Streptomycin耐性腸チフス菌について　:　（第2報）SM耐性腸チフス菌の一般的性状について

(1)

（東京女医大慌第25巻第11号頁490−498昭和30年11月）〔原著〕

Streptomycin耐性腸チフス菌1こついて

（第

_{2 報）}

SM耐性腸チフス菌の一般的性状について

東京女子医科大学細菌学教窒，（主任平野憲正教授）

須

ス子シ田ダキヨ

（受付昭和30年8月9日）

腸チフス菌（6S株）をストレプトv■シン

（以下SM）加ブ■ヨン培地に移植し，発育阻止の最：低濃度をもつて，本菌の感性を測定し，発育可能の最高濃度の培地より順次高濃度の培地に移植を行いつつ，高濃度の耐性株を得た。このSM 耐性腸チフス菌について，1．形態の変化，2．運動及び鞭毛の消失，3．発育状況，4．生物学的性状，5．マウスに対する毒力，6．免疫学的性状，7．復帰について実験を行った。これらの実験については内外多数の学者の報告があり，本実験の結果も又諸家のそれとほぼ一致しているものであるが，次にその大要をのべる。実験方法並びに成績供試菌としては腸チフス菌（6S株）を用いSM加ブ■ヨン培地としては硫酸ジヒドロストレプトマイシン（MERCK：製後に第一製薬製）10 mgを10ccのブ■ヨンにとかし，之を適宜稀釈，1ccずつ分注したものを用い，これに腸チフス菌の20時問ブ■ヨン培養液を渦巻＝t 一一 sで1白金耳移植し，37。Cで20時聞培養した。本菌は100γ／ccSM加培地に於いては37。C 24時間までは発育を認めないが，48時間では濯濁を示し，1mg／ccでは48時間以後においても増殖を認めなかった。との100γ／ccの濃度の培地に48時間で増殖を示したものより順次SM濃度の高い培地に移植し， 24∼48時間培養で増殖を認めた最高濃度の培地から次代へ移植するととを繰返えして，漸次1耐性を高め，最高工50mg／ccの濃度の培地に24時聞で増殖可能の耐性株を得た。 1．形態の変化。 SM耐性腸チフス菌は耐性を獲得した初期において，その形態はすでに原株と異り，菌体は大部分膨大してやや短く，楕円形を示し，下階ものは太く長くなる。高濃度のものの中には紡錘形のもの，又は一端が細くなっているものなどが認められた。三体の染色性は一様でなく，両端が濃染するもの，中央部が空泡様に脱色してみえるもの，叉長い平体のものでは，この野冊様のものが1乃至数個認められ，顯粒状に染色されているものもあった。これらの変化は最高濃度（150mg／cc）の SM培地に培養を行った場合におv・ても，ほぼ同様であって，これ以上著明な変化は認められなかった。高濃度耐性株及び原株の核染色（pyronin−

methylengrUn nach Unna−Pappenheim染色）

を行うと5∼10分では両端叉は中央或v・は一端に濃染する核を証明することが出来たが，両者に何らの差異を認めることが出来なかった。しかしこの耐性株をSMを含まなv・普通ブ■ヨンへ移植し，2∼3代継代培養を行うと上述のような形態学的所見は非常に少なくなり，三代継代培養を行うと，耐性は未だ復帰しないにもかかわらず（7 参照）殆ど形態的には原株と同様となった。

腸チフス菌及びその他のGram陰性菌のSM

耐性株の形態の変化につV・ては，大部分の学者は（1）∼（9）変化のあるごとを認めているが，Price（エ。） Elias，（］1）秋葉，（12）Miller et a1，（13）は著明な変化はないと報告している。 2．運動及び鞭毛の消失につV・て。実験に用V・た腸チフス菌は運動性がやや弱く，鞭毛染色では全くこれをみとめることは出来なか一 490 一

(2)

