トピックス
V．喘息の亜型・特殊型
4．重症難治性喘息
谷本
安
高橋
清
要 旨 重症難治性喘息は，ステロイド薬等でも制御しがたい強い気道炎症や，不十分・不適切な治療により リモデリングを起こして治療に反応しにくい場合，合併症による修飾で喘息症状が管理しにくい場合等， 複雑な病態の重複がある．近年吸入ステロイド薬（ICS）等の改善・普及により重度の難治性喘息は著 減したが，各ガイドラインの定義によっては 1％ から 10％ 程度を占める．その治療は，ICSの早期導入 と十分量の使用，各種合併症への対策が大切であり，近年開発された抗IgE抗体療法の併用がかかる患 者への福音として期待される． 〔日内会誌 98：3103∼3113，2009〕 Key words：重症難治性喘息，最重症持続型喘息，気道炎症とリモデリング，抗IgE抗体療法はじめに
成人の重症難治性喘息は，不適切・不十分な 治療やアドヒアランス不良，あるいは合併症や 環境因子などの複雑な要因がさまざまに絡み合 う症候群で，通常の治療では良好な喘息管理が 困難な一群とされる．しかし近年，臨床像や病 態の側面からいくつかのphenotypeの存在を示唆 する知見が散見されている．従って，一義的な 定義のもとで画一的な治療をするだけでは十分 な効果が期待できず，より強力なテーラーメー ド医療が求められる．そこで本稿では，過去か ら現在までの国内外の代表的なガイドラインと その重症難治性喘息の定義や基準を紹介し，そ れらの頻度と臨床病態の特徴，並びにそれらに 基づく最近の治療法について概説する．1．重症難治性喘息の定義と診断基準―過
去から現在へ―
重症難治性喘息の定義を振り返ると，1956 年にPeshkinらは「重症通年性の喘息で入院を必 要とし，種々のアレルギー学的治療を施行して も反応しないもの」と定義した．その後 1959 年に，Heiskell１）が「毎日症状が続き常に投薬を 要し，長期入院や仕事に支障がある喘息患者」と し，1970 年にPattersonらは「ステロイド薬を含 んだ通常の治療には反応せず，通年性で働けな くなった喘息患者」と定義している． 一方わが国では，1965 年の大島の重症度分類２） を原点とし，1974 年に光井，根本ら３）が，難治性 喘息は「ステロイド剤を用いなければ日常生活 ができない重症通年性の喘息」と定義した．1983 年にはアレルギー学会の重症度判定基準ができ， たにもと やすし：岡山大学病院呼吸器・アレルギー 内科 たかはし きよし：国立病院機構南岡山医療センター表 1. 喘息の長期管理における重症度対応段階的薬物療法 JGL1998 & 2006 ステップ 4 重症持続型 ステップ 3 中等症持続型 ステップ 2 軽症持続型 ステップ 1 軽症間欠型 重症度 ●吸入ステロイド薬 （高用量）連用 下記の複数を吸入ステロイ ド薬と併用する ・テオフィリン徐放製剤 ・長時間作用性 β2刺激薬 （吸入/貼付/経口） ・ロイコトリエン拮抗薬 ○ Th2サイトカイン阻害薬 併用考慮 ●上記でコントロール不良 の場合 ・経口ステロイド薬を追加 ●吸入ステロイド薬 （中用量）連用 下記のいずれか，あるいは 複数を吸入ステロイド薬と 併用する ・テオフィリン徐放製剤 ・長時間作用性 β2刺激薬 （吸入/貼付/経口） ・ロイコトリエン拮抗薬 ○ Th2サイトカイン阻害薬 併用考慮 ●吸入ステロイド薬 （低用量）連用 ●あるいは下記のいずれ か連用，もしくは併用 する ・テオフィリン徐放製剤 ・ロイコトリエン拮抗薬 ・DSCG ●夜間症状，持続する気 道閉塞に吸入ステロイ ド薬と併用して ・長時間作用性β2刺激薬 （吸入/貼付/経口） ●アトピー型喘息を主な 対象として上記薬剤の いずれかと併用して ・抗アレルギー薬 ○喘息症状がやや多い 時（例 え ば 1月 に 1 ～ 2回），血中・喀痰 中に好酸球増加のあ る時は下記のいずれ か 1つの投与を考慮 ・吸入ステロイド薬 （最低用量） ・テオフィリン徐放製剤 ・ロイコトリエン拮抗薬 ・抗アレルギー薬 長 期 管 理 薬 ●：連用 ○：考慮 短時間作用性吸入β2刺激薬， その他 短時間作用性吸入β2刺激薬， その他 短時間作用性吸入β2刺激 薬，その他 短時間作用性吸入 β2刺 激薬または短時間作用性 経口 β2刺激薬，短時間 作用性テオフィリン薬 発作時 発作だけではなく治療点数を加味することとなっ た．