甲状腺機能低下症によってインスリン抵抗性を示した糖尿病の犬の1例

甲状腺機能低下症によってインスリン抵抗性を示した糖尿病の犬の 1 例

末次　文雄☆_{，末次　奈美，山口　美咲}

マリアペットクリニック（〒 211‒0015 神奈川県川崎市中原区北谷町 101‒1） ☆連絡責任者：末次　文雄（マリアペットクリニック）

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Insulin Resistance Associated with Hypothyroidism in a Dog with Diabetes Mellitus

Maria Pet Clinic, 101-1 Kitaya-cho, Nakahara-ku, Kawasaki-shi, Kanagawa 211-0015, Japan ( Received 31 July 2019 / Accepted 15 January 2020)

SUMMARY : A ₆-year-old spayed female Toy Poodle was recognized acute pancreatitis and diabetes mellitus with lipid abnormalities. Hypothyroidism was also suspected and later confirmed. Hyperglycemia persisted even after resolving the pancreatitis. Dyslipidemia drugs, in addition to changes in insulin therapy, improved lipid abnormalities but not hyperglycemia. Hyperglycemia improved after thyroid hormone replacement was introduced, suggesting that insulin resistance was due to hypothyroidism. If hyperglycemia is persistent in diabetic dogs, hypothyroidism may be the cause, although there have not been many clinical reports of insulin resistance caused by hypothyroidism.

KEY WORDS : diabetes mellitus, hypothyroidism, insulin resistance

⎝J Anim Clin Med. 29(1)20-24, 2020⎠ 要約:₆ 歳，避妊雌のトイプードルに脂質異常を伴う急性膵炎と糖尿病が認められ，甲状腺機能低下症も疑われた。 治療により急性膵炎は終息したが，高血糖は持続した。このため，インスリン療法の変更や脂質異常の改善を試みたが， 高血糖は改善しなかった。そこで甲状腺ホルモンを補充したところ，持続する高血糖は改善した。このことから甲状 腺機能低下症によるインスリン抵抗性が示唆された。臨床的に甲状腺機能低下症がインスリン抵抗性を示すことは多 くないが，持続する高血糖を呈する場合は考慮する必要があると思われた。 キーワード:糖尿病，甲状腺機能低下症，インスリン抵抗性　 （動物臨床医学 ₂₉（₁⎠₂₀-₂₄, ₂₀₂₀） は じ め に 成犬の甲状腺機能低下症は甲状腺の病的な変化に よって甲状腺ホルモンの産生が低下する疾患で，幅広 い年齢で発症する。本疾患は視床下部―下垂体－甲状 腺軸における異常に基づいて，原発性，二次性，三次 性に分けられている。最も多いのは原発性で，甲状腺 そのものの異常によって起こる［₁, ₂］。このうち ₅₀% は免疫介在性の破壊によるリンパ球性甲状腺炎による もので，それ以外は特発性の甲状腺萎縮によるものと いわれている［₃］。 一方，犬の糖尿病は膵β細胞の減少による絶対的な インスリン欠乏によるものと，インスリン抵抗性を示 す疾患によって，相対的にインスリン不足をきたすも のに大別される。前者には膵炎によるβ細胞の破壊や， 特発性のβ細胞の萎縮がある［₄］。 犬では，複数の内分泌疾患が同一個体で発生する場 合がある［₅, ₆］。その発生率は全内分泌疾患のうち ₂.₃% で，そのうち，甲状腺機能低下症と糖尿病の併発は ₂₈.₆% とされている［₆］。 今回，筆者は急性膵炎と糖尿病が併発し，その治療 中に甲状腺機能低下症が明らかになった犬の症例を経 験した。 糖尿病と他の内分泌疾患を併発した犬において，副

