陳旧性心筋梗塞に対する硝酸薬間欠投与の安全性

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(1)博士学位論文. 陳旧性心筋梗塞に対する硝酸薬間欠投与の安全性. 近畿大学大学院医学研究科内科学系専攻 f 専土医. 6 8 1. 北山耕司.

(2) 博士学位論文. 陳旧性心筋梗塞に対する硝酸薬間欠投与の安全性. 平成 1 1年 1 2月. 近畿大学大学院医学研究科内科学系専攻(指導:石川欽司教授). 北山耕司.

(3) 陳旧性心筋梗塞に対する硝酸薬間欠投与の安全性近畿大学医学部第 1内科学教室北山耕司，林. 孝浩，金政. 健，石川欽司. (指導:石川欽司教授). S a f e t yo fI n t e r m i t t e n ttransdermaln i t r o g l y c e r i n therapyi no l dmyocardiali n f a r c t i o n. K o j iKitayama，TakahiroHayashi， KenKanamasaandK i n j iI s h i k awa F i r s tDepartmento fI n t e r n a lMedicine， K i n k iU n i v e r s i t yS c h o o lo fMedicine ( D i r e c t o r:Prof .K i n j iIshikawa). 抄録. 米国 FoodDrugA dministration (FDA) が勧告している硝酸薬の間欠投与法による心事故発生率ならび]こ狭心症発作の出現状況を明らかにし異型狭心症の多い日本人でも間欠投与法が安全に施行できるか検討した平成 9年 1月の時点で近畿大学第一内科で加療中の心筋梗塞 6 0 6 症例を硝酸薬連続投与と間欠投与および非投与群に分け狭心症発作と心事故発生の差異を平成 9年 9月まで観察した.陳￨日性心筋梗塞6 0 6 例のうち，硝酸薬間欠投与になったものは 1 8 6 例あった.この群の心事故発生率は1.1%で、あり，従来通りの硝酸薬連続投与群 (n=1 0 7 ) の心事故発生率3.7%に比べ心事故発生率は低かった.また，硝酸薬非使用時間帯 ( n i t r a t e f r e ei n t e r v a D で平均 4ヶ月の観察期間中に狭心症発作増悪を訴えたものはなかった.硝酸薬間欠投与群では陳￨日性心筋梗塞における心事故は連続投与に比べ少なく，また硝酸薬非使用時間帯で、狭心症発作の増悪はみられなかった.したがって，硝酸薬の間欠投与は従来の連続投与に比べ陳￨日性心筋梗塞における心事故の発生をおさえることが明らかとなった.. Keywords:硝酸薬間欠投与法，陳!日性心筋梗塞，心事故発生率，狭心症発作.

(4) 緒言. 硝酸薬は製薬技術の進歩により，注射薬，長時間作用型経口薬，軟膏，貼布薬，口腔内用薬，噴霧剤など数々の剤型が開発され使用されている.硝酸薬としての成分 b ニトログリセリン，硝酸イソソルビド C is o s o r b i d ed i n i t r a t e，ISDN)，ー硝酸イソソルビドCis o s o r b i d e -5m o n o n i t r a t e，ISMN) など 1が発売され，狭心症発作の寛解だけでなく虚血性心疾患の予後改善に寄与すると考えられてきた.世界的にも硝酸薬は虚血性心疾患の治療薬として広く一般に用いられ外来患者などに長期間処方されている.しかし硝酸薬は耐性が生じる欠点 2-4があり. 長期連用の生命予後に与える影響あるいは心事故予防効果が. 明らかでない1.・ 6急性心筋梗塞発症時 7. 日など限られた期間での硝酸薬は死亡率減少に有効であるにも拘わらず，長期連用で効果のない 9理由のーっとして耐性出現1.3. 9が考えられている. 耐性出現を抑え，長期間硝酸薬の有効性を保ちながら使用する手段として，欧米では間欠投与法 C in t e r m i t t e n tt r e a t m e n t，非対称性投与法， e c c e n t r i cd o s i n g ). 13. 4が一般化している.この投与法は狭心症発作が生じる時間帯でのみ，硝酸薬の血中濃度を上げ，発作のない時間帯ではこの濃度を下げて(硝酸薬非使用時間帯)，耐性出現を抑えようというものである.しかし，間欠投与法では硝酸薬非使用時間帯に狭心症発作の増悪 ( rebounda n g i n a ) が生ずるとする報告 10-12と，安全であるという報告 1. 4，13-15がある.特に日本人には異型狭心症が多く，硝酸薬非使用時間帯における狭心症発作の増悪が懸念され，欧米と同様に硝酸薬の間欠投与法が安全に施行できるかは明らかでない. 本研究では陳￨日性心筋梗塞における硝酸薬間欠投与法を試み心事故硝酸薬非使用時間帯での狭心症発作出現状況を連続投与法のそれと比較して，明らかにした.. 方法調査対象対象は平成 9年 ( 1 9 9 7年) 1月の時点で、近畿大学第一内科で力日療中の心筋梗塞6 0 6 症例で，男 4 9 5，女 1 1 例，発症時年齢4 7 . 7才 6 7 . 3才入院5 2 外来 5 5 4 例心筋梗塞発症から観察開始までの期間は 0 8 5 . 9か 1 月であった.これらの症例のうち観察開始の時点で硝酸薬を使用中のものをすべて間欠投与に変更するよう呼びかけた.但し主治医が間欠投与が不適とするものは非投与もしくは連続投与とした.投薬変更に際しては患者に耐性出現など本投与法の必要性を十分説明し. それでも理解の得られない場合は従来通. りとした.また，硝酸薬内服の有無については以前から患者の ID番号により無作為に割り付けられてい. f こ. 使用薬剤使用した硝酸薬はニトログリセリン貼布(1枚lOcm2，2 5mg) (ノパルティス)(1枚 5cmX10cm，5. o s o r b i d ed i n i t r a t e:ISDN，持効型 20mg経口又は貼布 1枚6 3 . mg) (日本化薬) ，硝酸イソソルビドCis 5mmX63.5mm又は 10cmX10cm，40mg)(エーザイ，トーアエイヨー)及びー硝酸イソソルビドCis o s o r b i d e -5m o n o n i t r a t e:ISMN，1錠 20mg経口) (トーアエイヨー，山之内)であった. 硝酸薬投与方法. 4日寺間貼布したもの経口薬は 2回分服の場合朝とタあるい従来の硝酸薬連続投与法とは貼布薬は 1日2. -2-.