なお 1994 年の宮本らによる重症度分類基準 案４）では，プレドニゾロン（PSL）換算 1 日 10 mg 以上の連用がある場合は，発作の如何にかかわ らず重症とみなし，これがJGL1998（Asthma Prevention Management Guidelines：1998，Ja-pan）の難治性喘息定義の原点となっている． 難治性喘息も，その機序や病態の基本は気道 の好酸球性炎症であることに変わりはない．従っ て，近年の国内外のGL（ガイドライン）では， 症状や呼吸機能などの客観的な臨床指標をout-comeとして重症度を規定し，吸入ステロイドを 中心とする抗炎症療法が推奨されている．以下 に我が国および海外の代表的なガイドライン （ATSとGINA）における難治性喘息の規定を紹 介する． 1）JGL 1998 我が国の 1998 年版ガイドライン（JGL 1998）５） では，治療開始時の症状と肺機能により重症度 分類（ステップ）を決定し，それをもとに長期 管理薬を選択し治療薬の調整をするようになっ た（表 1）．その中で，ステップ 4 の重症持続型 喘息では，高用量ICS（inhaled corticosteroid）の 連用と抗喘息薬を最大量使用してもコントロー ル不良の場合には経口ステロイド薬を追加する ことが記された．特に「附」として， 「BDP（be-clomethasone dipropionate）の大量吸入（800∼ 1,600μg!日）と経口ステロイド薬（PSL 1 日 10 mg以上）を，長期（1 年以上）にわたり維持量 として使用することが必要な症例」を難治性喘 息とし，アスピリン喘息（AIA），Churg-Strauss 症候群（CSS）や他の全身性血管炎，allergic bron-chopulmonary aspergillosis（ABPA）等の基礎 疾患に注意が喚起されている． 2）JGL 2006 その後，JGL2006６）では海外のガイドラインと の整合性を考慮して，表 2 の如く「治療ステッ プと症状ステップ（1∼4）の組み合わせによる 喘息重症度基準が新設された．その中でも特に 治療ステップが 4 の重症持続型でかつ毎日症状
表 2. 現在の治療を考慮した喘息重症度の分類（成人） JGL2006 現在の治療ステップ ステップ 4 ステップ 3 ステップ 2 ステップ 1 現在の治療における患者の症状 重症 持続型 中等症 持続型 軽症 持続型 軽症 間欠型 ステップ 1：軽症間欠型相当 ●症状が週 1回未満 ●症状は軽度で短い ●夜間症状は月に 1～ 2回 重症 持続型 重症 持続型 中等症 持続型 軽症 持続型 ステップ 2：軽症持続型相当 ●症状は週 1回以上，しかし毎日ではない ●月 1回以上日常生活や睡眠が妨げられる ●夜間症状が月 2回以上 重症 持続型 重症 持続型 重症 持続型 中等症 持続型 ステップ 3：中等症持続型相当 ●症状が毎日ある ●短時間作用性吸入 β2刺激薬がほとんど毎日必要 ●週 1回以上日常生活や睡眠が妨げられる ●夜間症状が週 1回以上 最重症 持続型 重症 持続型 重症 持続型 重症 持続型 ステップ 4：重症持続型相当 ●治療下でもしばしば増悪 ●症状が毎日 ●日常生活に制限 ●しばしば夜間症状 ス テ ロ イ ド 依 存 性 難 治 性 喘 息 表 3. 米国胸部疾患学会（ATS）の難治性喘息（Refrac tory asthma）の基準（2000） 1．半年以上，持続的な経口ステロイド薬 2．高容量の吸入ステロイド薬が必要 の大項目のいずれか or両者を満たし， ①テオフィリンや LTs拮抗薬の併用が必要 ② βー刺激薬吸入が毎日必要 ③持続的気道閉塞（％ FEV 1＜ 80％ ，PEF日内変動＞ 20％ ） ④年間 1回以上の救急受診 ⑤年間 3回以上の短期経口ステロイドの bursts 使用 ⑥ Nearfatalasthmaの既往
