弘 前 医 学
41:2 5 4 ‑2 6 4 ,1 9 8 9
抗てんかん薬単剤治療 における末梢血液像 と薬剤血中濃度
北 原 明 彦
抄韓
Sodi um val pr oat e( VPA) ,Car bamaz e pi ne( CBZ) ,Phe nyt oi n( PHT)
お よびPhe nobar bi t al( PB)
単 剤 治療 て んか ん患者 の末梢血 液像 につ いて血 中濃度 との関連 を加 えて検討 を行 った.赤血球 系 で は, これ ら抗 て んか ん薬 に よる影 響 は ほ とん どな い もの と推定 された. 白血球 系 では,VPA, CBZ, PHT
服薬群 に好 中球減 少傾 向,CBZ,PHT, PB
服薬 群 に リンパ球減 少傾 向 を認 め た.白血 球 の中で も臨床 的 に最 も問題 とされ る好 中球減 少 に着 目す る とVPA ･CBZ
で と くに注意 が必要 と考 え られた.血 小板 につ いてはVPA,PB
服薬群 に血 小板 減 少 傾 向 を認 めた. そ の うちVPA
には濃 度上 昇 に よって増 強す る血 小板減 少作用 が あ る もの と考 え られ た.以上得 られた成績 の全体 を総 合 して考 察 した結 果,血 液障害 につ いて注意 をは ら うべ き薬剤 は, まず
VPA ･ CBZ
で あ り, つ いでPHT
, 最後 にPB
の順 にな る と結 論 した.弘前 医学
41:2 5 4 ‑2 6 4 ,1 9 8 9 Ke ywor ds:ant i convul s ant
adve r s eef fe c t
he mat ol ogl Caldys f unc t i on
agr anul oc yt os i s monot he r apy
ASTUDY ON PERI PHERALBLOODPI CTt T REI N PATI ENTSRECEI VI NG SI NGLEI AGENTORALTHERAPYWI TH Sol ) I UM VALPROATE , CARBAMAZEPI NE,PHENYTOI N ORPHENOBARBI TAL,I N RELATI ON TO
BLOODLEVELSOFTHESEDRUGS
AKI HI KO KI TAHARA
Abs t r ac t Pat i e nt sr e c ei vi ng s i ngl e‑ age ntor alt he r apy wi t h s odi u m val pr oat e( VPA) ,car bamaz e pi ne ( CBZ) , phe nyt oi n( PHT)orphe nobar bi t al( PB)We r es t udi e df orpe r i phe r albl oo dpi c t ur ei nr e l at i ont obl ood l e vel soft he s edr ugs .Er yt hr oc yt e swe r enotmuc haf f e c t e dbyanyoft he s eant i e pi l e pt i cdmgs .Wi t hr e gar d t ol e ukoc yt e s ,ont heot he rhand,t he r ewasat r e ndofne ut r ope ni ai nt hegr oupsr e c e i vi ngVPA,CBZor PHT,whi l eat r endofl ymphopeni awass ee ni nt hegr oupst r e at e dwi t hCBZ,PHT orPB.Wi t hr e gar d t opl at el e t s ,ami l dt hr omboc yt ope ni awasnot e dt ooc c urwi t hVPAorP
B.VPAapp ear e dt ode cr eas et he nu mbe rofpl at e l e t s ,andt het hr omboc yt ope ni abe camei nc r eas l ngl ypr onounc e dast hebl oodl e ve loft he dr ugI ncr eas e d.
Fr om t hehe mat ol ogl Cac t i onpr of il e soft heant i epi l e pt i cdr ugsi tmaybec oncl ude dt hatt hepot e nt i al r i s kofcaus i nghe mat ol ogi calt oxi ci t yi sgr eat e s twi t hVPA andCBZ,f ol l owe dbyPHT andPB.
Hi r os akiMe d.∫.41:2 5 4 ‑2 6 4 ,1 9 8 9
弘前 大学 医学部 神 経精 神 医学 教 室 (主任 福 島 裕教授)
平 成元年
5
月1 7
日受付De par t me ntofNe ur ops yc hi at r y,Hi r os akiUni ‑ ve r s i t ySc hoolofMe di ci ne( Di r e c t or:Pr of .Y.
FUKUS HI MA) ,Hi r os aki ,Japan
Re c ei ve df orpubl i cat i on,May1 7,1 9 8 9
平成 元年
9
月 弘前 医学4 1
巻3
号は じ め に
てんかんは慢性 に経過す る中枢神経疾患で あ り, その治療 は長期 にわた る. したが って 抗 てんかん薬 に よる副作用 には,十分 な注意1) を払 う必要 があ る.