(5) は朝と夜に分服したもの，あるいは 1日 3回毎食後又はそれ以上分服したものとした.間欠投与とは日中労作時に狭心症発作のある例では貼布薬は朝貼布 L ;夜入浴時などに剥離し経口硝酸薬は朝 l回のみ， F. あるいは朝・昼の 2分服とした.夜間や早朝に発作の生ずる例では貼布薬は夜貼布し，翌朝これを剥離し，経口薬は夕方あるいは眠前 1回服用とした.狭心症発作の明らかで、ないものは日中労作型(朝 1回のみあるいは朝・昼の 2分服)に準じた.これは FDAの勧告する耐性予防のための投与方法に基づ、くものである.経口 ISDNは不均等に一日 3回投与，経口 ISMNは朝 8時と昼 3時に内服するのが FDAの勧告であるが，患者のコンブライアンスを考慮し上記投与方法とした.一般に ISDNの作用持続時間は短いもので3 --5時間，長いもので. 8-12時間であり除去半減期は約 9 0分， ISMNの作用持続時間は約 1 2時間で除. 去半減期は約 2 7 0 分である.いずれの硝酸薬投与群でも狭心症発作時の硝酸薬服用などの注意事項は十分に患者に説明した. (表1) 患者背景と併用薬剤患者背景については急性期の病態の他，表 2の項目について調査した.患者は外来通院の場合， 2--4 週間隔で診察した.観察は平成 9年 9月で終了した.平均観察期間は 4 . 3か月であった観察事項は心筋梗塞再発，突然死，心不全死，狭心症増悪，硝酸薬非使用時間帯(硝酸薬血中濃度の低下している時間帯) での狭心症発作の増悪 1， 16である.カルシウム桔抗薬の併用は従来通りの投与群(連続投与群)で多かった.アンギオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害剤， β遮断剤の併用率は硝酸薬非投与群，連続投与群，間欠投与群の 3群間で差はなかった. 統計処理. 数値は平均値土標準偏差あるいは頻度(%)で示した. 3群間の平均値の差の検定は o n 児e. u l t i p l ec ∞ omp訂 an 凶凶白 Sl On検定(侶 Sc 加 h 1 児e f 打f e ω ) を用い，頻度の差の検定は X2検定を ANOVA (分散分析)と m 用い，相対危険率は o ddsr e t i oで表し 95%信頼限界 (95%CDを求めた. pく 0 . 0 5で、有意'性ありとした.. 成績平成 9年 1月観察を開始した時点で加療中の陳 l 日性心筋梗塞は 6 0 6例であり. そのうち 3 1 3例は硝酸薬非. 9 3例は投与群であった.投与群のうち 1 0 7例は従来通りの投与法(連続投与)， 1 8 6例は間欠投与投与群， 2 となった(表1).硝酸薬非投与群，連続投与群，間欠投与群の 3群の患者背景は表 2に示した.男性患者数での従来通り投与群は非投与群及び間欠投与群に比べ有意に少なかった.平均観察期間は両投与群とも非投与群より， 0 . 40 . 8ヵ月長かった.年齢，心筋梗塞発症から登録までの期間，血圧，心拍数，梗塞部位，. F o r r e s t e r分類， K I l l i p分類，冠動脈躍患血管数， PTCA施行率， peak CK値，心エコー w a l lmotion d. i n d e xl1，心電図 QRSスコアーペ負荷心電図陽性率などは 3群問に差はなかった.梗塞後の狭心症及び異型狭心症患者数は間欠投与群で非投与群に比べ有意に多かった. -3-.

(6) 表 1 硝酸薬投与群の内訳. 連続投与群 ( c o n t i n u o u st r e a t m e n t ) (従来通りの群〉薬剤経口 ISDN 1錠 20mg 徐放錠. 経口 ISMN1錠 20mg. 投与法. 症例数. 朝・昼・タ朝タ. 24. 朝・昼・タ・眠前. 10. .. 19 9. 朝・昼・タ朝タ. . .. 貼布 ISDN 40mg. 朝 1日中. 貼布ニトログリセリン 25mg. 1日中. 19. 眠前. 9 7 10. 合計. 107例. 間欠投与群 ( i n t e r m i 抗e n t廿eatment，e c c e n t r i cdosing，非対称性投与) 薬剤. 症例数. 投与法. 経口 ISDN 1錠 20mg 徐放錠. 朝. 15. 朝・昼. 1 1 1. 眠前朝. 経口 ISMN1錠 20mg. 貼布 ISDN 40mg 貼布ニトログリセリン 25mg. 44. 朝・昼眠前. 62. 朝夜. 29. 夜朝. 2. 朝夜. 13. 夜朝. 5. 4. 合計. 4-. 186~tl.