⑦経口 or吸入ステロイドの 25％ 以下の減量で悪化 の小項目 2つ以上を満たす．（Step 2～ 3を維持） FP：プロピオン酸フルチカゾン BUD：ブデソニド BDP：プロピオン酸ベクロメタゾン %FEV1：1秒率 PEF：ピークフロー FP≧ 880 μg BUD≧ 1,200 BDP≧ 1,260 がある症状ステップ 4 を最重症持続型とし，難 治性喘息相当として位置づけた．前記JGL1998 の難治性喘息は，治療ステップ 4 相当の吸入ス テロイド薬（以下ICS）投与に加え経口ステロイ ド薬 10 mg以上を使用している症例であり，症状 については特に問わない点が最重症持続型と異
表 4. コントロールレベルを基準にした喘息治療の管理 Difficult-to-treatasthma GINA 2006 ステップ 5 ステップ 4 ステップ 3 ステップ 2 ステップ 1 喘息治療に関する教育，環境のコントロール SABAの頓用 SABA，（抗コリン薬，一部の LABA，短時間作用性テオフィリン薬）の頓用 1つか両方を追加 1つ以上を追加 1つを選択 1つを選択 長期管理薬 の選択 経口ステロイド薬 （必要最低量） 中/高用量 ICS ＋ LABA 低用量の ICS ＋ LABA 低用量の ICS 抗 IgE治療 LTRA 中/高用量 ICS LTRA テオフィリン 徐放製剤 低用量 ICS ＋ LTRA 低用量 ICS ＋テオフィリン 徐放製剤 SABA：短時間作用性 β2刺激薬，LABA：長時間作用性 β2刺激薬， LTRA：ロイコトリエン受容体拮抗薬 表 5. 難治性喘息の規定要因の相違点 GINA 2006 Difficult-t o-treatasthma ATS 2000 “Refractory A.” JGL 2006 「最重症」 JGL 1998 「St.依存性難治」 必要最低量の 経口ステロイド ・BDP≧ 1,260 μg or ・経口 PSLを半年以上 BDP≧ 800 μg 経口 PSL ≧ 10 mg/日 ステロイド ・症状をコントロール できない ・Step 5 ・拡張薬が必要 PEF ・症状 Step2～ 3 ・日常管理が不安定 症状 Step 4 （日常生活が可能） 症状 容易 複雑 （多項目 ） 複雑 （多項目 ＆要重症度変更 ） 容易 判定 比較的限定 広範囲 限定 （Step 4のみ ） 限定 （St.量が最多 ） 対象患者 現治療での管理状態 現治療での管理状況 現治療での管理状況 喘息の病態 （最重度） 重症度の概念 St：ステロイド なっている． 3）ATS 2000７） 米国胸部疾患学会（ATS）が示したrefractory asthmaの基準は，表 3 に示す如く症状ステップ 2∼3 を維持するために，二大項目の両者あるい はどちらかを満たし，かつ小項目①∼⑦のうち の二つ以上を満たす症例と定めている．わが国 の難治性喘息の基準（経口PSL 1 日 10 mg以上） に比べると判定が煩雑ではあるが，対象患者層 が広くなることもあって近年は臨床研究の対象 症例選定に広く用いられている．
4）GINA 2006（Global Initiative for Asthma 2006）８） 本ガイドラインは，良好なコントロールレベ ルに達するまでステップアップしていくことを 目標とした喘息治療が強調されている（表 4）． そしてステップ 4 でも良好なコントロールが得 られない場合は，さらに経口ステロイド薬を必 要最少量あるいは抗IgE（immunoglobulin E）療 法を加えるステップ5がdifficult-to-treat asthma，
図 1. 重症難治性喘息の頻度 ％ 1.6% 4.6% 8.2% 経口 PSL ≧10 mg/d 経口 PSL ≧ 5 mg/d N＝547：南岡山医療センター アレルギー科，2006 0 5 10 難治性喘息 （JGL’06） 重症難治性喘息 （南岡山医療センター） Refractory asthma （ATS） つまり難治性喘息相当である． 5）重症難治性喘息の各定義の比較 各ガイドラインの重症度概念・目的と診断基 準は，表 5 の如くそれぞれに相違点がある．特 に，JGL 1998 ではPSL 10 mg以上!日を 1 年以上 投与する条件で判定するため重症度の変更はほ とんどなく，病因・病態解明の研究に適してい ると考えられる．