ア ク リ ル ポ リ マ ー を 用 い た テ ー プ 剤 の 製 剤 設 計 お よ び 成 分 間 の 相 互 作 用 に 関 す る 研 究
F o r m u l a t i o n D e s i gn o f P h a r m a c e u t i c a l Ta p e s w i t h A c r yl i c P o l ym e r B a s e d o n t h e In t e r a c t i o n a m o n g C o m p o n e n t s i n A d h e s i v e La ye r
平 成 ２ ８ 年 度 入 学 我 藤 勝 彦 ( G a t o , K a t s u h i k o ) 指 導 教 員 深 水 啓 朗
近 年 ，服 薬 ア ド ヒ ア ラ ン ス 向 上 の 重 要 性 が 叫 ば れ て お り ，剤 形 面
か ら の 貢 献 を 企 図 し て ，経 皮 ル ー ト を タ ー ゲ ッ ト と し た テ ー プ 剤 が
注 目 さ れ て い る ．テ ー プ 剤 は ，制 御 さ れ た 薬 物 放 出 に よ る 作 用 の 持
続 化 や 肝 初 回 通 過 効 果 の 回 避 が 可 能 で あ る こ と ，投 薬 中 止 に よ る 副
作 用 を 軽 減 で き る 等 の 利 点 が あ る ． ま た ， 投 与 の 簡 便 性 ， 投 与 管 理
の 容 易 さ お よ び 経 口 投 与 が 困 難 な 患 者 に 適 用 で き る と い っ た 利 点
も 併 せ 持 っ て お り ，超 高 齢 化 社 会 に よ り 直 面 し て い る 医 療 環 境 の 変
化 の 中 で ， テ ー プ 剤 の 存 在 価 値 は ま す ま す 高 ま っ て い る ． 一 方 ， テ
ー プ 剤 中 に 含 ま れ る 主 薬 （ 原 薬 ） の 結 晶 状 態 に 差 が 認 め ら れ ， 原 薬
の 存 在 状 態 が テ ー プ 剤 の 製 剤 特 性 に 影 響 を 及 ぼ す こ と が 報 告 さ れ
て い る
1 )． こ の こ と か ら ， 原 薬 の 結 晶 化 を 制 御 し ， 有 効 性 を 最 大 限
に 発 揮 で き る ポ リ マ ー と 添 加 剤 を 選 択 す る こ と が 重 要 と 考 え ら れ
る ． フ ェ ル ビ ナ ク （ B A A ） を 含 有 し た 一 般 用 医 薬 品 の テ ー プ 剤 5 製
品 の 粘 着 層 を 偏 光 顕 微 鏡 で 観 察 し た と こ ろ ， 結 晶 性 の B A A が 認 め
ら れ た （ F i g. 1 a ）． こ れ ら 結 晶 化 し た B A A の 低 波 数 （ LF ） 領 域 ラ マ
ン ス ペ ク ト ル は 製 品 間 で 異 な る こ と が 確 認 さ れ た （ F i g. 1 b ）． 製 品
間 の 結 晶 状 態 の 違 い は ，各 社 独 自 の 処 方 設 計 に 由 来 す る と 考 え ら れ た が ，製 剤 処 方 の 詳 細 は 基 本 的 に 非 開 示 で あ る ．そ こ で 本 研 究 で は ， 構 造 お よ び 物 性 の 異 な る ア ク リ ル ポ リ マ ー を 用 い た テ ー プ 剤 を 調 製 し ， ポ リ マ ー と 原 薬 間 の 相 互 作 用 を 顕 微 ラ マ ン 分 光 お よ び N M R な ど を 用 い て 評 価 し ，相 互 作 用 と 製 剤 特 性 と の 関 係 を 考 察 し た ．さ ら に ，添 加 剤 と し て 用 い ら れ る 脂 肪 酸 エ ス テ ル 類 の 配 合 の 有 無 に よ る 相 互 作 用 な ら び に 製 剤 特 性 へ の 影 響 を 評 価 し た ．な お ，モ デ ル 薬 物 に は B A A お よ び フ ル ル ビ プ ロ フ ェ ン （ F PA） を 使 用 し た ．
既 存 ア ク リ ル ポ リ マ ー を 用 い た テ ー プ 剤 の 評 価