初診時尿検査所見：ケトン体の弱陽性を認めた。 初診時腹部超音波所見：膵実質の腫大と膵管の拡張， 膵臓周囲組織のエコー源性の亢進を認めた （Fig. ₁）。 診断：糖尿病性ケトアシドーシスと急性膵炎の併発と 仮診断した。 治療および経過 直ちに生理食塩液の静脈内点滴とレギュラーインス リン（ノボリン R， ノバルティスファーマ株式会社，東 京）₀.₂ 単位 /kg の筋肉内投与による治療を開始した。 第 ₂ 病日，嘔吐と下痢が治まり，血糖値が ₃₀₀ mg/dl に下降し，尿ケトン体が陰転したため，インスリン治 療をレギュラーインスリンからインスリングラルギン （ランタス，サノフィ―，東京）₀.₅ 単位 /kg ，₁ 日 ₂ 回 の皮下投与に変更した。 第 ₅ 病日から食欲と元気が徐々に回復した。 CRP は初診時よりも低下した（₈.₅ mg/dl）。脂質異常が継 続していたため，サイロキシン（T₄）並びに遊離サイ ロキシン（FT₄）を測定したところ，両者とも低値で あったが（T₄ : ₀.₅ µg/dl 未満，参考値 ₀.₉ ～ ₄.₄ µg/dl． FT₄ : ₃.₈₆ pmol/l 未 満， 参 考 値 ₇.₇ ～ ₃₈.₆₆ pmol/l） 全 身状態が改善したため，第 ₈ 病日に退院した。退院 後はレボチロキシンナトリウム（Thyro-Tabs, LLOYD LABORATORIES, UAS） ₁₇ µg/kg BID の経口投与を開始 した。経時的に GA を測定しながら，インスリングラ ルギンの投与量を ₀.₇~₀.₉ 単位 /kg で調節した（Fig. ₂）。 第 ₁₇ 病日には FT₄は基準範囲内になった。また，第 ₂₇ 病日には膵特異的リパーゼ並びに CRP がほぼ正常に 改善したため，急性膵炎の終息と判断した（膵特異的 リパーゼ ₃₂ µg/l，CRP₁.₆ mg/dl）。膵炎の経過中，GA は ₄₀％台と高値であったが，終息後は ₂₀％に低下した （Fig. ₂）。 腎皮質機能亢進症がインスリン抵抗性を示すことは指 摘されている［₄］。一方で，甲状腺機能低下症がイン スリン抵抗性を示すことはまれとされている［₃, ₇］。 本症例では糖尿病に対するインスリン療法に加え， 甲状腺ホルモン製剤を投与したところ，インスリン抵 抗性が改善したため，その概要を報告する。 症 例 ₆ 歳齢，体重 ₅.₅ kg，避妊雌のトイプードルが ₃ カ月 前からの多飲多尿，前日からの急性嘔吐と血便を伴う 虚弱を主訴に来院した。消化器症状を呈する既往歴は なかった。 初診時身体検査所見：体温 ₃₈.₂℃，心拍数 ₁₆₀ 回 / 分， 呼吸数 ₃₆ 回 / 分で重度脱水を認めた。 初診時血液検査所見：高血糖（₅₀₄ mg/dl），脂質異常（中 性脂肪 : TG > ₅₀₀ mg/dl, 総コレステロール : T-cho > ₄₅₀ mg/dl）ならびに C- 反応性蛋白の上昇（CRP : ₂₁.₀ mg/ dl）を認めた。糖化アルブミン（GA）は ₄₈％（参考値 ₈.₈ ～ ₁₄.₅％）と高値を示した（Table ₁）。膵特異的リ パーゼ（spec c-PLTM_{，アイデックスラボラトリーズ（株），} 東京）も ₁₅₂₆ µg/l と高値であった（参考基準 ₂₀₀ µg/l 以下）。 検査結果 参考値 血液学検査 白血球数 （× ₁₀₂_{/µl） ₂₀₃ ₅₅ ～ ₁₆₉} 赤血球数 （× ₁₀₄_{/µl） ₅₀₃ ₅₅₀ ～ ₈₅₀} ヘモグロビン （g/l） ₈.₆ ₁₂ ～ ₁₈ ヘマトクリット値 （％） ₃₂ ₃₇ ～ ₅₅ 　血小板数 （× ₁₀₃_{/µl） ₄₆₁ ₁₇₅ ～ ₅₀₀} 血液化学検査 グルコース （mg/dl） ₅₀₄ ₇₅‒₁₁₇ T-Cho （mg/dl） > ₄₅₀ ₈₄ ～ ₂₈₇ TG （mg/dl） ₁₃₈₁ ₃₀ ～ ₁₃₃ BUN （mg/dl） ₈.₅ ₆ ～ ₃₃ クレアチニン （mg/dl） ₀.₅ ₀.₆ ～ ₁.₆ AST （IU/l） ₅₉ < ₄₁ ALT （IU/l） ₈₅ < ₁₂₃ ALP （IU/l） ₃₁₁ < ₃₂₆ 総ビリルビン （mg/dl） ₀.₃ < ₀.₃ 総蛋白 （g/dl） ₉.₀ ₅.₃ ～ ₇.₉ アルブミン （g/dl） ₄.₃ ₂.₃ ～ ₃.₆ CRP （mg/dl） > ₂₁.₀ < ₁.₀ Na （mEq/l） ₁₃₁ ₁₄₁ ～ ₁₅₃ K （mEq/l） ₄.₈ ₃.₇ ～ ₅.₈ Cl （mEq/l） ₉₅ ₁₀₅ ～ ₁₁₅ 糖質検査 糖化アルブミン （％） ₄₈ ₈.₈ ～ ₁₄.₅ 略語 : T-Cho = 総コレステロール TG = 中性脂肪 BUN ＝ 血中尿素窒素 AST = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ALT = アラニンアミノトランスフェラーゼ ALP = アルカリフォスファターゼ CRP = C 反応性タンパク質 Table ₁　第 ₁ 病日の血液学検査，血液化学検査の結果 Fig.₁ 膵臓のエコー像 膵実質の腫大（矢印）と，膵管の拡張（矢頭）がみられた。 膵臓周囲組織はエコー源性が亢進していた。