また，判定項目が簡単で患者 や非専門医にも理解しやすいというメリットが ある．ただしICSが普及した現在，対象は超重症 例に限定され該当患者が少ない．一方，JGL 2006 とATS 2000 はGINA 2006 と同様に，重症度は治 療によって変化するということが基本にあり， コントロール状態（重症度）や薬剤の効果を評 価するのには適していると考えられる．しかし， 各基準は判定項目が多く複雑なこともあり，専 門医でも判断しにくい．ATS 2000 では対象患者 は広範囲であるが，JGL 2006 の最重症持続型患 者は，症状ステップが 4 のみと限定されている ので意外と少数例である． 以上，難治性喘息の重症度分類は，臨床研究 や治療判定とか患者指導等，利用目的にあわせ てガイドラインを選択することが必要であろう．
2．重症難治性喘息の実態
1）頻度 喘息患者に占める難治性喘息の頻度は，1956 年Peshkinの基準では 10％ で，その後国内外を 通して 1972∼92 年は 13∼15％ 程度であった． なおこの頃は，ICSはまだ普及しておらずほとん どが経口薬であった．また，1983 年以降，岡山 大学第二内科の関連施設の調査では「通常の治 療に抵抗し病型診断前の 1 年間以上，PSL換算で 平均 5 mg!日以上の経口ステロイド薬を必要とす る通年性喘息」をステロイド依存性難治性喘息 と規定しており，その頻度は 9∼14％ であった． 一方，1998 年に国立病院と国立療養所の共同研 究９）で全国調査を実施して 4,393 例の成人患者を 検討した結果，経口ステロイド薬 5 mg以上の投 与 例 は 11.1％，JGL 1998 の 基 準 で あ る 10 mg 以上投与例は 3.3％ であった．その後，ガイドラ イン治療の主軸であるICSが普及した 2006 年に は，南岡山医療センターでは図 1 の如く，経口 ステロイド薬 5 mg以上投与例が 4.6％，10 mg 以上投与例が 1.6％ と半減し，ATS 2000 のrefrac-tory asthmaが 8.2％ であったのに比べても少数図 2. ステロイド依存性喘息の臨床像ー発症からステロイド依存に至る期間 発症年齢 n＝93 Age 60 50 40 30 20 10 0 60 50 40 30 20 10 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n＝24/93 Age n＝60/93 Age 一日の服用量 20 15 10 5 0 n＝93/93 mg/day 年齢 n＝93 Age 厚生労働科学研究難治性喘息研究班 （平成 12 ∼ 14 年度），班長：森晶夫 6.9 ±0.3 13.0 ±1.7 11.3 ±1.5 62.0 ±1.4 38.0 ±1.7 10 mg 服用開始 までの期間 5 mg 服用開始 までの期間 であった．一方，JGL2006 の重症度分類による 成人喘息の患者頻度は，美濃口らのインターネッ ト調査１０）によれば軽症持続型が 4 割を占め，重症 持続型は 2 割強で最重症持続型（難治性喘息相 当）はわずか 0.5％ であった． 2）重症難治性喘息の臨床病態 （1）臨床像 JGL1998 に準拠した国立相模原病院と南岡山 医療センターにおけるステロイド依存性難治性 喘息 23 例の臨床像は，罹患年数が全般に長期間 で，発症年齢は圧倒的に成人発症型で非アトピー 型が多く，アスピリン喘息の合併は 7 例（不明 と陰性が各 8 例），30％ と高率を占めた１１）．かか る症例の大多数は成人喘息の多様な病態を包含 し，安定した長期管理が困難な症例であった． その他，難治性喘息では安定期における気流制 限やSpO2 の低下，QOL（quality of life）や社会 的活動の低下，うつ傾向などの精神的障害が特 に顕著である． （2）臨床病態によるheterogeneityを参考にし た亜分類 喘息が発症してから難治性喘息の基準を満た すまでの期間は，発症早期から難治性喘息に該 当する症例と年余を経てから難治化する二群が あり（図 2），必ずしも治療の失敗による難治化 だけではないことが厚生労働科学研究（主任研 究者：森晶夫）の調査で明らかにされた１２）．