらに，我々が菌体外蛋白の網 羅的解析を行ったところ，グラム陰性菌はグラム陽性 菌に比べて菌体外に分泌される蛋白の種類が非常に少 ないことがわかった．ごく少数の蛋白と，数種類の低 分子シャペロン様蛋白（ヒートショック蛋白など）が 検出されるのみであり，それは大腸菌など他の種類の グラム陰性菌でも同じである．シャペロン様蛋白は細 菌細胞内に多量に存在し，細胞外には漏出してくると 考えられる．シャペロン様蛋白は他の蛋白に結合する 性質があり，往々にして抗体蛋白とも結合するために ELISA やイムノブロッティングなどで反応し，自己 抗原と誤認されやすい．

ではどのような細菌成分が共通抗原となりうるか？

3．H. pyloriの O 抗原多糖における Lewis 抗原構造 と抗 Lewis 自己抗体

1996 年に Aspinall らは H. pylori NCTC 11637 株 O 抗原多糖の化学構造を明らかにし，多糖末端の N- acetyllactosamine（LacNAc）にフコースが結合した 構造を見いだした．この構造はヒト血液型 Lewis 抗 原 Le

と同じだった

．引き続き彼らのグループは別 の株 2 種類（P466 株および MO19 株）について O 抗 原多糖構造を明らかにした．P466 の O 抗原は Le

お よ び Le

構 造 を 持 ち，MO19 は Le

の み を 持 っ て い た

．これらの報告から H. pylori はヒトの Lewis 血 液型抗原と同じ構造の糖鎖を菌体表面に持つことが明 らかとなった．参考までにヒトの血液型糖鎖構造の概

略と H. pylori における合成経路を図示する（Fig. 2）．

H. pylori で免役したマウスおよびウサギは抗 Le

あ

るいは抗 Le

抗体をつくるようになった．これらの抗 体はヒト胃腺組織に反応した

．また H. pylori 感染患 者も抗 Lewis 抗体を持っていた．感染患者に抗 Lewis 抗体が存在することはその後他の研究グループによっ ても確認され，我々も H. pylori を感染している胃・

十二指腸潰瘍患者全ての血清中に IgG 型の抗 Le

ある

いは抗 Le

抗体をウエスタンブロッティングによって

検出した．ELISA による解析で感染患者血清中には

抗 Lewis 抗体が有意には存在しないとする報告もあ

るが，その測定に用いられた ELISA プレートの抗原

は Le 混合抗原らしく，また陽性コントロールのデー

タが無いので結果の信頼性について評価が難しい

．

胃酸分泌を行う胃 H1，K1-ATPase の

鎖は Le

糖鎖

Fig. 2 Lewisblood type structure (Le^a,Le^b,Le^x,Le^y)and theirbiosyntheticpathway in H.pylori

を持つ．また胃ムチンも Le

と Le

構造を持つことが 知られている．抗 Le

モノクローナル抗体を産生する ハイブリドーマをマウスに入れると胃炎症状が観察さ れた．これらのことから Appelmelk らは抗 Lewis 自 己抗体が胃炎発症に関わっていると結論した

．同じ グループが世界中の臨床分離株 152 株をモノクローナ ル抗体で分析したところ，80.9％ の株が Le

および!

あるいは Le

抗原を保有していた．一部の株は H1 抗 原も保有していた．Lewis 抗原は H. pylori に広く発 現されているが，CagA や VacA の保持とは相関して

いなかった．

このように細菌表層多糖にヒト血液型糖鎖抗原ある いはヒト細胞膜糖脂質糖鎖と同じ構造が発現している ことは，古く井関博士による大腸菌での ABO 血液型 発現の報告以来 C. jejuni の O 抗原多糖が末梢神経細 胞表面に糖脂質として発現し自己免疫病である多発神 経炎の発症原因となっていることなど，希なことでは ない．

H. pylori による各種 Lewis 抗原の発現は菌株ごと

に異なっているが，同一の菌株由来でも細菌細胞ごと

Fig. 3 Domain structure offucT2(α1,2 fucosyltransferase)gene

Length ofpoly C and poly A regionsare variable even among colonies(subclones)originated from the same strain.

　　　 (Ourunpublished results)

に発現の種類や程度が異なることが明らかになってき た．しかも患者の胃の中に保菌状態や培養中にも Le- wis 抗原の変異が高頻度に生じることがわかった（文 献 22 ならびに我々の未発表データ）．そのメカニズム は Lewis 抗原糖鎖の合成に関わるフコース転位酵素 の高頻度変異によって説明される．基本骨格の Gal

（1,4）GlcNAc にフコースを

（1,3）あるいは

（1,4）結 合するフコース転位酵素（FucT1）およびさらにフコー スを

（1,2）結合するフコース転位酵素（FucT2）が 主要な合成酵素であり，Wang らによって詳細な遺伝 子解析がなされた

．彼らは fucT2 遺伝子上に C の連 なった配列（poly C）を見いだし，そこが高頻度の DNA 変異（frame shift）となることを明らかにした．この 変異は普通の突然変異よりもはるかに高頻度で起こ る．Frame shift によって poly C の長さが変わり，結 果として FucT2 が発現しなくなるために糖鎖構造の 変化（Le

の喪失）が生じる（Fig. 3）．そのため相変 異（phase variation）ともいわれる．fucT1 遺伝子に も同様の領域が存在するために H. pylori 糖鎖の構造 変異はより複雑に現れる．例えば Le