1 9 6 0
年,すでにLENNOX
は,抗 てんかん薬投与中に血液障害 を生ず る 例 があ ることか ら,定期的 な血液検査 の必要 性 を強調 してい る. したが って,抗 てんかん 薬 に よる末梢血液像への影響 を検討 し,臨床 的 にその安全対策 を考 えることは きわめて重 要 であ る.本研究では現在最 も広 く使用 され てい るSo di u mva l p r o a t e
(以下VPA
と略),Ca r ba ma z e p i n e
(以下CBZ
と略), Ph e ny t o i n
(以下PHT
と略),Ph e no ba r bi t a l
(以下PB
と略) を と りあげ,その単剤治療例 を対象 と し,各 々の抗 てんかん薬 の末梢血液像‑の影 響を解析 した.1. 研究の対象 と方法
対象は,昭和
5 4
年5
月か ら昭和6 0
年8
月 ま での6年 4カ月間に国立療養所静岡東病院で 抗 てんかん薬単剤治療 を受 け,同一処方 を1カ月間以上継続 していた ものであ る.研究の 対 象 とな った 症 例 は
6 1 9
例 で,そ の 内 訳 はVPA 3 2 4
例,CBZ1 3 5
例,PHT 1 0 9
例 ,PB 5 1
例 であ る.対照 として,未治療 てんかん患 者8 1
例 を とった.採血時問は,投与2
時間後 か ら4
時間半後 までの もの とした.検体採取 時の年齢 は1 6 ‑6 5
歳 まで とした.投与群の平 均 年 齢 はVPA
群2 4. 1±7. 7
歳 ,CBZ
群2 9. 7±1 1. 7
歳,PHT
群3 0. 8±1 1. 6
歳,PB
群2 5. 1 ±7. 8
歳であ り,対照群 では2 9
.4±1 1. 6
歳 であ った.抗 てんかん薬治療開始 か ら検査 ま での平均投与期 間はVPA
群6. 6
年,CBZ
群8. 3
年,PHT7. 8
年,PB
群9. 0
年 であ った.検討対象 とな った抗 てんかん薬 が単剤治療 に な ってか ら検査 までの平均投与期間は
,VPA
群2. 0
年,CBZ
群1. 7
年,PHT
群2. 7
年,PB
群2. 0
年 であ り,その単剤治療 が同一処方 となってか ら検査 までの平均投与期 間は
VPA
群抗 て んか ん薬 の末梢血 液像 ‑ の影 響
2 5 5
1 0
カ月,CBZ
群1 0
カ月,PHT
群1 7
カ月,PB
群1 5
カ月であ った.投与群の平均血 中濃度 はVPA
群9 3. 6±3 5. 6ノ J g/ ml
,CBZ
群9. 2 1 ± 3. 0 6/ J g/ ml , PHT
群1 1. 2 1 ±6. 7 4〟g/ ml , PB
群1 0. 8 3±6. 3 4/ J g / ml
であ り,平均投与 量 はVPA
群1 5. 5±6. 0mg/ kg
,CBZ
群1 0. 4±4. 2mg/ kg,PHT
群4. 1 ±1. 1mg/ kg
,PB
群1. 5±0. 6mg/ kg
であ った.なお,投与 以前 か ら血液疾患 の合併 を認めていた ものは 除外 した.赤血球数, ‑モグ ロビン濃度 な らびに白血 球数測定 には,昭和
5 4
年5
月か ら昭和5 5
年7
月 まで は, トー ア 自動 血 球 計 数 装 置CC‑
1 0 7
(東亜 医用電子株式会社)と トーア自動血 色素濃度測定装置HB‑ 1 0 0
(東亜 医用電子株 式会社) を用 い,昭和5 5
年8
月か ら昭和6 0
年8
月 までは,自動血球計数装置CC‑ 1 2 0 (
東亜 医用電子株式会社) を用 いた. なお,血小板 数測定 については,昭和5 4
年5
月か ら昭和6 0
年8
月 まで トー ア 自動血 小板 計数装置PL‑
1 0 0
(東亜 医用電子株式会社)を用 いた. また 各分画の実数 は,血液塗抹標本 よ り得 られた 白血球分画 に よ り算出 した.統 計学的処理 に はt
検定･ Fi s c h e r ‑ Be h r e n s
法･ x 2
検定 お よ びFi s c h e r
直接確率計算法 を用 いた.2 .
成 績A.
赤血球 に対す る影響 につ いて赤血球数お よび‑モグ ロビン濃度 の平均値 は,男女 いずれの投与群 につ いて も,対照帯 に比べ有意 な差 を認めなか った
( Ta b l e 1 ) .
貧血 を,‑モグ ロビン濃度で男子1
1. 0g/ d l
以 下,女子では1 0. 0g/ d l
以下 とした場合,貧血 の出現率 は,VPA
群 で男0. 7 %
(1 / 1 3 8 )
,女0%, CBZ
群 で男0%
,女1. 4 %
(1 / 7 0 ) , PHT
群 で男3. 1 %( 2 / 6 5 )
,女6. 8 %( 3 / 4 4 )
,PB
群 で男0%
,女0%
,そ して対照群では男0%
, 女0%
であ り,貧血 の出現率で も各投与群は 対照群 に比べ有意 な差を認めなか った.B.
白血球 に対す る影響 について投与薬剤別 白血球数の平均値
( Ta bl e2 )
で,2 5 6
北 原Tabl eI Dr u ge f fe c t sonRBC
Se pt e mbe r ,1 9 8 9 Hi r os aki Me d.J .4 1( 3 )
Numbe r
Dr ug of
C aS e S
Se mm c onc e nt r at i on He mat ol o gi c aldat a
me an ± SD ( 〝g/ ml ) RBC Hb pval u e Cont r ol
VPA CBZ PHT PB
mal e f e mal e mal e f e mal e mal e f e mal e mal e f e mal e mal e f e mal e
5 6 4 3 8 6 5 0 5 4 9 2 3 8 6 7 6 4 1 3 1 1 8 9. 7±3 4. 9
9 6. 5±3 5. 9 9. 3 0±3. 2 9 9. 1 4±2. 8 7
ll. 2 0±6. 6 2
ll. 2 5±6. 9 3 1 0. 0 7±3. 5 9 l l. 2 3±5. 6 6
4 9 0±3 8
4 2 7±4 2 1 5. 3±1. 1 1 3. 3
±1. 2 4 8 7±4 2 1 5. 3±1. 2 4 2 0±3 2
4 7 2±3 5 4 1 3±3 6 4 8 7±5 6 4 2 2±3 8 4 7 1±5 6 4 1 0±2 9
1 3. 3±1. 0 1 5. 2±1. 0 1 3. 1 ±1. 1 1 5. 1 ±1. 8 1 3. 3
±1. 5 1 5. 0±1. 5 1 2. 9±1. 0
S S S S S S S S n n n n n n n n
RBC,Re dbl oo dc e l l( xl O
4c e l l s / F E l ); Hb,He mog lobi n( g/ dl ); n.
S. ,nots i gni f ic ant .
対照群 に比 し有意差 があ った のは,
VPA
群(p<0. 0
1),CBZ
群(p<0. 0 0
1),PHT
群( p<0. 0
1)であ った. また,薬剤間での有 意差 は,CBZ
群 とVPA
群(p<0. 0
1),CBZ
群 と
PHT
群(p<0. 0
1),CBZ
群 とPB
群(p<0. 0
1) にみ られた.以上 か ら, 白血球 数の減少傾 向は,CBZ
群 に最 も強 く,VPA
群
･PHT
群が これ に次 ぐといえよ う.一方,好 中球数の平均値
( Ta b l e3 )
で,対 照群 に比 し有意差 があ った薬剤 は,VPA
群(p<0. 0 0
1),CBZ
群( p<0. 0 0
1),PHT
群( p<0. 0 5)
であ った. また薬剤間で有意差 が あ っ た の はVPA
群 とPHT
群( p<
0. 0 5 )
,VPA
群 とPB
群( p<0. 0 5 )
,CBZ
群 とPHT
群( p<0. 0 5) ,CBZ
群 とPB
群( p<
0. 0
1)であ った.以上 か ら,好 中球数の減少 傾 向は,CBZ
群,VPA
群が最 も強 く,PHT
群 が これに次 ぐといえよ う. ところで,好 中 球 の うち梓状球数の平均値 では,対照群 に比 し有意差があ った薬剤 はなか ったが,分業球 数 の 平 均 値 で は 対 照 群 と
VPA
群(p <
0. 0 0
1),CBZ
群(p<0. 0 0
1),PHT
群(p<
0. 0 5)
との間 に有意差が認 め られた( Ta b l e
3) .