つた。0．5∼0．7％半流動寒天培地に穿刺培養を行、つたものに於ては，原株，耐性株及び復帰途上の株との聞に著明な差異が認められた。本実験に用いた培地を検定する目的で運動活濃な腸チフス菌（相原株）と他に赤痢菌を本培地に培養した。その成績は相原株では培地の全体が白濁し，6 S株では試験管壁に近い部分はなお菌の増殖を見ない透明部を残していたが，耐性株は穿刺部のごく周囲に僅かばかり播種状に発育していて，著しい運動性の低下を思わせた。復帰株（14代）はその中間にあって，耐性の復帰と共に運動性も復帰することを認めた。以上は37。C24時間培養iの断見であるが，48時間，或いは72時間におV・てもこの傾向には変化がなかった。Elias，（11）宮川，（14）横山（15）等は大腸菌のSM耐性株に鞭毛の減少を認めているが，渡辺（9）ほ腸チフス菌のSM耐性株では変化はないと述べているが，私は運動活磯な相原株についてユ00mg／cc 36代継代株について同上の実験を行い，鞭毛の滅少を認めた。 3．発育状況液体培養において高濃度のSMに耐性となった腸チフス菌は，その濃度より低v膿度のSM加ブノfヨン培地，或いはSMを含有しな㌔（普通ブイヨン培地に移植すると良好な発育を示すが，その溺濁の程度は原株のそれに比べると著しく劣る。固形培地においてはSMを含有しなv・普通寒．天培地にも，高度のSM耐性株は発育不良であって，37Q C24時闇培養では全く集落を認めないか，叉は非常に小さな，僅かにその発生を思わせるような露滴状の集落であって，48時間培養でも少集落である。このようなSM耐性株はSM含有培地でも発育は悪く，SM依存性とは考えられない。 4．生物学白勺’ith）i犬耐性株及び原株の糖分解能，インドール産生能及び，グリセリン分解能について，実験を行った。成績は表1に示すようであって，耐性株は

Mannitol， Sorbitol， Maltose， Galacto．c−e ig，」〈）やおくれて分解したが，Xyloseを加えたペプト表 1． SM耐性腸チフス菌とその原株との生物学的性状の比較糖の種類 _{（lee mg e 150 1 gfcc）}耐性株；原：株

i （6s株）

Giucose Mannitol Dulcitol Sorbitol Inositol Maltose Arabinose Rhamnose Xylose Dextrin Adonitol ・ Sucrose Lactose Galactose Sulicit Indol産生 Glycerin 分解十十十十・干十．十（Li−3）（十2）（＋u）（士）（＋u）一F 十十軍 H一士平（＋2），（＋t｝）・…一・15∂mg／cc耐性菌を原株と同量移殖した場合2∼3日昌に分解することをあらわし，移殖即智を多くすれば他株と同様に分解することを示す。ン水は，高度SM耐性株（150mg／cc）の場合に培i養10日目ではやや酸性（pH 6．4∼6・6）を呈し・原株ではpH 7．2であった。しかし2週間後には原株もpH 6．6∼6．8とfs 1），耐性株との著明な差異はみとめられなかった。インドール産生は両株とも陰性であったが，Glycerin分解能はいすれ一491一

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も微弱であり，耐性株を培養した方は培養3日目で，既に大凡pH 5・8となり，1週間の観察の闇，そのままの状態を保つた。原株はこの間徐々に GLycerinを分解し，1週間目に培地vrk pH 6・2 となった。以上の性状は原株耐性の程度の低い株（100mg／cc）及び復帰株においても殆ど同様であった。又糖分解のおくれたものも，移植菌量を大量にすることにより，分解能を原株と同程度にするととが出来るから，糖分解のおくれるのは諸家（2）（3）（9）（15）∼（20）の報告の如く，耐性株の発育の悪 V、ことに原因するものであろうと思われるQ 5．マウスに対する毒力。抗生物質に耐性となった細菌の毒力の低下することは諸家のみとめる所であり，その原因は耐性株が原株に比べて発育が悪V・ためであろうとV・われている。本実験においてSM耐性腸チフス菌を用いて，マウスに対する毒性試験を行V、，ほぼこれらの意見と一致する結果を得た。本実験に用いた腸チフス菌は100mg／cc及び， 50mg／ccに耐性であって，これらを普通寒天培地に移植し，37。C 20時間培養菌の食塩水菌浮游液を菌量にして，0．2，0・5，1・0，3・0及び5・Omg 宛，15g前後のマウスの腹腔内に接種した。その結果は表2に示すように，旧株を，3．O∼5．emg 表2．耐性株とその原株とのマウスに対する毒性比較試験（1）（接種後3口における生存マウス数）へりドぎおコ