第 ₈₄ 病日，FT₄が ₆₄.₅ pmol/l と正常値を大きく上回っ たため，レボチロキシンナトリウムの内服を中止した。 しかし，その後，再び GA は上昇した。（Fig. ₂）。 第 ₁₀₁ 病日，脂質異常が持続していたため，脂質異 常治療薬の投与を開始した。高TG血症による膵炎再発， 並びにインスリン抵抗性を考慮して，フィブラート系 薬剤を経口投与した。フェザフィブラート（リピディ ル錠，あすか製薬（株），東京）やクリノフィブラート（リ ポクリン錠，大日本住友製薬（株），大阪） の経口投与 では改善されず，ベザフィブラート（ベザフィブラー ト徐放錠 ,　沢井製薬（株），大阪）₇ mg/kg，₁ 日 ₁ 回 の経口投与で改善した。また，グラルギンの投与量は ₀.₉ 単位 /kg であったが，GA が ₆₅％に達したため，第 ₁₅₁ 病日，インスリン製剤をグラルギンからデテミル（レ ベミル注，ノバルティスファーマ（株），東京）に変更 した（Fig. ₃）。 投与量は ₁.₅ 単位（₀.₂₇ 単位 /kg）から開始し，₂ 単 位（₀.₃₅ 単位 /kg）まで増量した。GA 値は ₄₀％台まで 低下したが，依然として高値であった（Fig. ₃）。ACTH 刺激試験では．刺激前コルチゾール値が ₂.₇ µg/dl，刺 激後コルチゾール値が ₁₁.₂ µg/dl であった。副腎の超音 波検査では，短径の最大径が左右ともに ₃.₈ mm であっ たことから，副腎皮質機能亢進症は否定的であった。 第 ₃₃₄ 病日の稟告で，レボチロキシンナトリウムの 内服を中止して以来，活動の低下がみられ，最近 ₂ カ 月間それが顕著だということが聴取された。身体検査 所見では体温の低下（₃₇.₅℃）を認めた。体重は，食 欲の増加がないにもかかわらず，健康時よりも ₂₅% 増 加していた。これらのことから，FT₄と甲状腺刺激ホ ルモン（TSH）を再度測定したところ，それぞれ ₃.₈₆ pmol/l 未満と ₀.₁₇ ng/ml（参考値 ₀.₀₅~₀.₄₂ ng/ml）であっ た。また，頸部超音波検査では，左右それぞれの甲状 腺が萎縮し，短径は ₁.₇ mm であった（Fig. ₄）。改めて 甲状腺機能低下症が疑われたたため，試験的治療をし 参考値0.9~4.4µg/dl 遊離サイロキシン l サイロキシンµg/dl フェザフィブラート 急性膵炎 ％ 病日 （参考値 l TG / T-Cho T-Cho デテミル デテミル フェザフィブラート クリノフィブラート ベザフィブラート レボチロキシンナトリウム7µg/kg bid 遊離サイロキシン l （参考値 l ％ 病日 刺激試験 TG / T-Cho T-Cho Fig. ₂ 第 ₁ 病日から第 ₁₃₀ 病日における中性脂肪（TG），総コレステロール（T-Cho），糖化アルブミ ン（GA）の変化 Fig. ₃ 第 ₁₃₀ 病日から第 ₅₂₀ 病日における中性脂肪（TG），総コレステロール（T-Cho），糖化アル ブミン（GA）の変化