リンパ球数の平均値 で,対照群 に比 し有意 な減少があ った薬剤 は
CBZ
群(p<0. 0 0
1),PHT
群( p<0. 0
1),PB
群( p<0. 0 5 )
で あ った.VPA
群 では有意差 はなか った ものの,平均値 自体 は対照群 をむ しろ上回 ってい た.以上 の よ うに
CBZ
群,PHT
群,PB
群 で は, リンパ 球 減 少 傾 向 が 認 め られ る がVPA
群 にはない とい う結果であ った( Ta b l e
3) .
単球数 ･好塩基球数 ･好酸球数それぞれに つ いて も平均値 の差 の検定 を行 ったが,対照 群 との間 に有意差があ った薬剤 は
CBZ
群 の 好酸球数( p<0. 0 5)
についてのみであ った( Ta b l e3 ) .
以上 を ま とめ る と, 白血球減少傾 向が最 も 強いのが
CBZ
群で,好 中球減少傾 向が最 も 強 いのがCBZ
群 とVPA
群 とい うことにな る.CBZ
群で,白血球減少が最 も著 しか った のは好 中球数 ･リンパ球数 ともに減少が最 も 著 しか ったためであ る.一方,VPA
群 では好 中球減少の程度がCBZ
群 と同程度 に著 しか ったに もかかわ らず, リンパ球 は減少 してい ないため, 白血球減少はCBZ
群 ほ ど著 しく はなか った とい うことになろ う.次 に,抗 てんかん薬 の血中濃度 との関連で 白血球数‑の影響 の検討 を試 みた
( Ta b l e4 ) . VPA
投与群 を血 中濃度別 に0 ‑ 5 0 / J g/ ml ,51
‑ 1 0 0 / J g/ ml ,1 0 1 ‑ 1 5 0/ J g/ ml ,1 51 / J g/ ml
以上 と4
群 に分 け,それぞれの群 について 白血球 数の平均値 の差 の検定 を行 った.対照群 との 間に有意差があ った のは, 白血球数では5ト
1 0 0 / J g/ ml
群(p<0. 0 0
1) と1 01 ‑1 5 0 / J g/ ml
平成 元年
9
月弘 前医学
41
巻3
号 抗 てんか ん薬 の末梢血 液像 へ の影響2 5 7
Tabl e2 Dr uge 斤e c t sonWBC
Dr u g No. ofc a s es WBC( c e l l s /
〟1)pval ue Cont r o1 81
VPA CBZ
PHT PB4 5 9 1 2 3 0 5 3 1 1
61 0 0±1 6 6 7 5 4 7 7±1 3 6 0
4 8 9 2±1 3 5 0 ]
5 3 6 2±
1344
‑‑‑｣‥5 7 0 0±1 6 5 2 5 3 4 7±1 4 0 0 WBC,Whi t eBl oo dCe l l; n.
SリnO tS i gni f ic an
t.H p<0.
01.
Tabl e3 Bl oo dpi c t ur e( WB
C)( c e l l s /
〃1)Dr ug Cont r ol VPA CBZ
PHT PBTo t a l No.ofc as e s 81 3 2 4 1 3 5 1 0 9 51 6 1 9
Ne u t r op hi l St a b Se gme nt Lymp hoc yt e Monoc yt e Bas ophi l Eos i nop hi l
3 4 5 7±1 3 2 4 7 5 5±51 3 2 6 7 9±1 1 1 7 2 3 3 6±7 8 7
9 9±1 3 7 4 4±5 2 1 6 6±1 7 5
2 7 4 4±1 1 81
日̀2 6 7 5±1 1 6 9
日暮3 01 5±1 1 21
̀3 3 2 2±1 5 4 4
8 2 3±6 3 2 6 7 0±5 4 4 71 5±4 4 6 9 6 2±6 5 6
+トー
1 9 2 0±81 7
日.2 0 0 5±91 6
日̀2 3 0 9±9 9 6
̀2 3 81±1 1 5 8 2 4 2 3±7 0 9
1 0 6±1 3 0 41 ±4 9 1 5 7±1 7 7
1 9 6 9±5 8 9
日̀2 0 6 1±5 6 8日 2 0 5 0±5 9 3
■8 4±9 9 9 6±1 0 5 1 1 2±1 41 4 4±5 9 3 9±5 5 4 5±5 4 1 1 4±1 1 8
̀1 4 2±1 8 7 1 5 5±1 5 7
2 8 2 5±1 2 2 2
日7 8 2±5 91 2 0 4 3±9 1 1 日
2 2 3 2±6 8 2 1 0 0±1 2 0 4 2±5 2 1 4 5±1 6 7 WBC,Whi t eBl oo dCe l l .
'p<0. 0 5
, Hp<0.
01, 日'p<0. 0 0 1vsc ont r o
l.十
p<0･ 0 5
, ‑什 p<0.
01.
Tabl e4 Bl oo dpi c t ur e( c e l l s /
ill)a nd VPA s e r um c onc e nt r a t i on VPA s e r u m
c o nc e nt r at i o n ( 〝g/ m
l)Co nt r ol 0 ‑ 5 0 No.ofc as e s 81 3 7
5 1 ‑ 1 0 0 1 01 ‑ 1 5 0 1 4 2 1 2 6 WBC
Ne u t r op hi l St a b Se gme nt Lymp hoc yt e
61 0 0±1 6 6 7 5 8 7 8±1 3 7 7 3 4 5 7±1 3 2 4 3 2 4 2±1 4 01 7 5 5±51 3 8 7 0±7 5 7 2 6 7 9±1 1 1 7 2 3 3 8±9 3 8 2 3 3 6±7 87 2 3 0 3±7 4 2
5 3 6 9±1 4 6 4日■ 5 4 2 5±1 2 3 6日 5 8 3 7±1 1 9 3 2 7 0 4±1 2 3 7
日 暮2 6 2 6±1 0 01
日̀2 8 5 5±1 2 3 0 7 9 6±6 7 5 7 8 9±4 9 9 1 1 5 2±7 6 9
■1 9 2 0±8 2 5
日̀1 8 3 4±7 6 1
日 暮1 7 0 0±6 5 2
日̀2 3 5 0±6 8 4 2 5 2 3±7 1 5 2 5 7 9±6 8 2 WBC,Whi t eBl oo dCe l l
.'p<0. 0 5
,H p<0.