さら に難治性喘息には，気道炎症の根拠を強く示す 症例と，器質化の指標が強く副腎機能が低下し， Wenzel１３）が報告した重症 難 治 性 喘 息 のpauci-granulocytic typeを示唆するような病態を示す二 型のheterogeneityが想定される． 著者らの検討１３）では，表 6 の如く気道炎症が強 く 軽 症 や 中 等 症 と 一 部 の 重 症 症 例 が 主 体 の burning-dominant typeと，炎症よりもリモデリ ングが主体で現時点では難治例の多くを占める burn out-dominant typeに亜分類できた．
（3）病理組織学的な特徴
表 6. 重症度別における各症例毎の気道炎症指標と器質化指標の関与 重症・難治群（ステップ 4） 軽・中等症群（ステップ 1～ 2） 副腎機 能低下 器質化指標 炎症指標 年齢 （発症年齢） 副腎機 能低下 器質化指標 炎症指標 年齢 （発症年齢） 末梢 肺胞 気道 中枢 気道 Eos. IgE系 肺胞 末梢 気道 中枢 気道 Eos. IgE系 ● × ● × ●● （40） 60 1 × × × × ● （30） 48 1 × ●● ● ● × × （42） 82 2 × × × × × （42） 68 2 ● ● ● ● ● × （40） 75 3 × × ● × × （48） 70 3 ● × ● ● ●● ●● （60） 81 4 × ●● ●● （53） 60 4 ● × × × × （74） 88 5 × × × ●● ●● （57） 65 5 × ● ● ● ● × （34） 61 6 × × × × ● ●● （40） 45 6 ●● ● ● × ● （30） 49 7 ● × × × ●● × （56） 58 7 ● ● ● ● × × （65） 75 8 × ● ● × × × （34） 57 8 ● ● ● ● （44） 59 9 × × × × ●● ● （50） 56 9 × ● ● × ●● × （35） 55 10 ● × × （57） 67 10 ● × × ● × ●● （24） 56 11 × × × × ● ●● （41） 58 11 × ●● （18） 56 12 ● ●● ● ● × （45） 70 12 × ● × × × ●● （35） 50 13 ● ● ● ● × × （53） 69 13 × ● × ● ● ● （54） 60 14 × × ● ● × （23） 57 14 × × ● × × × （58） 69 15 ● ●● ● ● × ●● （29） 41 15 × × ● × ● ● （61） 67 16 ●● × × × × （36） 58 16 ● ● × ● ● （57） 66 17 ● × ● ● × （30） 42 17 × ●● ● ● ● ● （42） 66 18 ● ● ● × × （26） 64 18 × × ● ● ● （44） 44 19 症例 1～ 11（重症群）：5≦ PSL＜ 10 mg 症例 12～ 18（難治群）：10 mg≦ PSL Eos：好酸球 × × × ● ● ● （58） 72 20 × ● × × ● ●● （55） 70 21 × × × × ● ●● （59） 72 22 × × ●● ● （50） 62 23 × × ●● × （55） 57 24 軽症・中等症例は気管支にマスト細胞，好酸球， 単核球が増加していた．一方，重症，難治性喘 息では主に単核球が細気管支や肺胞を含む全気 道で増加し，平滑筋や分泌腺の肥大，胚細胞の 増加，細気管支の線維化，肺胞領域では胞隔の 肥厚や気腫化があった．また，換気能が低下し かつ血管減少等による血流低下１６）で，容易に低酸 素や呼吸不全状態を来たして重篤化する事が想 定される所見も見られた． （4）合併症 難治化要因になりうる合併症は，アスピリン 喘息，鼻・副鼻腔炎，allergic granulomatous angi-tis（AGA，別名CSS）・ABPA，慢性閉塞性肺疾 患（COPD） ，肺性心不全，逆流性食道炎（gas-troesophageal reflux disease，GERD），睡眠時無 呼吸症候群（SAS）等である．