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計｛・／・1・79い・／・21・／・21・・／・2［・／・21・／・1・／・｛・／・L竺」 R……SM耐性腸チフス菌（6S株） C……対照（同上原口）接種：すると接種後3日間で・全マウス・又は大部分が発死するが，SM耐性株では5・Omgでもなお3 匹中1匹が生存し，又3．Omgでは原株接種群では 12匹中4匹が生存したが，耐性株の群では12匹中 11匹が生存した。このように耐性株の毒力が原株のそれよりも弱っている原因の一つとして，その発育がおくれるというのであるならば，原株を接続3．耐性株とその原株とのvウスに対する毒性比較試験（2）（長期観察による）

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・・一・／・1・／・・ノ42／・種したマウスよりも遅れて発死するものがあるのではなV・かと考えられたので，観察日数を長くして，13∼39日間観察を行った。’ i表3）これによると4週以後になって，3．Omg接種群における蜷死マウス数は耐性株の方にやや増加を示した。しかし1．Omg接種群では二三との間に差異はみとめられなかった1又6S株より毒力の強い相原株及びそのSM耐性株（1⑪Omg／cc 36代継代）も同様にマウスに対して，耐性株の弱毒化が認められた。 6、免疫学的実験 a）マウスにおける免疫力について

実験2，及び5，における如く，腸チフス菌

（6S株）のSM耐性株は鞭毛染色及び穿刺培養によると，鞭毛は消失するか，若しくは減少すると言えられ，又マウスに対して毒力が低下してV・るので，その免疫力に如何なる影響があるかを知ろうとして，次の如き実験を行った。耐性株及び原株の0。5∼1．Omg宛を13∼159の一 492 一

(4)

マウスの皮下に1週1回，2∼3回接種し，最後の注射より10∼14日目に無類（6S株）及びこれより強V、毒力を有する相原株で攻撃を行った。攻撃菌量は原株においては5．Omg，相原株においては工Omgであった。その結果は表4に示す如く，耐性株及び原株を 0．5，0．8mgの2回，：或v・は0．5，0．8，0・8rngの3 回免疫し，之等のマウスを相原株で攻撃した揚合表 4．耐性株とその原株との抗原性の比較：マウスに就ての実験免疫菌

響町菌株

及び回量：攻撃数及

菌株・塑郵生認

び菌量…攻撃時生回数

耐・匹榛（10Gmg／cc 65代）原株（mg） 1：：｝・回相原 0．5 株（mg） ₁₃ ₇ 13 11 対照無処置にロロヨ

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対照 2耐性株（同上） …一 N「…一．．一森一 i対照

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E rj 1 7 1 77．4一 6 o o には，耐性株をもつて免疫した群の生存率は，原株をもつて免疫した群の約％強であり，原株で攻繋した削合には％弱であって，後者の如く，耐性株で免疫を行った場合，その原株に対する免疫力が，最も劣っていた。しかし異った菌株を以て攻繋する揚合には原株の易合程度著明でないが，い 1タれも耐性株による免疫力は著しく低下してV・ることを認めた。 b） SM耐性腸チフス菌（相原株）の抗原につV、て SM耐性腸チフス菌（相原株）には六二の低下及び半流動塞天培養において，鞭毛の些少が認められたので，原株の生菌家兎免疫血清を用いて，耐性株（100 mg／cc 36代継代）及び原株とについて凝集反応を行った。その結，果，2時聞値及び 48時聞値：共に両株全く同じであって，SM耐性腸チフス菌の抗原は原株のそれと変化のないことを認め諸家の報告と一一致するものであることを知った。 7，復帰について a）普通ブ4ヨン継代培養による復帰。 100mg／cc濃度のSM加ブイヨン培地に51代継代培養を行つta S M耐性腸チフス菌をSM50 mg／cc加寒天培地に分離培養を行い，48時間後任意に集落3G個を選び，各々普通ブ・1ヨンへ移植し，復帰株No．1∼ 30株とした。罰に分離前の耐性51代よリユ白金耳を普通ブイヨンへ移植して，対照の復帰第1代とした。かようにして，この分離前の親株の耐性株の復帰をその個々の集落の復帰と比較して，差異があるか否かを同時に観察したのである。継代培養の時間は各代37。C 2G時間とし，継代中，数回鷺毎に，9．ee，70，50，25， 12．5，6．25及び3．125mg／cc濃度のSMを加えたブイヨン培地に移植し，発育可能の最高濃度をもつて，復帰株の耐性慶とした。又耐性菌をブイヨンへ移植後， 150臼以上室温に放置したものについても同様に数代巨毎に耐性の復帰の状態を観察した。実験成績：復帰株，No．1∼30株は，夫々継代，15代位まですべての株が100mg／ccの耐性を保持し，表5及び図1に示すように，20∼25代の問におv・ては30二二，28株が未だ耐性の低下を示さす，2株（No 6， No．20）だけが1GO mg／cc 濃度にSMを加えた培地に発育を示さす，やや復帰の傾向を現わした。更に継代を重ねると，100 mg／ccに発育を示さない株数がやや増加を示し， 70mg／cc或いはそれ以下の濃度にも発育を示さないものが出現した。しかしこの100mg／cc濃度に発育しなくなった復帰株数は，50代頃までは30 株中8株で，70mg／ccに発育を：示さぬもの5株，