01, 日̀p<0. 0
01.群
(p<0. 0
1)であ った. これを, さらに細 か くみ る と,好 中 球 で は51 ‑ 1 0 0/ J g/ ml
群(p<0. 0
01) と1 01‑1 50J J g/ ml
群(p<
0. 0
01),棒状球 で は1 51/ J g/ ml
以上群(p<
0. 0 5)
, 分 業 球 で は51 ‑1 0 0/ J g/ ml
群(p<
0. 0 0
1),1 0ト1 5 0/ J g/ ml
群(p<0. 0 0
1),1 51
〟g/ ml
以上群(p<0. 0 0
1)がそれぞれ対照群との間で有意差 を示 してい る. しか し, リン パ球 で は有意差 が なか った. また,統 計学 的 に有意で はなか ったが,平均値 のみ に着 目し た場合,
VPA
血 中濃 度 が上 昇す るほ ど分菓 球 は減少 し, リンパ球 は増加 してい る点 は, 興 味深 い.以上 を ま とめ る と,
VPA
血 中濃 度0‑ 5 0
2 5 8
北 原Sept e mbe r ,1 9 8 9 Hi r os akiMe d.∫.4 1( 3) Tabl e5 Bl oo dpi c t ur e( c e l l s /
〝1)andCBZs emm c onc e nt r at i on
CBZs e r um c onc e nt r at i on
( 〝g/ m
l)Cont r ol 0 ‑ 4. 0 4. 1 ‑ 8. 0 8. 1 ‑ 1 2. 0 1 2. 1 ‑
No.ofc as e s 81 7 3 9 6 6 2 3
WBC Ne ut r ophi l
St ab Se gme nt Lymphoc yt e
61 0 0±1 6 67 3 4 5 6±1 3 2 4 7 5 5±51 3 2 67 9±1 1 1 7 2 3 3 6±7 87
5 5 71±1 3 8 9 2 9 6 5±1 51 8 1 3 2 3±1 1 2 2 1 6 4 2±6 57日 2 3 01±3 3 0
4 87 9±1 2 3 8 日 ' 4 971±1 5 0 7 ● = 4 47 8±9 3 0日̀
2 6 5 0±1 0 3 9 日 ̀ 2 7 3 2±1 3 2 2日 2 4 6 2±7 6 0
日 ̀6 3 7±5 45 61 7±4 25 6 7 9±51 6 2 01 3±7 8 0日● 21 1 6±1 0 9 6日 1 7 83±5 0 6日̀
1 9 8 8±6 4 8
暮1 9 8 8±6 0 0
日1 7 8 2±4 6 9
日̀WBC,Whi t eBl oodCe l l
.̀p < 0. 0 5
, Hp < 0. 0
1, 日̀p<0. 0
01.〟g/ ml
群 で は, 白血球 ･好 中球 ･梓状球 ･分 葉球 ･リンパ球 のすべ てにおいて対照群 と有 意差 が なか ったが,51 ‑ 1 0 0〟g/ ml
群 と1 01 ‑ 1 5 0〟g/ ml
群 で は, 白血球 ･好 中球 ･分葉球 において対 照群 と有 意 な減 少 が あ った.1 51
〟g/ ml
以上 の群 につ いては,梓状球 が対照群 に比 し有意 に増加す るな ど他群 に比 し特異 な 変化 があ ったが,症例 が少 な く, また投 与期 間 も他群 と比 べ短 か ったため, さらに症例 を 増 や して検 討 す る必 要 が あ る もの と思 わ れ た.一方, リンパ球 につ いては, どの群 とも 対照群 と有意差 が なか った こ とがむ しろ特徴 的であ った.CBZ
投 与 群 につ い て も濃 度別 に,0 ‑ 4. 0
〟g/ ml
群,4. 1 ‑ 8. 0〟g/ ml
群,8. ト1 2. OJ J g/
ml
群,1 2. l 〟g/ ml
以上群 と4
群 に分 け,平 均値 の差 の検定 を行 った( Ta bl e5 ) .
対照帯 と有意差 があ った のは, 白血球 で は4. 1 ‑ 8. 0
〝g/ ml
群(p<0. 0 0
1),8. ト1 2. 0〟g/ ml
群(
p<0. 0 0
1) な らび に1 2. l 〟g/ ml
以上 群(
p<0. 0 0
1) であ り,好 中球 で は,4. 1 ‑ 8. 0
〝g/ ml
群(
p<0. 0 01 ) ,8. 1 ‑ 1 2. 0〟g/ ml
群(p<0. 0
1) な ら び に1 2. l〟g/ ml
以 上 群(
p<0. 0 0
1)であ った.好 中球 を さらに,梓 状球 と分葉球 に分 けてみ る と,棒状球 では, 各群 に有意 差 が なか った が,分菓球 で は0 ‑ 4. 0〟g/ ml
群(
p<0. 0
1),4. ト8. 0〟g/ ml
群(
p<0. 0 0
1),8. ト1 2. 0〟g/ ml
群(p<0. 0
1) な らびに1 2. l〟g/ ml
以上群(
p<0. 0 0
1)で いず れ も対 照 群 との 間 に有 意 差 を示 して い た.一方, リンパ球 で は0 ‑ 4. OJ L g/ ml
群 で有意差 がなか ったが, それ以上 の血 中濃度群 で は
,4. 1 ‑ 8. 0/ J g/ ml
群(
p<0. 0 5 ) ,8. 1 ‑ 1 2. 0
〟g/ ml
群(
p<0. 0
1),1 2. l 〟g/ ml
以 上 群(
p<0. 0 0
1)と高濃度 にな るほ ど,対照群 と の問 に有意 な差 が 目だっ傾 向が示 された.以上 の よ うに
,CBZ
投与群 で は,分葉球 は0 ‑ 4. 0〟g/ ml
の低濃度群 を加 えた4
群すべ て が対照群 に比 し有意 な減少 を し, 白血球 ･好 中球 ･リンパ球 で は0 ‑ 4. 0〟g/ ml
の低濃度群 を除 いた残 りの3
群すべ てが有意 に減 少す る とい う結果 を得 た.PHT
投与群 につ いては,0 ‑ 5. 0〟g/ ml ,5. 1
‑ 1 0. 0〟g/ ml ,1 0. ト2 0. 0/ J g/ ml ,2 0. l 〟g/ ml
以上 の
4
群 に分 け平均値 の差 の検定 を行 った( Ta bl e6 ) .