(7) 表 2 患者背景非役与群. 争金与騨. 連続. n=186 81.7t 5 8 . 3: t9 . 6 4 . 8宜 2. 4 * 0-85.2 1 2 7 : ;1 9 7 4 : ;1 1 65主 12. 4 1 . 0 32. 4 2 1 . 9 4 . 8 5 7 . 1 4 2 . 9 8 4 . 2 1 5 . 8 4 8 . 2 5 1 . 8 帥 3 3 . 7. 4 . 1. 40. 4 3 1 . 1 1 7 . 5 1 0 . 9 7 2 . 6 4 27. 9 0 . 7 9 . 3 4 4 . 5 5 5 . 5 4 5 . 5 3 6 . 9 1 3 . 6 2823: t2 136 6 . 3主 4 . 5 5 . 1主 3 . 5 2 3 . 4 * 3 7 . 6 2 . 4 * 4 7 . 1 2 . 4. ( ，， ). 5 3 . 2 4 5 . 7 7 1 . 7 2 8 . 7 2 6 . 4 1 2 . 9. 5 0 . 0 5 6 . 0 7 2 . 6 3 2 . 3 2 8 . 1 1 7 . 8. 4 5 . 5 41.st 7 0 . 4 2 8 . 4 2 9 . 1 8 . 5. (U) (U) (U) (%) (U) (U) (U). 36 . 4 7 6 . 4 3 4 . 5 6 5 . 5 2 4 . 6 6 2 . 7 7 . 9. 5 2 . 3 帥 7 5 . 7 3 0 . 8 6 2 . 6 2 6 . 2 4 3 . 0 9 . 6. 39.8t 7 3 . 7 3 1 . 7 6 4 . 6 2 9 . 0 4 4 . 6 1 0 . 2. (才) 〈月〉 ( 月〉 (mmHg) (mmHg) ( b p m ). 年齢平均観察期間発症から髭録血圧収縮期拡援期，乙、拍数. n..313 8 5 . 3 5 6 . 9: t1 0 . 0 4 . 0: t 0 . 7 0.5-88.5 126ま 19 74: t1 1 65: t1 0. n=107 7 1 . 0 5 7 . 7: t9 . 3 4 4 . 4 : ;1. 0-78.6 123 乞，1 8 73左 1 1 66: t1 2. (U). 怯別〈男〉. 間欠 ( ln t e r m 蜘 n t ). ∞ {n世nuous) 輔. 急性期，心筋復審請怒使塞部位前壁下壁. NonQ その他. F o r r e s t e rI 1 1 1N. 同 I I lp. (U) (U) (U) (U) ( ，， ) ( ，， ) (，， ). 1 1 1 N. ( ，， ). 径患血管数 0 . 1枝. ( ，， ). 多枝血栓溶解療法. (%). PTCA CA8 G PeakCK W a l lm o t i o ni n d e x ECGORSs ∞re. (%) (%). 筏塞後訣，乙、症. 負荷民G陽性腿航、症 Lo wn分類 ( 1 1 1以よ〉心房細動. ( ，， ). ( lU / し ). (%) (%) (U) ( ，， ). (%). 4 4 . 4 2 8 . 1 1 9 . 0 8 . 5 6 5 . 2 3 4 . 8 8 6 . 7 1 3 . 3 5 4 . 0 4 6 . 0 4 7 . 8 3 5 . 8 1 3 . 0 2854: t 2298 6 . 7主5 . 2 t3 . 4 4 . 7: 1 4 . 0 2 9 . 8 3 . 4 4 4 . 7 4 . 9. 3 0 . 0 1 9 . 0 3023: t2 752 . 5 7 . 1主 5 4 . 3 : ; 3 . 8 2 2 . 5 3 8 . 9 4 4 . 2 4 4 . 2. 冠危韓国子. 高脂血症. ( ，， ). 高血圧. (%) (%). 嘆煙結尿病毘満. 痛尽併用麓錨抗叢. c a. 抗血小坂葉. A偲臨書割。遮断麗ワJ " ファ υン高脂血街台寵薬抗不整脈叢平均車領時主偏義 (60). (，，). (%). i F t 史与騨との差. ‘ p<O . 0 5. 連続と関欠との差. tp <O. 0 5. -5-. 軸. p<O . 0 1.