2 )医 薬 品 添 加 物 規 格 2 0 1 8 に 収 載 さ れ て い る ア ク リ ル ポ リ マ ー （ ア ク リ ル 酸・ア ク リ ル 酸 オ ク チ ル エ ス テ ル 共 重 合 体： A O ，ア ク リ ル 酸 2 － エ チ ル ヘ キ シ ル・ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 共 重 合 体： AV 1 お よ び AV 2 ） を 用 い た B A A 含 有 テ ー プ 剤 を 調 製 し ， B A A と ポ リ マ ー の 相 互 作 用 を 評 価 し た ．A O テ ー プ 剤 中 で の み 結 晶 が 認 め ら れ ，LF 領 域 ラ マ ン ス ペ ク ト ル お よ び 粉 末 X 線 回 折 パ タ ー ン か ら ， B A A 原 薬 と 結 晶 状 態 の 異 な る こ と が 示 唆 さ れ た （ Fi g . 2 ）．
1H N M R よ り ， ポ リ マ ー は
F i g . 1 O T C
テ ー プ 剤 中 に お け るB A A
の 偏 光 顕 微 鏡 画 像 お よ びラ マ ン ス ペ ク ト ル
a)
通 常 領 域 ，b) L F
領 域B A A の カ ル ボ キ シ 基 周 辺 と 相 互 作 用 し て お り ， そ の 強 度 は AV １ ＞ A O で あ る こ と が 明 ら か に な っ た ． B A A 結 晶 は カ ル ボ ン 酸 が 会 合 し た 状 態 で あ る こ と が 知 ら れ て お り ，こ の 会 合 を ポ リ マ ー が 阻 害 し た こ と に よ り 結 晶 状 態 に 変 化 が 生 じ た と 考 え ら れ た ． AV 1 と は 相 互 作 用 が 強 い ， す な わ ち B A A が 溶 解 し や す い た め に 析 出 が 認 め ら れ な か っ た と 考 え ら れ た ．
溶 出 評 価 な ら び に 皮 膚 透 過 性 評 価 を 行 っ た 結 果 ，弱 い 相 互 作 用 を 認 め た A O で は 溶 出 が 速 く ， 皮 膚 透 過 性 も 良 好 で あ っ た （ F i g. 3 ）．
つ ま り ，製 剤 特 性 に は ，粘 度 よ り も ポ リ マ ー の 化 学 構 造 の 違 い に 由 来 し た 相 互 作 用 の 強 度 が 影 響 す る と 考 え ら れ ，相 互 作 用 の 弱 い ポ リ マ ー を 選 択 す る こ と は 製 剤 特 性 面 で は 有 利 で あ る と 考 え ら れ た ．
F i g . 2 AO
テ ー プ 剤 中 に お け るB A A
のa ) L F
領 域 ラ マ ン ス ペ ク ト ル ，b )
粉 末X
線 回 折 パ タ ー ンF i g . 3
各 種 テ ー プ 剤 のa )
溶 出 性 ，b)
皮 膚 透 過 性（
* ; p < 0 . 0 5 , * * ; p < 0 . 0 1 , T- t e s t
）新 規 ア ク リ ル ポ リ マ ー を 用 い た テ ー プ 剤 の 設 計
3 )モ ノ マ ー の 構 成 が 異 な る 新 規 ア ク リ ル 酸 ア ル キ ル 共 重 合 体 2 種
（ C お よ び E ） を 用 い ， モ デ ル 薬 物 に は B A A お よ び F PA を 用 い た テ ー プ 剤 を 調 製 し ，相 互 作 用 と 分 子 状 態 な ら び に 溶 出 評 価 を 行 っ た ． そ の 結 果 ， い ず れ の ポ リ マ ー も B A A あ る い は F PA の カ ル ボ キ シ 基 周 辺 と 相 互 作 用 し て お り ， そ の 強 度 は E ＞ C で あ る こ と が 明 ら か に な っ た ．既 存 ア ク リ ル ポ リ マ ー と 同 様 に 相 互 作 用 の 強 度 に 伴 っ た 結 晶 状 態 の 違 い ， 溶 出 プ ロ フ ァ イ
ル の 違 い（ Fi g . 4 ）が 認 め ら れ た ． モ デ ル 薬 物 間 の 差 に つ い て は ， F PA は B A A と 比 較 し て 脂 溶 性 が 高 い た め ， 粘 着 層 ポ リ マ ー と の 疎 水 性 相 互 作 用 が 大 き く ， 薬 物 放 出 性 は 低 く な っ た と 考 え ら れ た ．
新 規 ア ク リ ル ポ リ マ ー に 脂 肪 酸 エ ス テ ル 類 で あ る IP M あ る い は D E S を 1 0 % 配 合 し た B A A 含 有 テ ー プ 剤 を 調 製 し ， 添 加 剤 配 合 の 影
F i g . 5
エ ス テ ル 類 配 合C