対照群 と有意差 があ ったのは 白 血球 で は0 ‑ 5. 0/ J g/ ml
群(
p<0. 0
1),5. ト 1 0. 0〟g/ ml
群(p<0. 0
1)そ して1 0. 1 ‑ 2 0. 0
〟g/ ml
群(
p<0. 0 5 )
であ った. しか し,好 中球 では1 0. ト2 0. 0〟g/ ml
群(
p<0. 0 5 )
が 対 照 群 と有 意 差 を示 した の み で あ り,梓 状 球 ･分葉球 で は,有意差 が なか った.一方, リンパ球 で は0 ‑ 5. 0〝g/ ml
群(p<0. 0
1),5. ト1 0. l 〟g/ ml
群(
p<0. 0 5 )
で有意差 がみ られた.以上 の よ うに,
PHT
投与群 にお いて は血 中濃度 に よる特徴的 な一定 の傾 向は示 さなかった.
PB
投与群 の51
例 中,濃度 が2 0〟g/ ml
以 上 を示 した ものは3
例 のみであ った ので, そ の3
例 を除 いた4 8
例 を濃 度別 に0 ‑ 1 0. 0〝g/
ml ,1 0. 1 ‑ 2 0. 0〟g/ ml
の2
群 に分 けて,平均平成 元年
9
月弘 前医学
41
巻3
号 抗 て んか ん薬 の末梢血 液 像 ‑ の影響2 5 9 Tabl e6 Bl oodpi c t ur e( c e l l s /
JLl)andPHT s er um c onc e nt r at i on
PHT s e r um c onc e nt r at i on (
〟g/ml)Cont r ol 0‑ 5. 0 5. 1 ‑1 0. 0 1 0. 1 ‑ 2 0. 0 2 0. 1 ‑
No.ofc as es 81 1 8 3 7 4 2 1 2
WBC Neut r ophi l
St ab Se gme nt Lymphoc yt e
61 0 0±1 6 67 5 01 7±1 2 2 4日 5 3 51±1 41 9日 5 4 67±1 3 0 9
●3 4 5 6±1 3 2 4 2 9 4 4±9 8 4 3 0 0 5±1 1 2 3 3 0 0 3±1 1 0 3
●7 5 5±51 3 6 4 9±3 87 6 81±4 6 2 7 27±4 8 4 2 67 9±1 1 1 7 2 2 9 6±97 0 2 3 2 5±8 8 3 2 2 9 8±97 3 23 3 6±7 87 1 8 0 4±3 87
日20 5 5±5 4 2
'21 87±6 2 0
5 5 5 0±1 47 2 31 93±1 4 61 87 7±3 3 4 2 31 5±1 4 8 4 2 0 2 5±61 0 'p<0. 0 5
,H p<0.
01.
Tabl e7 Bl oodpi c t ur e( c el l s /
JLl)andPBs er um conc e nt r at i on PBs e mm
c onc e nt r at i on ( 〟g/ m
l)No.ofcas es
Cont r ol
81 2 2
WBC Ne ut r ophi l
St ab Se gme nt Lymphoc yt e
61 0 0±1 6 6 7 3 45 6±1 3 2 4 7 5 5±51 3 2 67 9±1 1 1 7 2 3 3 6±7 87
5 4 5 5±1 3 7 0
'3 21 7±1 2 3 3 93 1±5 3 0 21 8 6±9 6 9
'1 9 8 4±5
77'6 01 9±1 8 8 4 3 53 7±1 81 4 1 01
1±7 8 4 2 51 8±1 2 0 5 21 3 7±6 2 2
●p<0. 0 5 .
Tabl e8 VPA s e r um c onc e nt r at i onandt hei nci de nc eofne ut r ope ni a VPA s e r um
conc e nt r at i on ( 〟g/ m
l)Cont r ol 0‑ 5 0 51 ‑1 0 0 1 01 ‑ 1 5 0 1 51 ‑ VPA Tot al Ne ut r ophi lcount
<1 5 0 0c e l l s / 〟1 ( %)
<1 0 0 0c e l l s / 〟1 ( %)
0 / 81 ( 0%) 0 / 81 ( 0%)
2 / 3 7 1 0 /1 4 2
日1 3 /1 2 6
日( 5. 4%) ( 7. 0%) ( 1 0. 3 %) 0/ 3 7 1 /1 4 2 1 /1 2 6 (0% ) ( 0. 7 %) (0. 8%)
2 /1 9
'27 / 3 2 4
日( 1 0. 5%) ( 8. 3%) 0 /1 9 2 / 3 2 4 ( 0% ) ( 0. 6%)
●p<0. 0 5
,H p<0.
01.
Tabl e9 CBZs e r um conc e nt r at i onandt hei nci de nc eofne ut r openi a CBZs er um
conc e nt r at i on ( 〟g/ m
l)Cont r ol 0‑ 4. 0 4. 1 ‑ 8. 0 8. ト1 2. 0 1 2. 1 ‑ CBZTot al Neut r ophi lc ount
<1 5 0 0c el l s / 〟1 ( %)
<1 0 0 0c el l s / 〟1 ( %)
0/ 81 1
/73 / 3 9
●( 0%) ( 1 4. 3%) ( 7. 7%) 0 / 81 0
/70/ 3 9 ( 0%) ( 0% ) (0% )
4/ 6 6
●3 / 2 3
日1 1 /1 3 5
日( 6. 1 %) ( 1 3. 0%) ( 8. 1 %)
2 / 6 6 0 / 2 3 2 /1 3 5
( 3. 0%) ( 0% )
(1. 5%)
'p<0. 0 5
,‥ p<0.
01.
2 6 0
北 原Tabl e1 0 Dr u ge f fe c t so npl at e l e tc ount
Se pt e mbe r ,1 9 8 9 Hi r o s akiMe d.∫ .41
(3)Dr u g No･ofc a s e s ( P ia
lt
.e
41 e c t e . 7 s o / u
yn
.t
)pval ue Cont r o1 81 21. 1 5±6. 1 9
VPA
CBZ PHT
PB4 5 9 1 2 3 0 5 3 1 1
1 7. 3 1±4 2 0. 5 2±4 2 0. 1 2±4 1 9. 1 1±3
1 5 9 5 1 9 1 8
n.
S"nots i gni f ic an
t.値 の差 の検 定 を行 った
( Tabl e7 ) .