(8) 心事故発生率. 0 . 3 % )，連続投与群 4{ 9 J I( 3 . 7 % )，間欠投与群 2例(1.1%) で，連続投心事故発生率は非投与群 1例 ( 与群では非投与群に比べ有意に高頻度であった(表 3).再梗塞は非投与群には発生せず，連続投与群に. 3{ 9 1 1，間欠投与群に 1例発生した連続投与群で致死性再梗塞を発症した 1例はその 2年前，右冠動脈. segment 1が責任冠動脈の下壁梗塞となった 3枝病変の症例であった.今回は ISDN40mg朝夕 2分服であったが左冠動脈 segment 6の完全閉塞を来して心原性ショックで死亡した.連続投与群の残りの 2 例はそれぞれ ST上昇を伴う自然発作があり. アセチルコリン負荷にて ST上昇と冠動脈造影上冠動脈撃. 縮を誘発しえた症例で非致死性再梗塞を発症したがいずれも再梗塞後の冠動脈造影上有意狭窄は認めなかった.この 2例の内 1例は外来にて処方が変更され，経口 ISDN40mg朝夕 2分服が中止となった 4 8 時間後の午前 7時の発症であった.間欠投与群で致死性再梗塞となった 1{ 9 J Iは2 0 年前に心筋梗塞に擢患，. 2年前には発作性上室性頻拍で当科を初めて受診して ISDN貼布(朝 9時貼布、夜 9時剥離)中に夕食後胸部不快感と呼吸困難を発症し救急、搬送中に死亡した.剖検はされなかった.間欠投与群で狭心症発作が増悪した 1例は僧帽弁狭窄症を合併した 7 1才男性で， ISMN40mg朝・昼に 2分服開始 4-5か月後，月 5-6回であった胸部症状の発作頻度が次第に増加し，ほぽ毎日症状を訴える様になった.しかし，治療薬を変更することなく外来通院のまま. 自然に症状は軽快した.間欠投与群で硝酸薬非投与時間帯に狭. 心症状が増悪したもの ( rebounda n g i n a ) はなかった.梗塞後狭心症の有無別に硝酸薬服用・非服用群. ) がいずれも統計上有意な差異は無かった .β 遮断薬やカルシウム措の心事故発生率を検討した(表 4 抗薬の併用の有無別に硝酸薬服用に関する 3群間での心事故発生率も同じく統計上有意な差異はなかっ. f こ.. 表 3 心事故発生率投与群. 非投与群連続. n=313 再梗塞. 死亡生存. 心不全死狭心症増悪心事故. 間欠. ( c o n t i n u o u s ) n=1 0 7. ( i n t e r m i t t e n t ) n=186. o 2. O. O O. 合計. oddsr a t i o&95%CI. o. o. 1( 0 . 3 % ). 4(3.7%). 9 . 0 6 ( 1 . 4 1・5 8 . 2 8 ). ・ 2 1 . 5 5 ) 2 . 8 2 ( 0 . 3 7. 非投与群との差* p<0.05. -6-. 1 本. 2( 1 . 1 % ).

(9) 表 4 患者背景別にみた心事故発生率非投与群. 投与群連続 ( c o n t i n u o u s ). 梗塞後狭心症。遮断薬カルシウム措抗薬 ACE阻害薬. ありなし服用群非服用群服用群非服用群服用群非服用群. 1 / 4 2 (2.4%). 2123 (8.7%). 間欠 i (n t e r r n i t t e n t ) 2. 4%) 1 / 4 1 (. 0/259 (0%). 2/79 (2.5%). 1/134 (0.8%). 0/205 (0%). 2167 (3.0%). 2/120 (1.7%). 1 / 1 0 8 (0.9%). 2 / 4 0 (5.0%). 0 / 6 6 (0%). 0/114 (0%). 2156 (3.6%). 1 / 7 4 ( 1.4%). 1 / 1 9 9 (0.5%). 2 1 5 1 (3.9%). 1/112 (0.9%). 1 / 1 0 8 (0.9%). 0 / 3 3 (0%). 1 .7%) 1 / 5 9 (. 0 / 2 0 5 (0%). 4/74 (5.4%). 1 / 1 2 7 (0.8%). n/N (%)心事故発生倒数/全症例数(%). ACE阻害薬併用の有無別にみても同様に統計上有意な差はなかった Coddsr a t i o0 . 5 9，95%CI:0. 10. 3 . 6 2 ) .. 考察硝酸薬間欠投与により硝酸薬非使用時間帯での狭心症発作の発生が懸念されていたが，この投与法に従った陳!日性心筋梗塞 1 8 6 例を 4 . 3ヵ月間観察した範囲内で，心事故発生率の増加はなく，硝酸薬非使用時間帯での狭心症発作の増悪のないことが示された. 硝酸薬間欠投与の有用性と問題点硝酸薬の耐性を回避するため，欧米では 1 9 8 0 年後半より間欠投与が提唱されている1， 3，4，1仏 11， 1 4， 1 5，特にニトログリセリン貼布薬が米国で使用されるに至って，一日中貼布し続ける連続投与が無効となるこ 1 3， 2 0経口の I SDN1やとが判明し 23 貼布薬は剥離する時間帯を設けることの有用性が提唱されている.肌 11，. ISMN1，24についても同様に間欠投与の有用性が報告されている.この投与法が耐性回避に有効であるとして，夜間など硝酸薬血中濃度が低下している時間帯(硝酸薬非使用時間帯)に狭心症発作が増悪するとは19と，これを否定するものしは 15， 19-21，仇 25がある. の報告 10-12，われわれの調査で心筋梗塞発症は硝酸薬服用群でのみ 4例みられ，連続投与で多い傾向であったが，うち 1例は経口 ISDN中止4 8時間後の発症であり， 2{ 7 J Iでは冠撃縮が示されたことから，冠軍縮と硝酸薬非. 使用時間帯とには密接な関係のあることが示唆された. Langeらおはニトログリセリン火薬工場の労働者. 2 0 0名中，休日に心筋虚血発作が9例にみられ，この中に冠動脈造影上，動脈硬化性病変の存在しない 5例が存在したことから，冠撃縮が n i t r a t e f r e ei n t e r v a lに生ずることを示した.実験的にもニトログリセリン中止後，家兎で冠動脈の撃縮が証明されている. 2 7. われわれの調査では硝酸薬非使用時間帯での狭心症発作の増悪を訴える症例は 1例もなかったしかし，. DeMotsと Glasser 叶ま安定狭心症に対しニトログリセリン貼布の間欠投与をしたところ，貼付薬をまJ I離する時間帯で n onexertionalanginaが増加したとしている， F e r r a t i n iら10も同様に安定狭心症 1 0例で. -7-.