(5)

表5．耐性株の復帰試験（復帰集落数）

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頒帰芝示した集落株数

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50mg／cc，25 mg／cc，及び12。5 mg／ccにそれぞ株数は急激に増加し，60∼80代で・は30株中殆どのれ1株すつあった。しかるに60代に至ρて・復帰株が100mg／cc及び70 mg／cp濃度に増殖を示さ一 494 一

(6)

なかった。しかるに旧株は80代前後になって再び 100mg／cc，或V・はそれ以下の濃度に増殖を示した。また6．25 mg／cc濃度に辛じて発育を示すまでに復帰した株（：No．6，．：No．20）もあったが，復帰の傾向の強いものでも原株の感性までには復帰しなかった。以上の成績は復帰株を各種濃度の SM加ブ・fヨン培；地に37QC 20時間培養を行った結果であるが，これを48時間培養後観察したものでは，100代目の威績をみると100mg／cc耐性を示すものが，30畑中7株あった。80代前後で一度耐性が逆もどりしたように見えた現象につV・ても， 48時間培養のそれも同様な曲線を示した。（図H）個k一の集落を追って復帰の状態を観察すると，容易に復帰した株と，復帰しにくかった株とがあ 30 集落

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loa つた。坂本（3）等の報告によっても集落に難易のあることが認められている。図皿についてみると，註に特に述べたように，：No．1，2，11，12，21，の5株は復帰し難く，50代頃まではいすれも全く復帰を示さなかった。しかるに図IVに示したNo． 6，20株は復帰が最：も早く，その程度も著明であった。：No．10，（図HI）は丁度その中位にあるものと云える。復帰しにくかった5株も，50代前後において急激に復帰を示したが70代を境にして，再び高濃度の培地に増殖を示すようになった。復帰しやすかったNo・6，20，は50代以後に復帰を初めた他の株とは異り，38代頃から100mg／cc或いはそれ以下の濃度に発育を示さず，50代以後では急速に復帰して，6．25∼3．125mg／cc前後まで復帰した。しかし100代に至るも原株の感性までは復帰しなかった。また他の株に見られたように，一且耐性が低下したものが再び80代前後で逆為どりするような事はなかった。48時間培養を行っても高濃度に増菌を示すようなこともなかった。

(7)

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25 125 G，25 図1［［復帰し難し揮個集落の復帰（20E寺面」音養）ふ 51 ・［｝【3 60 70 80 90 100 代活謎代数一一ゆ註：tl 8時間培養では上5株共すべて］00mg／cc耐性を示しNo．10は75代以後においては7Gmg／cc 耐性を示した。図π復帰｛や伽犀個集落の復帰脚／0 c 70 丁

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90 100 こめように個A一の集落の大部分は初期には復帰し難く，50代以後において急激に復帰を初め，坂本（3）等の云うごとく，復帰開始期或v・は復帰増進期に相当するもののようである。しかし以上の実験1『よると，多くの株は70代前後で最もよく復炉を示したが，更に代数を重ねるに従って，一見耐性が高まり，再び低下する現象が見られたが，、2 株（No．6，20）のみは早期に復帰を初め，じかも・一旦復帰した後は再び耐性が高まるような現象はみられなかった。このように，培地中の個々の菌は各々異った耐性を示し，培地の肉眼的所見はその大部分の菌の耐性によってきまり，24時聞培養では耐性を保持している少数菌の増殖があったとしても之を肉眼一 496 一

(8)