テ ー プ 剤 中 のa )
偏 光 顕 微 鏡 画 像 ，b ) L F
領 域 ラ マ ン ス ペ ク ト ルF i g . 4
各 種 テ ー プ 剤 の 溶 出 評 価（
* ; p < 0 . 0 5 , * * ; p < 0 . 0 1 , T- t e s t
， 同 一 原 薬 間 で 実 施 ）響 を 評 価 し た ． 添 加 剤 の 有 無 に か か わ ら ず ， C テ ー プ 剤 で の み 結 晶 の 析 出 が 観 察 さ れ た も の の ，添 加 剤 を 配 合 し た 場 合 に 原 薬 の 外 観 と 類 似 し た 結 晶 で あ っ た ．ま た ，LF 領 域 ラ マ ン ス ペ ク ト ル か ら は ，新 規 結 晶 形 に 特 徴 的 な 2 9 c m
- 1の ピ ー ク が 消 失 し ， 原 薬 と 同 じ 結 晶 形 で あ る と 考 え ら れ た （ Fi g . 5 ）．
溶 出 評 価 お よ び 皮 膚 透 過 性 評 価 を 行 っ た 結 果 を Ta b l e 1 に 示 す ． 2 時 間 後 の 薬 物 溶 出 率（ R R
2）に つ い て ，C テ ー プ 剤 で は 添 加 剤 を 配 合 し た 影 響 は 限 定 的 で あ っ た が ，E テ ー プ 剤 で は 顕 著 に 促 進 さ れ た ． 一 方 ， 皮 膚 透 過 性 に つ い て は ， 添 加 剤 未 配 合 時 の 累 積 皮 膚 透 過 量
（ Q
2 4） な ら び に 透 過 速 度 （ F l u x ） は C テ ー プ 剤 お よ び E テ ー プ 剤 い ず れ も 同 等 で あ っ た が ， ラ グ タ イ ム （ T
l a g） は C テ ー プ 剤 の 方 が E テ ー プ 剤 に 比 較 し て 約 1 . 6 倍 長 く ，B A A の 皮 膚 透 過 速 度 が 一 定 に な る ま で に 時 間 を 要 す る こ と が 明 ら か と な っ た ． こ れ ら の 結 果 は ， 脂 肪 酸 エ ス テ ル 類 で あ る IP M や D E S の 添 加 に よ り ， ポ リ マ ー と
B A A 間 の 相 互 作 用 が 弱 め ら れ ， 粘 着 層 か ら の 溶 出 が 促 進 さ れ た た
め と 考 え ら れ る が ，C テ ー プ 剤 で は 薬 物 が 結 晶 化 し て い る こ と か ら ， そ の 影 響 は 限 定 的 で あ る と 考 え ら れ た ．皮 膚 透 過 性 の 評 価 に お い て は ，脂 肪 酸 エ ス テ ル 類 が テ ー プ 剤 中 か ら 皮 膚 に 分 配 し た こ と で ，角 層 細 胞 間 脂 質 の 流 動 性 が 高 ま り ， B A A の 皮 膚 へ の 分 配 が 上 昇 し た 結 果 ， 皮 膚 透 過 性 が 向 上 し た と 推 察 さ れ た ． ま た ， C テ ー プ 剤 に お
R R
2( % )
Q
2 4( μ g / c m
2)
F l u x ( μ g / c m
2/ h )
T
l a g( h ) C 1 3 . 6 5 ± 0 . 6 1 2 3 . 8 9 ± 4 . 0 5 1 . 1 3 ± 0 . 2 4 2 . 9 3 ± 0 . 5 8 C
（ ＋I P M
）1 3 . 5 5 ± 1 . 2 2 4 8 . 9 4 ± 1 0 . 0 6 2 . 3 0 ± 0 . 4 3 2 . 9 2 ± 0 . 4 9 C
（ ＋D E S
）1 4 . 9 8 ± 1 . 0 1 4 1 . 9 7 ± 3 . 3 6 2 . 0 1 ± 0 . 1 7 3 . 2 5 ± 0 . 2 2 E 8 . 2 1 ± 2 . 7 4 2 3 . 8 6 ± 8 . 0 0 1 . 0 8 ± 0 . 3 6 1 . 8 1 ± 1 . 0 1 E
（ ＋I P M
）1 6 . 6 7 ± 0 . 5 2 3 8 . 7 4 ± 6 . 0 9 1 . 7 1 ± 0 . 2 5 1 . 4 9 ± 0 . 5 7 E
（ ＋D E S
）1 2 . 1 8 ± 1 . 3 0 3 6 . 4 4 ± 2 . 3 3 1 . 6 6 ± 0 . 2 3 2 . 2 4 ± 0 . 2 1
Ta b l e 1 B A A 含 有 の 各 種 模 擬 テ ー プ 剤 の 製 剤 特 性