(10) ニトログリセリン貼布の間欠投与とこれを 1日中貼布した群とにわけで狭心症発作回数を比較したところ，間欠投与群で発作回数がむしろ増加するとしている.しかし，硝酸薬非使用時間帯での狭心症発作を否定し，間欠投与を支持する報告し 12， 1 4， 1 5， 19-25がむしろ多い.本研究では狭心症発作の有無は自覚症状に基づいており，無痛性虚血を検索していない.しかし Foxらおの報告によれば貼付薬を剥離した時の夜間の無痛性虚血発作は心電図モニター上増加しなかったという. 使用薬剤による影響併用した β遮断剤，カルシウム桔抗剤， ACE阻害薬はそれぞれの種類の規定量の範囲内で投薬した.. 1 . s遮断剤 Cowan4は硝酸薬使用に関する総説のなかで間欠投与を支持する論文を数多く引用しながらも，硝酸薬非使用時間帯での狭心発作は 5 0 0 例の集計から 2-4%は存在しそれを防ぐ目的で β遮断薬の併用を推奨している.冠撃縮の多い日本人では 3遮断薬の併用はむしろこの増悪を懸念する向きもあろうが，われわれの集計では β遮断薬併用の有無は心事故発生や硝酸薬非使用時間帯での狭心症発作の誘発に関与しなかった(表 4) .. 2 . カルシウム桔抗薬カルシウム桔抗薬は冠肇縮の強力な治療薬であるが硝酸薬との併用により硝酸薬による心事故の増加が抑えられる結果は得られなかった.. 3 . ACE阻害薬 ACE~lì.害薬は硝酸薬耐性防止に有効であるとする報告払却があるが見解は一定していない. 1.. 今回の集. 計では硝酸薬投与群の 2群を合計し， ACE阻害薬服用の有無で心事故発生率を比較したが，硝酸薬を併用した場合の心事故発生率は ACE阻害薬服用群1.1%，非服用群 2.5%と差があるが，統計学的に有意とならなかった. 狭心症合併例における検討硝酸薬非使用時間帯で、の狭心発作は狭心症合併例に出現する可能性があり. 狭心症合併の有無別に心事. 故発生率を比較した.狭心症合併群4.7%，非合併群1.4%と差があるが統計学的に有意とならず，この合併群で硝酸薬服用が心事故を抑える. あるいは硝酸薬非使用時間帯での狭心症発作が増加するとは考えら. 9 9 5 年にニトログリセリン貼布の間欠投与について大規模二重盲検成れなかった(表 4)Parkerら13は1 1 7例， 3 0日間の観察で連続投与と比較してこの使用法の有用性を証明してい績を発表し，貼布薬使用の 2 る.この問題を長年研究し続けている Parkerらの総説 1によれば安定狭心症に対する硝酸薬の間欠投与は硝酸薬非使用時間帯に狭心症発作が増悪するという少し問題(懸念)は残るものの，むしろ硝酸薬の耐性が回避できるという有用性を説明している.我々の集計でも硝酸薬の間欠投与群は従来の連続投与に比べ心事故発生の増加はなく，硝酸薬非使用時間帯での狭心発作は認められなかったことから，この有用性を示した.しかし，連続投与群で冠撃縮に基づくと思われる心事故が発生していることから，硝酸薬を連用するにあたっては投与法の如何を問わず，狭心症発作の増悪には注意が必要であろう硝酸薬連続投与による心事故増加作用本研究のもう 1つの注目すべき結果は，硝酸薬投与群で、心事故発生はむしろ増加したことである.既. -8-.