対照群 と 有意 差 が あ った の は,白血球 で は,0 ‑1 0. 0/ J g/
ml
群(p<0. 0 5)
, 分葉球 で は,0 ‑ 1 0. 0/ J g/
ml
群 (p<0. 0 5)
, リンパ球 で は,0‑ 1 0. 0/ J g/
ml
(p<0. 0 5 )
のみで あ り, それ 以外 の各群 には有 意差 は認 め られ なか った. 以上 の よ う に,0 ‑1 0. OJ J g/ ml
群 で は, 白血球 ･分葉球 ･ リンパ球 が 対 照 群 に比 し有 意 に減 少 して い た.ところで,好 中球減 少症 (
<1 5 0 0c e l l s /
〟1) の 出現率 をみ る とVPA
群8. 3% ( 27 / 3 2 4)
,CBZ
群8. 1 %
(l l /1 3 5)
,PHT
群2. 8% ( 3 / 1 0 9 )
,PB
群0%
で あ り,VPA
群･CB
Z 群 で は,好 中球減 少症 の 出現率 が対照群0%
に 比 し有意 に高 か った.VPA
群･CB
Z群 それ ぞ れ の血 中 濃 度 別 の 出現 率 を 調 べ た もの がTabl e8, 9
で あ る.対 照群 に比 し有 意 に高 か っ た 群 は,VPA
群 で は51 ‑1 0 0/ J g/ ml
群 (p<0. 0
1),1 01 ‑ 1 5 0/ J g/ ml
群 (p<0. 0
1),1 51/ J g/ ml
以上 群 (p<0 . 0 5 )
,CB
Z 群 で は4. 1 ‑ 8. 0/ J g/ ml
群 (p<0. 0 5 )
,8. 1 ‑1 2. 0/ ̀ g/
ml
群 (p<0. 0 5) ,1 2. 1/ J g/ ml
以上群 (p<
0. 0
1) であ った.VPA
群･CB
Z群 何 れ も低 濃 度群 で は有 意 差 が得 られ なか った が,症例 が少 なか った ので今後 症例 を増 や して検 討す る必 要 が あ ろ う. な お,好 中 球 数 が1 0 0 0 c el l s / 〟
1以下 を示 した の は投 与 群61 9
例 中4
例 のみ で,それ ぞ れ の好 中球 数 と薬剤 の種 類 , 血 中濃 度 は91 2c e l l s / 〟1( VPA5 4･ 0/ J g/ m
l),9 4 6c e l l s / 〟1( VPA1 2 6. OJ J g/ ml
),9 2 5c e l l s /
〟1 ( CBZ9. 3J J g/ ml
),9 57c el l s / 〟1 ( CBZI O･ 0
〟g/ ml
)で あ った.なお,好 中球 数1 5 0 0c e l l s /
〟
1以下 を示 した もので観 察期 間 中,臨床 的 に 感 染症 を生 じた もの は,1
例 もなか った.C
. 血 小板 に対 す る影響 につ いて血 小板 の平均値 で,対 照群 との問 で有意差 を認 めた ものは,
VPA
群 (p<0. 0 0
1)とPB
群 (p<0. 0 5)
のみで あ った( Tabl el O ) .
と こ ろ で 血 小 板 数 正 常 下 限 値 (
1 5 ×1 0 4
c el l s / 〟1
)以下 の ものの 出現率 は,VPA
群 で3 3. 0% ( 1 07 / 3 2 4 )
と最 も高率 で あ り,対照 帯1 3. 6% ( l l / 8
1) とは有 意 な差 が あ った (p<0. 0 0
1). しか し,CB
Z 群1 3. 3% ( 1 8 /1 3 5 )
,PHT
群9. 2%( 1 0 /1 0 9 )
,PB
群1 5. 7%( 8/ 5
1) で は, 対照群 と有意 な差 は なか った.一方 , 血 小板減 少症( 1 0×1 0 4 c el l s / 〟
1以下)の 出現 率 は,VPA
群1. 5% ( 5 / 3 2 4 )
,CB
Z群0. 7%
(
1 /1 3 5) ,PHT
群0%,PB
群0%
で あ った が,何 れ も対 照群0%
との間 に有 意 な差 はな か った .VPA
群 につ い て,前 述 の血 中濃 度 分頬 に よ って,血 小板 数 との関係 を検 討 した( Tabl e
ll).血 小板 数 の平均値 で対照群 との間 に有意 差 が あ っ た の は,5ト1 0 0/ J g/ ml
群(p
<0. 0 0
1),1 01 ‑1 5 0/ J g/ ml
群(p<0. 0 0
1)な ら びに1 51/ J g/ ml
以上群(
p<0･ 0 0
1) であ っ た . また5ト1 0 0J J g/ ml
群 と1 01 ‑1 5 0/ J g/ ml
群(p<0. 0 0
1),1 0ト1 5 0ノ J g/ ml
群 と1 51J J g/
ml
以上群(p<0. 0 5 )
の間 に も有 意 な差 を認 めた. 以上 の よ うにVPA
で は,血 中濃度 が 上 昇す るに した が って血 小板 数 は減 少す る と い う結果 を得 た. さ らに, 各群 で の正常 下 限 値( 1 5×1 0 4 c el l s / 〟1
)以下 の 出現 率 で も,対 照 群 と比 べ51 ‑ 1 0 0/ J g/ ml
群(p<0･ 0
1),1 01
平 成 元年
9
月弘前 医学
41
巻3
号 抗 て んか ん薬 の末梢 血液 像 ‑ の影 響2 6 1 Tabl el l VPA s er um c onc e nt r at i onan dpl at el e tc ount
VPA s er u m c onc e nt r at i on
( 〟g/ ml ) Cont r ol 0 ‑ 5 0 51 ‑ 1 0 0 1 0 1 ‑ 1 5 0 1 5ト No.ofc as es 81 3 7 1 4 2 1 2 6 1 9 Pl at e l e tc ount(×1 0
4c e l l s / 〟1 )
me an ±S D 2 1 . 1 5
土6 . 1 9 1 9. 4 0±4. 3 2
<1 5. 0 ( %)
<1 0. 0 ( %)
l l / 81 ( 1 3. 6 %)
0 / 81 (0 % )
#
+
1 8. 0 9±4. 1 0
日■1 6. 2 5±3. 6 5
日■1 4. 3 7±3. 3 5
日■E::
5 / 3 7 ( 1 3. 5 %)
1 / 3 7 (2. 7 %)
4 4 / 1 4 2
日4 6 / 1 2 6
日■1 2 / 1 9
日■( 3 1. 0 %) ( 3 6. 5 %) ( 6 3. 2%)
一什
0 / 1 4 2 3 / 1 2 6 1 / 1 9 (0 % ) (2. 4%) (5. 3 %)
' H p<0. 0 0 1vsc ont r o
l.+ p<0. 0 5
,+p<0.