喘息・アスピリン過敏症・鼻ポリープを三徴 とするAIAは，前述の如く重症難治化との深い 関連が明白である．その機序は不明であるが，
図 3. 喘息重症化のメカニズム リモデリング ステロイド増量（難治） 低コンプライアンス “予測される負債” 合併症，AIA 等 治療不適当 “過去の負の遺産” 器質化 ステロイドの 反応性低下 気道過敏性 亢進 コントロール 不良 環境因子 （アレルゲン等）の変化 Under Treatment 炎症 過敏反応を惹起する非ステロイド性抗炎症薬の みならず，日常高頻度に使用される各種の防腐 剤・着色料，香料等の食品添加物を無意識に摂 取するために上下気道反応が持続し，ステロイ ド薬等の増量が余儀なくされる．また，鼻炎・ 副鼻腔炎・中耳炎の合併は上下気道連鎖の悪循 環を誘導し，症状増悪の要因となる１７）． AGAは成人重症難治性喘息が80∼90％を占め， CD25＋CD4＋T細胞が低下する血管炎喘息と考え られ１８）， またABPAは気道内に吸入・増殖したAs-pergillusで感作されI型，III型あるいはIV型アレ ルギー反応により発症する．いずれも経口ステ ロイド薬に依存せざるを得ず，重症難治性喘息 の病像形成に至る． 高齢者喘 息（65 歳 以 上）で はCOPDの 合 併 （COPD合併喘息）が 24.7％ を占めており６），気 道のリモデリングや過分泌のために抗喘息薬に 耐性を示す．そのうえ肺性心不全を合併すると 症状はさらに重症化することとなる．かかる病 態は，喘息死の 85％ 以上を占める高齢者喘息の 基本病態として位置づける必要がある． 海外ではGERDの合併が 59.2％ と高率で，抗 喘息薬がGERDを悪化させるため重症喘息ほど GERDの重症度も合併率も高いようである．我が 国では，SASも含めていまだ認識と診断が不確実 なため，難治化との関連については今後の検討 が必要である． 以上のことから重症化・難治化の要因をま とめると，図 3 の如く①増悪因子の回避不能 等で気道炎症の抑制が不十分な場合や服薬を 守らない為にunder treatmentな場合（burning-dominant type），②AIAやCOPD等合併症の関与 が強い場合，③ICSの不使用・不適切な使用で 「過去の負の遺産」とでも言うような器質的変化 を残した場合（burn out-dominant type）などで は，喘息症状のコントロールが不良となる．そ の結果，器質的変化も進展してステロイド薬の 効果が低下し，ステロイド薬の更なる増量・依 存を余儀なくされることとなる．またかかる状 況では気道の過敏性も亢進し，悪循環を繰り返 しつつ重症難治性喘息になることが想定される．
3．難治性喘息の治療
重症難治性喘息は，ガイドラインに準拠した 通常の治療薬では症状の管理が困難な症例であ る．従って治療の基本は，器質的変化や難治化 を防止する為に増悪因子を回避し，病態に基づ いて好酸球性炎症が強いburning-dominant type にはICSとその他の抗喘息治療薬を段階的に最大図４. 重症喘息増悪＊に及ぼす IgE抗体療法 omalizumab の抑制効果
Clinically significant asthma exacerbation rate
Severe asthma exacerbation rate
Asthma exercerbation rate/year
Omalizumab Placebo 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Omalizumab Placebo 0.6 0.4 0.2 0 0.68（0.53, 0.87） 0.91（0.73, 1.14） P = 0.042 Δ26% 0.24 （0.17, 0.35） 0.48 （0.36, 0.64） P = 0.002 Δ50% Severe Asthma Exercerbation＊ rate/year
＊GINA step 4 の治療でも不安定な重症持続型喘息（n＝209；Placebo n＝210.；IgE
197±145）
＊Severe asthma exercervation＝PEF/FEV1.0＜60% of personal best.