的に認めることが出来なV・が，「48時闇培養iによって湖濁しうるもの．もあろうと思われる。復帰したばかりの菌は，その薬剤に非常に不安定であって，このような状態のとき再び同一薬剤に接することにより容易に耐性を獲得しうるものであろうと思われる。坂本（3）はSM耐性大腸菌の復帰株における再耐性は得やすいと報告している。復帰の早かったNo．20株について，復帰101 代目ブイヨン培地より，二天平板培地にて，分離培養を行v・，30個の集落についてSM感性を実験したが，1株のみが20時間培養で3．125mg／ccに， 48時聞培養iでは6．25mg／ccに増殖し，その他の株もすべて20∼48時間培養で6．25∼12．5mg／ccに増殖し，親株であるNo．20株とほぼ同じ程度であった。対照としてブイヨンに継代培養を行ったものでは，その復帰の状態は復帰のおくれた株とほぼ同じ程度であったが，上述の如く各Aの集落については復帰の状態或いは速さに差異のあることがわかる。室温に165日放置したブイヨン培地の復帰の状態はブ・fヨン継代のものとほぼ同様であって，発育停止期の状態においてもSMの存在しない培地中で復帰は可能である。 b）マウス通過による復帰 SM 100mg／cc耐性腸チフス菌（6S株）の0．5mg ずつをそれぞれ5匹のマウスの腹腔内に接種し，翌日姥死したマウス或いはエーテルで殺したマウスの心血を普通寒天培地に培養し，数個の腸チフス菌の集落を釣引し，更に普通寒天斜面に培養して，之をマウス1 代とした。次代よりマウスへ接種菌量をO．2皿9として同様に継代し，約30代継代を行い，数代目毎IC SM 品性度を前実験同様に各種濃度のSM加ブ■ヨン培地によつて検した。対照として普通寒天斜面培地へ，継代培養を行い，3代継代のものをマウス1代に相当するものとして復帰の状態を観察した。実験成績：マウス継代24代までは，対照の寒天培地（継地72代）と共に全く復帰を示さなかったが，マウス継代30代前後でやや復帰を示し，（表6，及び7）特にマウスNo．2及び対照ではやや復帰して，24時間では50mg／cc濃度に僅かに発育を示したが，48時間培養ではV・すれも100mg／ccに容易に増殖を示した。このような現象は実験（a）において観察されたものと同様であるが，ブイヨン継代による復帰と同様に，マウス通過によるも表6．マウス継代に二よる復帰（24代） I SM濃度… mgfcc li 1 マウスNo． 2 3 ＿．一一：鑑隷 4 ；（70代） 100 十i_{十↓1 十コ}予ロ（十十2） 70 Hi 旨十十1 1 十i1 ＋＋・

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］の及び寒天培地継代培養によるものは復帰し難い。しかし坂本（3）等の報告の如く，ブイヨン継代培養の方が回天培地よりも著明に復帰しやすいという傾向はみられなかった。結論

1．SM耐性腸チフス菌（6S株）はSM加ブ’イ

ヨン培地においては形態の変化を示すけれども， SMを含有しない培地に継代培養を行うときは，耐性の復帰よりも遙かに早く形態の復帰を示す。核染色による所見は原株と同様であった。

2．SM耐性腸チフス菌（6S株及び相原株）は

運動の減弱，鞭毛の消失，或いは減少を示すけ．れども復帰株は復帰の程度に従って原株の形態に回すく。 3．耐性株をSM加上天培地叉は普通寒天培地に移植した出合には，370C，24時聞では殆ど集落を認め難く，48時聞で露滴様のコロニーを作る。 4．耐性株の生物学的性状は四一のそれに比べるとやや遅れて発現するものもあったが，之らは接種菌量を増加することにより，旧株と同様にすることが出来，その原因は耐性株の発育の悪いことに由るものと思われる。 5．．耐性株のマウスに対する毒力は低下する。

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6．耐性株のマウスに対する免疫力は低下し，抗原には変化はみとめられなV・。 7．耐性株をSMを含有しないブイヨン培地に継代培養を行うと，次第に原株の性状に復帰するけれども，その速さは各集落によって著明な差異が認められ，その程度も，まちまちであって，継代 100代においてもなお，原株のそれまでに復帰しなかった。寒天培地を用いた場合にはブイヨン培地に移植した場合に比しやや復帰し難い。復帰株をSM加培地に移植した場合には容易に高濃度の培地に発育するようになる。マウスの体内を通過継代した揚合にも寒天培地継代の場合と同様に復帰の傾向は認められるけれども著明でなV・。終りに臨み終始御懇篤なる御指遵と御校閥とを頂いた平野憲正教授に深甚の謝意を表し種々御助言下さった中西助教授に厚く御礼申し上げます。文献

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Streptomycin耐性腸チフス菌について : （第2報）SM耐性腸チフス菌の一般的性状について