(11) 報 9では陳￨日性心筋梗塞 1 0 0 2例の予後を 1 8 . 0か月間観察したところ，硝酸薬投与群(主として 18DN40mg 朝・タ 2分服の連続投与)の心事故発生率は 6 .6%で，非投与群の 3.1%に比べ有意に高かったことを報告した.今回，同じく陳￨日性心筋梗塞の 4 . 3か月間の観察でも心事故発生率は連続投与群 3 . 7 %，非投与群 0 . 3 %で前者で心事故の頻度が有意に高かった.間欠投与群では従来通りの連続投与のごとく，心事故発生率の増加はなかったものの，これを非投与群より減らす効果は見い出せなかった.これは急性心筋梗塞. 1 8， 8 9 5例を 6週間観察しニトログリセリン貼布(早朝貼布，臥床時剥離)により死亡率が低下しなかったとする G 1881-3の報告及び同じく急性心筋梗塞5 8， 0 5 0 例を 5週間観察し， 18MN (60mg 1日 1回経口投与)により死亡率の低下は生じないとした 1 8 1 8 -4の報告と同じく，硝酸薬の長期効果を否定するものであった. 硝酸薬の連続投与は予想に反して心事故を増加させること 9 間欠投与でも心事故予防効果のないことの機序は，硝酸薬連用に伴う耐性出現， r ebound現象，神経体液性調節，血管感受性の冗進などが関連すると予想される1. 2. 9. 凡社 29冠動脈は硝酸薬投与により拡張するが，長時間使用を続けるとその反応は消失する. 低下していた肺動脈圧は投与前値に復する. 3 0. また，循環血液量は増加し，血中レニン活性は上. 3 1. 昇し，へマトクリット値は低下し，血中カテコールアミンは上昇する. 1-3. このような神経体液性調節は. 虚血性心疾患に有益な反応ではない.硝酸薬投与によりいくつかの血管収縮物質放出が増加する経口、貼布などによるいわゆる外因性一酸化窒素に反応し，硝酸薬長期利用例では，エビネフリン，ノルエビネフリン，セロトニン，アンギオテンシン I I，KClに対し血管収縮反応が増強する C v a s c u l a r hypersen. s i t i v i t yt ov a s o c o n s t r i c t o r s ) .2硝酸薬長期連用により血管内皮の反応性に変化を来たした症例が，硝酸薬投与を中断した場合本集計中にもみられた如き，冠撃縮を誘発し，心事故に至ることは十分予想され 3. る.硝酸薬の耐性の機序はニトログリセリンから NOの生成までの過程に必要なチオールの枯渇に原因があるという仮説が広く受け入れられてきた I nv i t r oの動物実験の検討では NO生成に至る過程で耐性が生ずるとする考え方が一般的である園しかし硝酸薬の耐性を導入した m. V1VO の動物モテールでミ実際. に NOを測定した結果硝酸薬から NO生成に至る過程が障害されなかったとする報告もあり，すべての説が臨床の場合にあてはまるかについては慎重を要すると考えられる. 本研究により硝酸薬の間欠投与は硝酸薬非使用時間帯での狭心症発作が懸念されるものの，従来通りの連続投与に比して心事故が増加することはないことが確認された.しかし. この投与法により心事故発生. 率は決して低下しないことも示された.以後は間欠投与以外に硝酸薬の耐性獲得を阻止する手段1.28，32などを導入し，硝酸薬による虚血性心疾患の長期予後改善策を構ずる必要があろう.. まとめ硝酸薬の定期投与が，連続投与の場合に耐性が生じることが問題となっており，一部の報告では心事故を増加させるという懸念もある.欧米では連続投与は既に行われておらず間欠投与が行われている.この際硝酸薬非使用時間帯 ( n i t r a t e f r e ei n t e r v al)における狭心症発作の増悪 Crebounda n g i n a ) が懸念されているが，本邦では異型狭心症が多いため，間欠投与が同様に適応できるかを検討した.同時に陳旧性心筋梗塞に対する当薬物の有用性について，以下のことが示された.. 9-.

(12) 1)連続投与では心事故が増加した.. 2)間欠投与に切り替えた症例では. reboundanginaを生じなかった. 3) 間欠投与では心事故を非投与群よりも，低くすることはできなかった.. 以上より，硝酸薬の間欠投与は異型狭心症の多い日本人ではより安全に施行できることが判明した.. -10.

(13) 文献. 1 . ParkerJD，ParkerJO ( 1 9 9 8 )N i t r a t et h e r a p yf o rs t a b l eanginap e c t o r i s .N EnglJ Med 3 3 8:5 2 0 5 3 1 e i t z e rT，HarrisonDG ( 19 9 6 ) Newi n s i g h t si n t omechanisms under 2 . MunzelT，KurzS，H 司. l y i n gn i t r a t et o l e r a n c e . AmJ C a r d i o l7 7:24C-30C 19 9 4 ) Phenomenono fn i t r a t et o l e r a n c e .AmHeartJ1 2 8:1 3 7 3 . MangioneNJ，GlasserSP (. 1 4 6 4 . CowanJC (992) Avoidingn i t r a t et o l e r a n c e . BrJ C l i nPharmac3 4:9 6 1 0 1 19 9 8 )E v i d e n c e b a s e d pharmacological therapy o fi s c h e m i ch e a r td i s e a s e : 5 . 1shikawa K (. Withr e f e r e n c et ot h el o n g -termp r o g n o s i sJC a r d i o l3 1:1 1 5 1 2 3 19 9 8 ) European and American recommendations f o r coronary h e a r td i s e a s e 6 . Wood D (. p r e v e n t i o nEurHeartJ 1 9( s u p p lA) : A 1 2 A 1 9 19 9 6 ) Secondaη p r e v e n t i v ep o t e n t i a lo fn i t r a t e si n i s c h a e m i ch e a r td i s e a s e . 7 . ThadaniU ( ァ. EurHeartJ 1 9 9 61 7( S up p l F ) :3 0 3 6 19 97) 8 . Recommendations o ft h e Task Force o ft h e European S o c i e t yo fC a r d i o l o g y .(. Managemento fs t a b l eanginap e c t o r i s . EurHeartJ 1 8・3 9 4 4 1 3 9 . Ryan TJ，Anderson JL，Antman EM，B r a n i f f B， A Brooks NH，C a l i f f R M，H i l l i s LD，日i r a t z k aLF，RapaportE，R i e g e lBJ，R u s s e l lRO，Smith 1 I I EE，WeaverW D (996) ACC. /AHA g u i d e l i n e sf o rt h e management o fp a t i e n t sw i t ha c u t e myocardial i n f a r c t i o n : E x e c u t i v esummary. C i r c u l a t i o n9 4:2 3 4 1 2 3 5 0 1 0 . The Task Force on t h e management o fa c u t e myocardial i n f a r c t i o no ft h e European 19 9 6 ) Acute myocardial i n f a r c t i o n :p r e h o s p i t a l and i n h o s p i t a l S o c i e t yo fCardiology (. management. EurHeartJ 1 7:4 3 6 3 1 1 . YusufS，S l e i g h t P，Held P，McMahon S ( 19 9 0 ) Routine m e d i c a l management o fa c u t e myocardial i n f a r c t i o n Lessons from o v e r v i e w so fr e c e n t randomized c o n t r o l l e dt r i a l s . C i r c u l a t i o n8 2( s u p p l1D I I 1 1 7-I I1 3 4 1 2 . Yusuf S， C o l l i n s R，MacMahon S，Peto R ( 19 8 8 )E f f e c to fi n t r a v e n o u sn i t r a t e s on m o r t a l i t yi na c u t emyocardiali n f a r c t i o n:Ano v e r v i e wo ft h erandomisedt r i a l s . Lancet 1:1 0 8 8 1 0 9 2 1 3 . 1shikawa ， K Kanamasa ， K Ogawa 1 ，T akenaka T，Naito T，Kamata N，Yamamoto T， NakaiS，HamaJ，OyaizuM，Kimura， A YamamotoK，Aso N，Arai M，Yabushita H， KatoriR ( 19 9 6 ) Long-term n i t r a t et r e a t m e n ti n c r e a s e sc a r d i a ce v e n t si np a t i e n t sw i t h h e a l e dmyocardiali n f a r c t i o n .JpnC i r cJ 6 0:7 7 9 7 8 8 1 4 . MorrisJL，ZamanAG，S m y l l i eJH，CowanJC ( 1 9 9 5 )N i t r a t e si nmyocardiali n f a r c t i o n: e p e r f u s i o n，andv e n t r i c u l a rr e m o d e l l i n g .BrHeartJ 7 3:3 1 0 3 1 9 i n f l u e n c eoni n f a r c ts i z e，r.

