診療ガイドラインに沿った 潰瘍性大腸炎の治療

ウイルス性肝炎（B型・C型）について

大阪市立大学医学部附属病院

肝胆膵病態内科学

小塚立蔵

市民公開講座 あべのハルカス25階 2017/02/11

肝癌の年間死亡数

国立がん研究センター：がんの統計2014より改変 日本肝臓学会：肝がん白書 平成27年度

全体

男性

女性

（年）

（人）

HBV

(11％)

肝癌の原因の75％は

B・C型肝炎！

0 10000 20000 30000 40000 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010

肝癌による死亡者数

HBV

(15％)

HCV

(60％)

トピックス

• ユニバーサルワクチン

• B型肝炎の治療

B型肝炎

• C型肝炎治療の変遷

• DAA治療

C型肝炎

トピックス

• ユニバーサルワクチン

• B型肝炎の治療

B型肝炎

約90％

_70〜80％

約10％

20〜30％

約5％/年

約10％

約90％

0

10

20

30

40

50

60

70

年齢 （歳）

母子感染

垂直感染

慢性肝炎

肝硬変

肝癌

肝硬変

慢性肝炎

成人期

水平感染

臨床的治癒

_{臨床的治癒}

臨床的治癒

肝癌

急性肝炎

B型肝炎ウイルスキャリアの臨床経過

日本でのB型肝炎ウイルスの遺伝子型の分布

B型 12% C型 85% A型 14% B型 14% C型 67%

慢性肝炎

急性肝炎

約10% 慢性化

Orito, et al. Hepatplogy 2001; 34: 590-4 Ozaki, et al. Hepatplogy 2006; 44: 326-34

A型

数%

B型急性肝炎の遺伝子型の分布（首都圏）

0% 20% 40% 60% 80% 100% 1994-1998 1999-2002 2003-2006 2007-2010

34.4

36.8

51.9

78.0

9.3 10.6 10.9 14.0

56.3

52.6

35.2

6.0

A

B

C

その他

遺伝子型の分布

ユニバーサルワクチン接種

すべての０歳児を対象として、B型肝炎ワクチンを3回接種する方針を決め

た。2016年10月から予防接種法に基づく定期接種として、公費で接種が受け

られるようになった。

2ヶ月 3ヶ月

7〜8ヶ月

出生時

HBワクチン

＝能動免疫

※生後2か月からヒブ、小児用肺炎球菌、ロタワクチンとの同時

接種が行われている。

定期ワクチン接種

（4週以上）

（20週以上）

1ヶ月

_6ヶ月

出生時

（12h以内）

抗HB免疫グロブリン

＝受動免疫

HBワクチン

＝能動免疫

※1986年以降は抗HBsヒト免疫グロブリンとHBワクチンの投

与により、B型肝炎の母子感染は約95％以上防止できている。

母子感染予防のワクチン接種

B型肝炎の自然経過

HBsAg

免疫寛容期

免疫応答期

_{（非活動期）} 低増殖期

再燃期

HBe抗原陽性 無症候性キャリア

慢性肝炎

無症候性キャリア HBe抗体陽性

B型肝炎治療の変遷

抗ウイルス薬

インターフェロン

ラミブジン (ゼフィックス®) (ヘプセラ®) アデホビル (バラクルード®) エンテカビル (テノゼット®) テノホビル インターフェロン 4週間 インターフェロン 24週間 ペグインターフェロン 48週間 2000 1986 2002 2004 2006 2011 ₂₀₁₄ テノホビル (ベムリディ®) 2017

IFN

肝細胞

肝炎ウイルス

IFN関連遺伝子

抗ウイルス蛋白

•IFN

受容体

インターフェロン(IFN)の働き

_{モダンメディア 54 巻12 号,2008［新しい検査法］より}

HBe抗原 不完全環状 二本鎖DNA

mRNA

（4種のmRNAでHBsAg, HBcAg, HBeAg, 逆転写酵素（X蛋白）を翻訳）

肝細胞

PregenomicRNA コア粒子

p22cr

HBs抗原

被核 集合

p22cr HBe抗原 中空粒子

Dane粒子 Dane粒子 Receptorに 結合し肝細胞へ

感染

_分泌

_放出

_放出

HBs抗原 不完全環状 二本鎖DNA プラス鎖DNA 合成 逆転写 修復 _翻訳 転写 脱殻

cccDNA

核

_{抗ウイルス薬}

抗ウイルス薬の働き

治療開始基準 治療戦略 HBV-DNA量 ALT値 HBe抗原

陽性 log copies/mL ≧ 4 IU/L ≧ 31

① ペグインターフェロンまたはインターフェロン投与(24-48週）

‣ 特にALT値 >5ULNは第一選択。ただしHBV-DNAが7 log以上 の症例は、エンテカビルまたはテノホビルの先行投与も考慮する。 ‣ 線維化進行例（血小板15万未満 or F2以上）には、エンテカビ ルまたはテノホビルが第1選択。 ② エンテカビルまたはテノホビル ‣ ALT低値例に適応。 HBe抗原