Need systemic corticosteroids
（文献21より）
限まで増量する．一方，器質化指標が強く治療 に抵抗するburn out-dominant typeには，合併症 への十分な治療や生活環境の改善指導に力点を 置くことである．そのための患者教育等は一般 の喘息患者と変わるところはない．それにもか かわらず期待される効果が得られない場合には， 専門医に紹介して治療の再点検を行う．以下に その他の重点項目をあげる． 1）ステロイド薬の阻害因子と環境の改善 JGL 2006 に記載されている喘息の増悪因子を 避けることは非難治性喘息患者と同じであるが， 非アトピー型が多いためにアレルゲンを特異的 IgE抗体で同定可能な重症難治性の症例は限られ ている．今後，IgE非依存の反応系の病因を探索 することが必要である． ICSの薬効を妨げる阻害要因として，ステロイ ド抵抗性喘息，持続する気道炎症，薬剤の性状 やデバイスの不適切な選択，服薬アドヒアラン ス不良等があり，薬剤の変更，増量や併用薬の 使用による工夫が必要である．また回避可能な 増悪因子のひとつである喫煙は，喘息患者の約 2∼3 割も存在している．喫煙の影響を軽症持続 型喘息 95 例に経口プレドニゾロン 40 mg!日を 2 週間投与して検討したところ，非喫煙者に比し て喫煙者の 1 秒量および喘息コントロールスコ アには有意な改善がみられず１９），その原因は喫煙 によるHDAC（histone deacetylase）活性の低下 にあることが想定されている２０）．したがって，ス テロイド療法の必要な患者には繰り返し禁煙指 導をしなければならない． 2）抗IgE抗体療法など 重症難治性喘息患者の新たな発想に基づく治 療薬が登場した．すなわち，Th2 サイトカイン を介するマスト細胞・好塩基球や好酸球の関与 と，Th1 サイトカインを介するアレルギー反応 の各経路について，IgE抗体やTNF-α（tumor necrosis factor-α）を標的とした抗炎症薬の成果 が報告されている． IgE抗体を標的とするヒト化抗ヒトIgEモノク ローナル抗体製剤のオマリズマブ（ゾレアⓇ）は， 不安定な重症持続型喘息の発作が医療者側およ び患者側の判定でいずれも有意に抑制されるこ
図５. TNFを介するアレルギー性炎症（重症喘息）の抑制機序 TNF-α メディエータの放出 （高橋清，原図） TNF 産生細胞の活性化 （マクロファージなど） 気道粘液細胞の 異形成と過分泌 マクロファージからの 炎症性サイトカイン産生
炎症細胞（Neut. & Eos） の局所浸潤 血管内皮細胞 接着分子の発現を誘導 気道のアレルギー性炎症 Remodeling とがINNOVATE Study（図 4）２１）等で報告され， すでに広く世界各国で使用されている．一方我 が国においては，既存治療によっても喘息症状 をコントロールできない重症難治性喘息患者を 対象として治験が実施され，平成 21 年 1 月に厚 生労働省で承認を受けて 3 月から治療ステップ 3，4 の重症持続型喘息を対象に臨床使用が始まっ ている．今後，症例の集積と臨床効果の再検討 が待たれる． また，図 5 の如くマクロファージからの炎症 性サイトカインTNF-αを標的とする完全ヒト型 可溶性TNF-α!LTα（tumor necrosis factor α! lymphotoxinα）受容体製剤エタネルセプト（25 mg）が，気管支拡張薬吸入後の 1 秒量の改善効 果と気道過敏性（PC20値）及びQOLスコアを改 善することが報告されている２２）． これらの新しい抗炎症治療薬が，将来管理困 難な重症難治性喘息の治療戦略の一つとなるこ とを期待したい． 3）服薬遵守（アドヒアランス）と患者教育 難治性喘息に対する治療薬の使用については， 一般の喘息と同様に吸入薬の粒子径の違いを考 慮して薬剤の組織到達度を高めることが大切で あるが，その前にまずは服薬を遵守することが 前提条件である．著者らが 2002 年に行った薬物 療法のアンケート調査２３）では，医師の服薬指示を 患者がよく守る薬は，テオフィリン経口薬や貼 付β2刺激薬で，ICSやβ2刺激薬は悪いという結果 であった．また，医師に申告したICSの服薬を守っ ていない患者が43.8％を占めることも判明した２４）． その理由としては，正しい喘息病態への理解や 治療への意欲・動機不足であり，症状が消失す ると勝手に減量・中止するため，症状管理が出 来ず重症化要因の 1 つとなる．難治化対策とし て，患者教育体制を整えるのみならず医療者側 への啓発も大切である． 4）合併症対策 前述の合併症は重症難治性喘息に多く，特に 高齢者では特に重点的にする必要がある．それ らの詳細は他の項に譲る．
おわりに
近年の喘息管理の目標は，症状がゼロで日常生活のQOLに支障なく喘息死のリスクが無いと いう高い設定であるにも拘わらず，難治性喘息 の患者はその対極にあるといえよう．重症難治 性喘息に至らないためには，発症初期から病因 や増悪因子を確定して，環境の整備と生活習慣 の適正化，病態に適したICSや新しい治療薬であ る抗IgE抗体製剤等を含めた集学的な治療，服薬 遵守の患者指導を行い難治化の予防法と治療法 を確立することが大切である．そのための病態 解明は近年着実に一歩ずつ進歩している．しか し非難治性の患者に比べると克服にはまだほど 遠い感があり，今後この分野への基礎と臨床の EBM（evidence-based medicine）集積を期待し たい． 文 献
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