(14) 1 5 .I S I S -4 (Fourth1 n t e r n a t i o n a 1Studyo fl n f a r c tS u r v i v a Dc o l l a b o r a t i v egroup ( 19 9 5 )1 8 1 S -. r 1 yo r a 1c a p t o p r i 1，o r a 1 mononitrate，and 4: A randomised f a c t o r i a 1t r i a 1a s s e s s i n g ea i n t r a v e n o u s magnesium s u l p h a t ei n5 8 0 5 0p a t i e n t sw i t hs u s p e c t e da c u t e myocardial i n f a r c t i o n . Lancet3 4 5:6 6 9 6 8 5 1 6 . Gruppo1 t a 1 i a n oper1 0S t u d i od e l l a8 0 p r a v v i v e n z an e l l ' l n f a r t o Miocardico ( 19 9 4 )G 1 S 8 I 3:e f f e c t so f1 i s i n o p r i 1 and transderma1 g l y c e r y 1t r i n i t r a t es i n g 1 y and t o g e t h e r on 6weekm o r t a l i t yandv e n t r i c u 1 a rf u n c t i o na f t e ra c u t e myocardia1 i n f a r c t i o n . Lancet 3 4 3 : 1 1 1 5 1 1 2 2 e n n e t t ED ( 19 9 0 ) The e f f e c t so fo r a 1i s o s o r b i d e 5-mononitrate on 1 7 . F i t z g e r a l d LJ，B o l l o w i n ga c u t e myocardiali n f a r c t i o n :A m u 1 t i c e n t r es t u d y . EurHeart J 1 1: m o r t a l iもyf 1 2 0 1 2 6 19 9 2 )R a t i o n a l ef o ri n t e r m i t t e n t n i t r a t et h e r a p y .AmJ C a r d i o l7 0 : 1 8 . Amsterdam EA (. 55G-60G 1 9 .S i l b e rS，VoglerAC，KrauseK-H，Voge1M，T h e i s e nK ( 19 8 7 )I n d u c t i o nandc i r c u m v e n t i o n o fn i t r a t et o 1 e r a n c ea p p 1 y i n gd i f f e r e n tdosagei n t e r v a l s . AmJ Med8 3:8 6 0 8 7 0 2 0 .F e r r a t i n i M，P i r e l l i S，Mer 1i n i P，S i 1 v a P，P o l l a v i n iG ( 19 8 9 )1 n t e r m i t t e n t transdermal n i t r o g l y c e r i n monotherapy i ns t a b l ee x e r c i s e i n d u c e d angina: A comparison w i t ha c o n t i n u o u ss c h e d u l e . EurHeartJ 1 0:9 9 8 1 0 0 2. . DeMotsH，GlasserS P . on b e h a l fo ft h e Transderm-N i t r oT r i a l Study Group ( 19 8 9 ) 21 1 n t e r m i t t e n ttransdermaln i t r o g l y c e r i nt h e r a p yi nt h et r e a t m e n to fc h r o n i cs t a b l ea n g i n a . J A mC o l lC a r d i o l1 3:7 8 6 7 9 3 19 8 5 )A d o u b l e b l i n dm u l t i p l ec r o s s o v e rt r i a le v a l u a t i n ga 2 2 . D i c k s t e i n K，Knutsen H (. transdermaln i t r o g l y c e r i nsystemv sp 1 a c e b o . EurHeartJ 6:5 0 5 6 2 3 . ParkerJO，AmiesM H，HawkinsonR W，HeilmanJM，HoughamAJ，VollmerMC，Wi1son h eMinitranE f f i c a c yStudyGroup( 19 9 5 )1 n t e r m i t t e n ttransdermaln i t r o g 1 y c e r i n RR，andt therapyi nanginap e c t o r i s .C l i n i c a l l ye f f e c t i v ew i t h o u tt o 1 e r a n c eo rrebound. C i r c u l a t i o n 9 1:1 3 6 8 1 3 7 4 e l l yDT ( 19 9 5 )I n t e r m i t t e n t tarnsdermal n i t r a t e s 2 4 . FreedmanSB，DaxiniBV，NoyceD，K do not improve i s c h e m i ai np a t i e n t st a k i n gb e t a b 1 o c k e r s or c a l c i u ma n t a g o n i s t s : p o t e n t i a lr o l eo freboundi s c h e m i ad u r i n gt h en i t r a t e f r e ep e r i o d . J AmC o l lC a r d i o l2 5 : 3 4 9 3 5 5 h ei s o s o r b i d e -5m o n o n i t r a t e8tudyGroup ( 19 9 3 )E c c e n t r i cd o s i n gw i t h 2 5 . ParkerJO，andt I s o s o r b i d e -5-mononitratei nanginap e c t o r i s .AmJ C a r d i o l7 2:8 7 1 8 7 6 1 a s s e r8P，B i t t a rN，S h a h i d iFE，Danisa， K IbrahimR，WattsLE，G a r u t t i 2 6 . ChrysantSG，G RJ，Fer. 12-.