01, 〜p<0. 0 0
1.一u
n O U
一aT
a一t!]:d ⊂ノ0つJ315 10
5 0
0 50 100 150 200
vpA
s e r u mc o n c e n t r a t i o n Fi g.1 Ther e l at i onbe t we e nVPA s er u m c onc e nt r at i onandpl at e l e tc oun
t.‑ 1 5 0J J g/ ml
群(p<0. 0 0
1)な らびに1 5 1 J J g / ml
以上群 (p<0. 0 0
1)に有意 な差があ った.また
, 0 ‑ 5 0J J g/ ml
群 と5 ト1 0 0J J g/ ml
群(p<0. 0 5 ) ,1 0 ト1 5 0J J g/ ml
群 (p<0. 0
1)そ して1 5 1J J g/ ml
以上群 (p<0. 0 0
1),5 1 ‑ 1 0 0 J J g / ml
群 と1 5 1 J J g/ ml
以上群 (p<0. 0 1
),1 0 1
‑ 1 5 0J J g/ ml
群 と1 5 1J J g/ ml
以 上 群 (p<0. 0 5 )
の間に も有意 な差があ り,血 中濃度 が 上昇す るほ どその出現率が上昇す る傾 向が示され た. しか し,血 小 板 減 少 症 (
<1 0×1 0 4
c e l l s /
〟l
)の出現率では,対照群 と各群間 に有 意差 はなか った.一方,VPA 投与群全体 の血 中濃度 と血小板数 との関係 は,Fi g. 1
に示 し た ごとくであ り,VPA 血 中濃度 と血小板数との間には有意 な負の相関が認 め られた.
PB
投与群 について も,濃度別 に2
群 (前 逮) に分け,平均値 の差の検定 を行 ったが, 血小板数が対照群 に対 して,有意差があ った262 北 原
のは 0
‑ 1 0. 0/ J g/ ml
群 の1 8. 6 9 ± 3. 5 4×1 0 4
c e l l s / 〟1(
p<0. 0 5 )
のみであ り,1 0. 1 ‑ 2 0. 0
〟g/ ml
群1 9. 51 ± 4. 2 2×1 0 4 c e l l s / 〟1
(p>
0. 0 5 )
では有意 な差はなか った.血小板数正 常下 限値 以下 の ものの出現率,血小板減少症 の出現率 には有意差 はなか った.症例数 も少 ない こともあ りPB
群 につ いては, 明確 な結 果 は得 られていない.CBZ群,
PHT
群 で も白血球 の場合 と同様 にそれぞれ4
群 に分 け平均値 の差 の検定 を行 ったが,血小板数 ･血小板数正常下限値 以下 の ものの出現率 ･血小板減少症 出現率何れに つ いて も対照群 と有意差があ るものはなか っ た .3 .
考 察一般 に薬物 に よる副作用 は, その薬物 の関 与す る抗原抗体反応 の結果 として生 じるア レ ルギー性の機序 に よるもの と,その薬物 の も つ固有 の作用 が現れ る中毒性 の機序 に よるも の とに大別 され る. この うち中毒性 の機序 に よるものは, さらに過反応性 (その薬物 固有 の中毒作用が常用量 で現れ る場合) と,中毒 性 (中毒作用が中毒量で現れ る場合) とに大
2)
別 で きる.大久保 は,素質が関与す るア レル ギー性 とこの過反応 性をあわせて薬物過敏症 としてい る.抗 てんかん薬 に よる血液障害が ア レルギ ー性,中毒性のいずれ に よるのかに つ いてはその検査方法が確立 されていない こ ともあ り明確 な ことはわか っていない. しか し, てんかんの よ うに長期投与 を余儀 な くさ れ るものでは,常用量 が使用 されてい る症例 が多 く,その場合 には, とくに この過反応性 に よる副作用 が留意 されね ばな らない.今回, 抗 てんかん薬 の過反応性 の機序 に よる血液系 の副作用 の存在 を予想す る一手段 として,抗 てんかん薬単剤使用例 におけ る末梢血液像 に つ いて検討 を行 った.
A.
赤血球 に対す る影響 につ いてVPA
群,CBZ群,PHT
群,PB
群 の何 れ において も,赤血球数, ‑モグ ロビン濃度Se p t e mbe r ,1 9 8 9 Hi r os akiMe d.∫ .4 1( 3 )
の減少傾 向 と貧血 出現率の増加傾 向は認め ら れ なか った. したが って これ ら抗 てんかん薬 に よる赤血球系 に対す る影響 は一般 にはほ と ん どない もの と推定 された.文献的 に もこれら抗 てんかん薬 が服薬患者全般 の赤血球系 に 影響 を与 える とす る報告 はみあた らない.
B.
白血球 に対す る影響 につ いて今回得 られた結果 の中で特徴的 な ものを各 薬剤毎 にま とめ る と,まず
VPA
につ いては, 好中球 が,CBZ とともに,4
剤 の中では最 も 強 い減少 を示 した ものの, リンパ球 の減少 は み られ なか った とい う点があげ られ る. この よ うな リンパ球 の動 きは,その減少傾 向を示 した他 の3
剤 との明確 な相異点 といえる. ま た濃度 との関連 では分乗球 の減少が高濃度 に なるほ ど強 まった ことが注 目され る.CBZで は,好中球 ･リンパ球 の減少 ともに4
剤中最 も強 く, しか も分業球 ではCBZ の血 中濃度 が低濃度域 か ら明 らかに減少す る とい う結果 が示 された.PHT
で も,好 中球 ･リンパ球 ともに減少がみ られたが,その程度 は,CBZ よ り弱 く, しか も,血 中濃度 の差 に よる相異 は 認 め られ ない とい う特 徴 が認 め られた.