と Le

の両方を

持つ株，そのどちらかを主に発現する株などさまざま であり，培養中にもこれらの変異が生じる

（Fig. 4）．

これらの Lewis 抗原のどれが自己免疫病発症に関 与しているかは明らかではない．また患者における抗 Lewis 抗体の存在は自己免疫病の発症とはあまり関係 がない，とする意見もある．その理由として，IgG 型 の抗 Lewis 自己抗体は H. pylori 感染患者あるいは保 菌者の多数の血清中に検出されるが，ITP など自己免 疫病を発症するのはその中のごく一部の患者のみであ ることがいわれる．実際，Lewis 抗原エピトープを欠 くリコンビナント H＋K＋-ATPase に対して反応する 自己抗体が自己免疫性胃炎! 悪性貧血の患者に存在す るという報告がある

．しかし ITP など他の自己免疫 病についてはそのような他の抗原と反応する自己抗体 に関する報告が無い．除菌による症状改善などの臨床 的エビデンスは蓄積されつつあるが，発症のメカニズ ムについての研究は遅々として進んでいないのが実情 である．

終わりに

H. pylori を除菌すれば症状が改善あるいは治癒する

Fig. 4 Expression ofLe^xand Le^yin clinically isolated H.pyloristrains1 -33 　　　　　　 (Ourunpublished results)

自己免疫病患者が存在するという事実を前提にして，

H. pylori 関連自己免疫病の発症機構を考えなければな

らない．H. pylori 感染患者の大多数に抗 Lewis 自己 抗体が存在しながら，一部の患者のみに自己免疫病が 発症する理由は何だろうか？抗 Lewis 自己抗体が自 己免疫病発症に関係しているのであろうか？関係して いないなら H. pylori のどのような成分が発症に関係 しているのであろうか？それらの疑問に答えるために は，次のようなことを明らかにしなければならない．

1．ITP は症候群であって複数の原因によって発症 する．抗血小板抗体はウイルス感染などさまざまな原 因で起こっている可能性がある．そのなかで H. pylori 感染が発症原因となっている患者を分類する必要があ る．これは他の自己免疫病についても同様である．

2．患者の持つ抗 Lewis 自己抗体が反応する Lewis 抗原ならびに他の菌体成分の種類とエピトープについ ての詳細な解明．すなわち自己抗体について定量より もむしろ質的な性質の解析が必要である．

3．患者保有 H. pylori 株の O 多糖構造の多様性と変 異についての包括的情報．どのような O 多糖構造を 持つ菌株が自己免疫病の発症と相関しているのか，あ るいは相関が見られないかについて疫学的解析が必要 であろう．

4．自己抗体を含む患者血清の接種によって発症す る自己免疫動物モデルの確立．

自己免疫病と H. pylori 感染の関係は，これまで主 に注意深い臨床医によって気づかれて解析されてき た．今後感染症を専門とする研究者が基礎的解析を行 うことによって，新たな診断法と治療法が開発される ことが期待される．

H. pylori の O 多糖など細菌表層多糖は直接宿主と

接し，抗原として働くのみならずバイオフィルム形成 など細菌の定着にも関係している．しかし構造解析が 困難なため蛋白と比べて十分な解析が行われてこな かった．本総説で述べたように，細菌表層多糖は感染 防御だけではなく宿主のさまざまな反応と深く関わっ ている可能性があり，もっと注目する必要がある．

文 献

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Helicobacter pylori Infection and Autoimmune Disease Such as Immune Thrombocytopenic Purpura Michio OHTA

Department of Bacteriology, Nagoya University Graduate School of Medicine

Helicobacter pylori infection is implicated in the pathogenesis of extradigestive diseases such as acne ro- sacea and idiopathic chronic urticaria and autoimmune diseases such as autoimmune gastric atrophy, rheu- matoid arthritis, anti phospholipid antibody syndrome, autoimmune thyroiditis, Sjoegren syndrome, Henoch- Schoenlein purpura, and Type B insulin resistance syndrome. H. pylori eradication ameliorated the condition in some, but not all, of those with these autoimmune diseases. Recent studies primarily in Italy and Japan found that H. pylori eradication in those infected with chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP) re- sults in a persistent platelet count increase in over half of those treated, suggesting that although pathoge- netic mechanisms underlying the relationship between H. pylori infection and autoimmune disease remain unclear, yet-unknown immunological events induced by H. pylori infection almost certainly occur in the de- velopment of autoimmune response.

A majority of isolated H. pylori strains express human Lewis (Le

and! or Le

determinants and in some strains, Le

, Le

, sialyl-Le

), and H determinants in the O-chain of the surface lipopolysaccharide. Previous studies showed that this molecular mimicry helps the bacterium evade host responses while evoking autoantibody responses to Le antigens. The anti-Le

autoantibody is also reported to promote H. pylori adhe- sion to gastric epithelial cells, leading to development of gastric atrophy. Moreover, one can hypothesize that anti-Le autoreactive antibodies induced by H. pylori infection are involved in the development of autoim- mune diseases, although no clinical studies showing that anti-Le immune responses are involved in the etiol- ogy of these autoimmune diseases have been conducted. Proving this hypothesis would require quantitative and qualitative analysis of autoantibodies and T cell functions to Le antigens. High frequent phase variation of Le structures in the O-polysaccharide of H. pylori may influence the immune response of patients to Le antigens.

〔J.J.A. Inf. D. 84：1〜8, 2010〕