陰性 log copies/mL ≧ 4 IU/L ≧31

① ペグインターフェロン(48週) ‣ HBV DNAが7 log以上の症例は、エンテカビルまたはテノホビ ルの先行投与を考慮する。 ‣ 線維化進行例（血小板15万未満 or F2以上）には、エンテカビ ルまたはテノホビルが第1選択。 ② エンテカビルまたはテノホビル HBe抗原 陽性/陰性 肝硬変 ≧ 2.1 log copies/mL － ① エンテカビルまたはテノホビル(代償性・非代償性)

‣ HBV-DNA量が2.1 log 以上の状態が持続する場合は、ALT値 が31 IU/L未満でも治療対象となる。

平成28年度厚生労働科学研究費肝炎等克服緊急対策研究 公開報告会

B型肝炎の治療ガイドライン

（35歳未満）

治療開始基準 治療戦略 HBV-DNA量 ALT値 HBe抗原

陽性 log copies/mL ≧ 4 IU/L ≧ 31

① エンテカビルまたはテノホビル ② ペグインターフェロンまたはインターフェロン長期投与(~48週） ‣ ゲノタイプA, Bではインターフェロンの感受性が高く、投与可能 な症例にはインターフェロン(ペグインターフェロン)製剤の投与が 好ましいが、7 log copies/ml以上の症例ではエンテカビルまた はテノホビル単独あるいはこれらを先行投与後にインターフェロン (ペグインターフェロン)を選択。 HBe抗原

陰性 log copies/mL ≧ 4 IU/L ≧31

① エンテカビルまたはテノホビル ② ペグインターフェロン(48週) ‣ ゲノタイプA, Bではインターフェロンの感受性が高く、投与可能 な症例にはインターフェロンの投与が好ましい。 HBe抗原 陽性/陰性 肝硬変 ≧ 2.1 log copies/mL － ① エンテカビルまたはテノホビル(代償性・非代償性)

‣ HBV-DNA量が2.1 log copies/mL 以上の状態が持続する場合 は、ALT値が31 IU/L未満でも治療対象となる。

B型肝炎の治療ガイドライン

（35歳以上）

インターフェロン

抗ウイルス薬

投与経路

注射

経口

副作用

多

少

価格

＋＋

＋

ウイルス学的効果

低率（〜20％） 高率（70％〜）

投与終了後の再燃

低

高

投与期間

短期（〜1年）

長期（1年〜）

耐性

－

＋

インターフェロンと抗ウイルス薬の比較

ペグインターフェロン(n=69) エンテカビル(n=37) HB V -DN A (l og cop ie s/ m L) 0 12 24 36 48 Week 0 12 24 36 48 Week -1 0 -2 -4 -3 -5 -1 0 -2 -4 -3 -5 ペグインターフェロン(n=61) エンテカビル(n=33)

ペグインターフェロン(n=61) ペグインターフェロン(n=69) エンテカビル(n=37) HB s抗原 (l og IU /m L) 0 12 24 36 48 Week 0 12 24 36 48 Week -1 0 -2 -1 0 -2 エンテカビル(n=33)

Reijnders et al. J Hepatol 2011; 54: 449-54

▼0.94 ▼0.56 ▼2.2 ▼3.7

HBe抗原陽性例

HBe抗原陰性例

▼0.38 ▲0.10 ▼4.5 ▼4.2

治療効果

抗ウイルス薬

エンテカビル

ラミブジン

アデホビル

テノホビル

抗ウイルス薬の耐性変異率

EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012.

(%)

ラミブジン

(ゼフィックス®) アデホビル

(へプセラ®)

エンテカビル

(バラクルード®) テノホビル

(テノゼット®)

テノホビル

TDF

TAF



テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩

TDF：Tenofovir Disoproxil Fumarate 商品名：テノゼット®

用法：

300

mg/日



テノホビル・アラフェナミドフマル酸塩

TAF：Tenofovir Alafenamide Fumarate 商品名：ベムリディ®

治療効果

（第Ⅲ相臨床試験）

0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 S t u d y W e e k P r o p o r ti o n o f P a ti e n ts , % St ud y 1 10 (H Be Ag 陽性例 ) TAF: 64% (Wk 48) TDF: 67% (Wk 48) Treatment difference -3.6% (-9.8, +2.6); p=0.25 0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 S t u d y W e e k P a t ie n t s , % ( 9 5 % C I) HBV DNA <29 IU/mL (%) TAF: 94% (Wk 48) TDF: 93% (Wk 48) St ud y 1 08 ( H Be Ag 陰性例 ) Treatment difference +1.8% (-3.6, +7.2); p=0.47 Pro po rt io n of P at ie nt s, % ( 95 % C I) Pro po rt io n of P at ie nt s, % ( 95 % C I) ALT正常化 0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 S t u d y W e e k P r o p o r ti o n o f P a ti e n ts , % P<0.001 50% 32% 0 8 1 6 2 4 3 2 4 0 4 8 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 S t u d y W e e k P r o p o r ti o n o f P a ti e n ts , % 45% 36% P=0.014 TAF TDF TAF TDF