(15) mononitratef o rs t a b l ee f f o r tanginap e c t o r i s . AmJ C a r d i o l7 2:1 2 4 9 2 5 6 2 7 . OlssonG，A l l g e nJ，Amtorp0，NybergG，ParkerJO ( 19 9 2 ) Absenceo fpre-dose rebound phenomenawithonced a i l y 5-ISMNi nac o n t r o l l e d r e l e a s ef o r m u l a t i o n .EurHeartJ1 3 : 8 1 4 8 1 7 a n d u l l oC，P o l l a v i n iG，andt h ec o l l a b o r a t i v en i t r o group ( 19 91 ) 2 8 .S c a r d iS，CameriniF，P E f f i c a c yo f continuous and i n t e r m i t t e n t transdermal treatment w i t hn i t r o g l y c e r i ni n e f f o r tanginap e c t o r i s : am u l t i c e n t r i cs t u d y .I n tJ C a r d i o l3 2:2 4 1 2 4 8 2 9 . Thadani U，Maranda CR，Amsterdam E，Spaccavento L，Friedman RG，Chernoff R， Ze l 1nerS，GorwitJ，HinderakerPH ( 19 9 4 )Lacko fpharmacologict o l e r a n c eand rebound anginap e c t o r i sduringt w i c e d a i l ytherapy w i t hi s o s o r b i d e -5 m o n o n i t r a t e . Ann I n t e r n 山. Med. 1 2 0 :3 5 3 3 5 9 9 9 3 ) Oral a n t i a n g i n a ln i t r a t e s should be i n d i c a t e do n l yf o r 3 0 . FDC Reports (7 June，1 s i n g l e， not c h r o n i c，u s ei n absence o f long-term data， FDA c a r d i or e n a l drugs a d v i s o r y 司. CMTE .c o n c l u d e s . FDCR e p o r t s τ ' h ePinkS h e e tpage1 6. . FrishmanW H ( 19 9 2 ) .T o l e r a n c e，rebound，andt i m e z e r oe f f e c to fn i t r a t e therapy A m 31 固. JC a r d i o l7 0:43G-48G 3 2 . HegerJJ，WeymanAE，WannLS，RogersEW，D i l l o nJC，FeigenbaumH ( 19 8 0 ) Crosss e c t i o n a lechocardiographica n a l y s i so ft h ee x t e n to fl e f tv e n t r i c u l a r asynergy i na c u t e myocardiali n f a r c t i o n .C i r c u l a t i o n6 1:1 1 1 3 1 1 1 8 d e k e r RE， H a r r e l l FE， 3 3 . Wagner GS，Freye CJ，Palmeri ST， Roark SF， Stack NC， l S e l v e s t e r RH (19 8 2 )E v a l u a t i o no f a QRS s c o r i n g system f o re s t i m a t i n g myocardial. .s p e c i f i c i t yando b s e r v e ragreement. C i r c u l a t i o n6 5:3 4 2 3 4 7 i n f a r c ts i z e1 3 4 . Parker JD，Parker AB，F a r r e l l B，Parker JO ( 19 9 5 )I n t e r m i t t e n t transdermal n i t r o lC i r c u l a t i o n g l y c e r i nt h e r a p y .Decreaseda n g i n a lt h r e s h o l dd u r i n gt h en i t r a t e f r e ei n t e r v a.. 9 1:9 7 3 9 7 8 3 5 . Schaer DH，Buff L， A Katz RJ (19 8 8 )S u s t a i n e da n t i a n g i n a le f f i c a c yo f transdermal . AmJ C a r d i o l6 1: n i t r o g l y c e r i npatchesu s i n gano v e r n i g h t1 0 h o u rn i t r a t e f r e ei n t e r v al. 4 6 5 0. 13-.

(16)