PB
では,好 中球 ･リンパ球 の減少 を示 したが, その程度 は弱 く,今回検討 した4
剤 の中では 最 も影響 の少 ない薬 と考 え られた.血 中濃度 変化 との関連 につ いては,今回症例数が少 な か ったため結論 を出す ことは控 えたい.以上 の よ うに各薬 剤 毎 に特 徴 的 な変化 を示 した が, どの薬剤 に も共通 し, しか も注 目すべ き 点 は,程度 の差 こそあれ,好 中球 が減少す る とい うことであろ う.好 中球減少 (額粒球減 少) は,薬剤 に よる血液障害 の うち最 も多 く3) ち られ, しか も感染症 との関係 か ら臨床上最 も注 目すべ きもの といわれてい る.一般 には末梢血 中の好 中球数が
1 5 0 0c el l s /
〟
1以下 にな った場合 が好 中球減 少症 とよば れてい るが,臨床症状 の出現す る可能性が生 じて くるのは,1 0 0 0c el l s / 〟
1以下 か らであ る とされ る.す なわ ち,5 0 0 ‑ 1 0 0 0c e l l s / J L l
にな る と皮膚や粘膜の細菌 が増殖 し,感染 に対す平成 元年
9
月 弘前 医学41
巻3
号る感受性 の克進 が起 こ り
,5 0 0c e l l s / 〟
1以下 の 状態 が続 くと早晩重篤 な細菌感染 をみ る こと4.5,6) が多 く極 めて危 険 な状態 だ とい う. ところ が, 今回の単剤服薬群 で は
0. 6% ( 4/ 61 9 )
に1 0 0 0c e l l s / pl
以下 の値 を示 した症例 をみ とめ てい るが, これ ら4
例 では,易感染性 を疑わ せ る所見 は認 め なか った. しか し, この よ う な症例 の場合agr anul oc yt os i s ,apl as t i cane‑
mi a
な どの重 篤 な血 液 障 害 の 出現 に対 す る 十分 な警戒 が必要 とな る ことはい うまで もない.
PI S CI OTTA
は,薬剤 に よる頼粒球減少症 の そのほ とん どは,主 として骨髄 内での顛粒球 生産 が抑制 され,薬剤投与期 間 ･投与量 に関 係 し,一 度 頼 粒 球 減 少 症 が 出現 して も投 与 量 ･期 間 に よ り再 投 与 可 能 で あ る と して い7)
る. しか しこの場合,額 粒球 系 のみが選択 的 に障害 され るわ けで はな く,骨髄 は全般的 に 障害 され てお り,相対的 に額粒球 系 が強 く影 響 を うけて い るにす ぎな い とす る主 張 もあ6) り, 白血球 のみ な らず,赤血球 ･血 小板 に対 す る注意 も必要 であ る. これ を裏付 け るもの
3)
として,大久保 は
,1 9 47
年 か ら1 9 7 3
年 までの わが国にお け る抗 けいれ ん剤 (ほ とん どは,PHT
とCBZ)
に よる頼粒球減 少症 につ いて の報告 を ま とめ,額粒球減 少 をG
,血 小板減 少 をT
,貧血 をA
, とした場 合,GTA
型 が47. 1 %
(1 6 / 3 4 )
,G
型 が3 5. 3% ( 1 2 / 3 4)GT
型 が1 1. 8% ( 4 / 3 4)
,GA
型 が5. 9% ( 2 / 3 4)
であ った ことを明 らかに してい る. この こ と は,額粒球系 のみ な らず他 の細胞系‑ の潜在 的 な影 響 の可 能 性 を強 く示 唆 す る もの で あ る.
C.
血 小板 に対す る影響 につ いて血 小板 数 につ いて注 目すべ き変化 を認めた のは,
VPA
のみであ った.今 回の結果 か らVPA
には血 小板減 少作用 が あ り, しか も濃 度 が上 昇す る とその作用 が増強 され る ことが 判 明 した.VPA
と血 小板 との関係 を取 り上 げた論文 は数 多 くみ られ るが,VPA
血 中濃 度 と血 小板数 との関係 を明瞭 に した報告 は見抗 てんかん薬 の末梢血液像へ の影響
2 63
あた らない.しか し,VPA
につ いて は血小板 機能 の低下,凝 固因子機能 の低下 な ど,凝 固8) 系全般 につ いての問題 が指摘 されてい る. そ
こで,さ らに
,VPA
投与患者 の血液凝固系 に つ いて,血 小板機能 ･凝 固因子機能 も含 めて, 血 中濃度 との関係 を明 らかに してい くことが 今後 の課題 とな る.本研究 の成績 を総括 して,末梢血液像 に対 す る抗 てんかん薬 の副作用 とい う観点 か ら, これ らの危険度 に順位付 けを試 み るな らば, 最 も注意 を払 うべ き薬剤 は
,VPA
とCBZ
で あ り,つ いでPHT
,最 も安全 な ものは,PB
とい うことになろ う. もっ とも,実際 の抗 て んかん薬 治療 は, その効果 に よって薬剤選択 が行われ る ことはい うまで もないが, この よ
うな末梢血液像 に対す る副作用 に対 して考慮 しつつ治療 を進 め るこ とが重要 であ る と考 え る.
この研究 は,国立療養所 静 岡東病 院 (てんかんセ ン ター) において行われた.
本研究 につ いて御指導,御校 閲を戴 いた,弘前大学 神経精 神 医学教 室福 島裕教 授 な らびに国立療 養 所 静 岡東病 院八 木和一 副院長 に謹 んで感 謝 の意 を表 しま す.種 々の御教授 と御援助 を賜 った,弘前大学第一 内 科河村節子先生,国立東松本病院塚 田昌滋院長,静 岡 東病院浜 田耕一先生 に深 く感謝致 します.
文 献
1
)LENNOX
,W .G∴ Epi l eps y and Rel at ed Di s ‑ or de r s ,p. 847‑ 8 5 0
,Li t t l e,Br ownandCom‑
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2 )大久保
深 :好中球減少症,Agranul oc yt os i s
の 機序 とわが国の現状.血液疾 患最近 の進歩‑ あ す‑の内科展望'77‑ ' 7 8.
(高久史麿編).p. 31 5‑
3 23
,金原 出版,東京,197 8.
3)
大久保 漢 :日本 にお け る薬物 の血液 障害.臨床 血液,15:23 0‑ 23 6,1 97 4.
4 )
高久史暦 :穎粒球産生,代謝,機能 とその異常.血液病学 (高久 史暦編 )
,p.1 4 0
,医学 書院,東 京,197 8.
5)FI NCH ,S. C :Gr anul ocyt op eni a.WI L LI AMS , J .
W . ,BEUTL ER
,E. ERS L EV, A.
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W .( e ds . ):Hemat ol ogy.2nde d. ,p. 71 7‑ 7 4 6
,Mc Gr aw‑ Hi
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6)
三輪 史 朗 :額 粒 球 減 少 症.血 液病 学 (三 輪 史朗2 6 4
北 原編)