安全性

（第Ⅲ相臨床試験）

-0.6 -4.7 -5 -4 -3 -2 -1 0 M e a n e G F R C h a n g e fr o m B a s e lin e , m L /m in TAF TDF 腎機能の変化 （eGFR （mL/min）） P<0.001 腰椎骨密度の変化 2 - 2 - 4 - 6 0 M ea n (S D ) % C h ange fr om B as el ine T A F T D F 24 48 0 P<0.001 -0.57 -2.37 -0.16 -1.86 0 24 48 Week P<0.001 M ean (S D ) % C hang e fr om B as el ine 寛骨密度の変化 M ean (S D ) % C hang e fr om B as el ine

骨への影響

腎機能への影響

2 - 2 - 4 - 6 0

B型肝炎の治療目標

• 肝臓の炎症を正常化する→

ALT持続正常化

• ウイルスの量を減らす→

HBV-DNAの持続陰性化

• ウイルスの増殖を抑える→

HBe抗原陰性＋HBe抗体陽性化

短期

治療目標

• 肝炎の活動性抑制による肝不全回避→

HBs抗原陰性化

• 肝癌の発生の抑制および生命予後改善

長期

治療目標

トピックス

• C型肝炎治療の変遷

• DAA治療

C型肝炎

インターフェロン治療の変遷

ゲノタイプ1

2001 1992 2011

ゲノタイプ2

2013 2014 2003 2004 2005 テラプレビル PEG-IFN/RBV 24週間 IFN

24週間 IFN/RBV 24週間 PEG-IFN 48週間 PEG-IFN/RBV 24週間

PEG-IFN/RBV 24週間 テラプレビル PEG-IFN/RBV 24週間 シメプレビル PEG-IFN/RBV 24週間 バニプレビル PEG-IFN/RBV 24週間 IFN：インターフェロン PEG-IFN：ペグインターフェロン RBV：リバビリン

インターフェロンフリー治療の変遷

ソホスブビル レジパスビル 12週間 パリタプレビル オムビタスビル リトナビル 12週間 パリタプレビル オムビタスビル リトナビル リバビリン 16週間 ソホスブビル リバビリン 12週間 アスナプレビル ダクラスビル 24週間 グラゾプレビル エルバスビル 12週間 2015 2014 2016 2017 2018 アスナプレビル ダクラスビル ベクラブビル 12週間 ABT493 ABT530

ゲノタイプ1

ゲノタイプ2

治療総数 1,753例 （ゲノタイプ1 1,243例、 ゲノタイプ2 510例） 期間 2004年～2016年 (人)

IFN-based

IFN-free

(年) 2 108 127 114 147 95 102 53 92 66 196 307 344

大阪市立大学病院における抗HCV療法導入数の推移

0 50 100 150 200 250 300 350 400 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

治療総数 1,753例 （ゲノタイプ1 1,243例、 ゲノタイプ2 510例） 期間 2004年～2016年 (人)

IFN-based

IFN-free

(年) 2 108 127 114 147 95 102 53 92 66 196 307 344 IFN-based IFN-free

大阪市立大学病院における抗HCV療法導入数の推移

0 50 100 150 200 250 300 350 400 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

SVR総数 1,034例 （ゲノタイプ1 700例、 ゲノタイプ2 334例） 期間 2004年～2016年 (人)

IFN-based

IFN-free

(年) ゲノタイプ2 ゲノタイプ1 101/19 185/97 138/20 12/29 33/25 14/13 22/24 25/25 44/34 32/21 46/27 47/0 1/0

大阪市立大学病院におけるSVR

₂₄

数の推移

0 50 100 150 200 250 300 350 400 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

C型肝炎ウイルスを標的とした

薬剤の開発

C型肝炎ウイルスのゲノム

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

NS3/4A

プロテアーゼ阻害薬

NS5B阻害薬

テラプレビル _{ダクラタスビル} レジパスビル オムビタスビル エルバスピル ベルパタスビル ソホスブビル

NS5A

複製複合体阻害薬

第１世代 プロテアーゼ阻害薬 第2世代 プロテアーゼ阻害薬 ベクラブビル ABT-333 非核酸型 ポリメラーゼ阻害薬 核酸アナログ 核酸型 プロテアーゼ活性を阻害 複製複合体形成 _を阻害 核酸合成酵素 活性を阻害 込まれ伸長を阻害 HCV RNAに取り

Nakamoto S. et al, World J Gastroenterol . 2014:20(11):2902-2012 Esperance A. et al, Gastroenterology. 2012(142):1340–1350

Pelosi LA. et al, Antimicrob Agents Chemother. 2012 ;56(10):5230-5239

シメプレビル アスナプレビル バニプレビル パリタプレビル グラゾプレビル

DAAの分類と作用機序

今、日本で受けることができるDAA治療

NS3/4A プロテアーゼ阻害薬 阻害薬NS5A 阻害薬NS5B 併用薬 2014年09月 〜 アスナプレビル （スンベブラ®_） （ASV） ダクラタスビル （ダクルインザ®_） （DCV） 2015年05月 〜 ソホスブビル （ソバルディ®_） （SOF） リバビリン 2015年09月 〜 レジパスビル （LDV） ソホスブビル （SOF） 2015年11月 〜 パリタプレビル （PTV） オムビタスビル （OBV） リトナビル 2016年11月 〜 パリタプレビル （PTV） オムビタスビル （OBV） リトナビル リバビリン 2016年11月〜 グラゾプレビル （グラジナ®_） （EBR） エルバスビル （エレルザ®_） （GZR） 2016年12月〜 アスナプレビル （ASV） ダクラタスビル （DCV） ベクラブビル （BEC） ハーボニー配合錠 ヴィキラックス配合錠 ヴィキラックス配合錠 ジメンシー配合錠

肝癌の合併なし、かつ慢性肝炎あるいは代償性肝硬変

HCVセロタイプ

HCVゲノタイプ

腎機能 (eGFR)

ヘモグロビン

併用薬

薬剤耐性変異

SOF + RBV

SOF + LDV

OBV + PTV/r

30 mL/分/1.73m

2

_以上

セロ 2

2a, 2b

1a, 1b

1a, 1b

10 g/dL 以上？

NS5B: S282T

NS5B: S282T

NS5A: L31M, Y93H

NS3/4A: D168E

NS5A: L31M+Y93H

セロ 1

制限なし

30 mL/分/1.73m

2

_未満

EBR +GZR

インターフェロンフリー治療選択時の

アルゴリズム

各薬剤の臨床治験成績

0 20 40 60 80 100

ASV/DCV OBV/PTV/r SOF/LDV EBR/GZR ASV/DCV/BEC SOF/RBV OBV/PTV/r/RBV

ゲノタイプ 2a 2b

ゲノタイプ１型

_{ゲノタイプ２型}

なし あり NS5A耐性 _{なし あり なし あり なし あり なし あり} 91% 43% 99% 83% 100% 100% 99% 93% 98% _92% 96% 94% 70%

H

CV

R

N

A

持続陰性化率（％）

各薬剤の大阪市立大学病院での成績

0 20 40 60 80 100

ASV/DCV OBV/PTV/r SOF/LDV SOF/RBV

ゲノタイプ１型

ゲノタイプ２型

なし あり NS5A耐性 _{なし あり} なし あり 96% 88% 100% 100% 94% 99%

H

CV

R

N

A

持続陰性化率（％）

肝炎治療医療費助成

Ｂ型・Ｃ型肝炎治療（インターフェロン治療、インターフェロンフリー治療および核

酸アナログ製剤治療）にかかる医療費が助成されます。

世帯全員の市町村民税 （所得割） 課税年額の合計額 自己負担限度額 （月額） 235,000円以上 20,000円 235,000円未満 10,000円 ○自己負担額 治療費が高額になっても医療費の助成を受けることができま す。自己負担額は世帯収入によって月額1万円または2万円 までに軽減されます。 ○申請の流れ 申請から受給者証が交付されるまで約１〜２ヶ月かかりま す。 申請者 保健所（都道府県） ①申請 ②審査 ③受給者証の交付 約１〜２ヶ月 ○申請に必要なもの 申請には下記の書類が必要です。 ① 肝炎医療費助成の申請書（保健所に用意されています） ② 医師の診断書（医師が記入します） ③ 世帯全員の住民票の写し（市町村など自治体から交付） ④ 世帯全員の住民税の証明書（市町村など自治体から交付） ⑤ 健康保険証の写し



ユニバーサルワクチンによりＢ型肝炎が今後さらに減少

することが期待される。



B型肝炎の進行を防ぐには、ウイルスを抑える治療が必要

であり、インターフェロンと抗ウイルス薬を使い分ける

ことが重要である。



さまざまなDAA治療薬が開発されており、患者さん個々

の病状合った治療法を選んでC型肝炎を克服しましょう。

まとめ