Fig.₄ 頸部エコー像 両側の甲状腺（矢頭）は萎縮し，短径は ₁.₇mm であった。 た。レボチロキシンナトリウムを ₇ µg/kg，₁ 日 ₂ 回の 内服で，ベザフィブラート，インスリンデテミルと併 用した。活動性の改善と共に，₄₀％前後あった GA は ₂₀％台に安定した。また T-Cho，TG も基準範囲まで低 下した（Fig. ₃）。 考 察 成犬の甲状腺機能低下の診断として，臨床症状（元 気消失，上眼瞼や口唇の肥厚，脂漏，低体温，徐脈等） に加えて， 血中 T₄，FT₄の低値，TSH の高値があげら れる［₂］。本症例では第 ₅ 病日の T₄，FT₄値が低値で あった。しかし測定時は急性膵炎の経過中であり，高 血糖が持続していた。このためこの時点ではユウサイ ロイドシック症候群の疑いがあった。急性膵炎の終息 と高血糖の改善を待ってから甲状腺機能を再評価する ことが理想的であるとされているが［₅］，第 ₃₀₀ 病日 を超えても GA 値が改善することはなかった。このた め，₃₃₄ 病日に甲状腺ホルモンを再測定した。この時 の T₄，FT₄は低値で，TSH は正常値であった。甲状腺 機能低下症では無治療のまま数週間が経過すると，下 垂体からの TSH 分泌が次第に低下する［₂］。本症例で は活動性の低下が認識されてから TSH の測定を行うま でに，無治療期間が数カ月に及んだため，TSH が高値 を示さなかった可能性がある。超音波検査では甲状腺 の短径が両側ともに ₁.₇ mm であった。短径が ₃.₀ mm 未満であれば甲状腺が萎縮している可能性が高いとさ れている［₂］。臨床症状やこれらの検査結果から，改 めて甲状腺機能低下症が疑われた。 臨床的に甲状腺機能低下症がインスリン抵抗性を示 すことは一般的ではない［₃, ₇］。本症例では膵炎の終 息後，甲状腺ホルモンを補充することで GA は改善し たが，補充の中止によって悪化した。再度，甲状腺ホ ルモンを補充することで GA は改善した。これは甲状 腺機能低下によるインスリン抵抗性と考えられる。そ れまで GA はインスリングラルギンの投与量を ₀.₉ 単 位 /kg に増量しても改善せず，デテミル ₀.₃₅ 単位 /kg（グ ラルギン ₁.₄ 単位 /kg に相当）に変更しても改善しな かった。また，高 TG 血症に対する治療に対しても改 善せず，副腎皮質機能亢進症も否定的であった。但し， 膵炎の経過中は甲状腺ホルモンを補充しても GA は改 善しなかった。これは，急性膵炎が甲状腺機能低下症 よりも強いインスリン抵抗性を示していいたためと推 察される。 甲状腺機能低下症がインスリン抵抗性を示す機序は よく分かっていないが，末梢組織におけるインスリン に依存した糖の取り込みの低下が指摘されている［₇］。 細胞膜にはインスリンに依存して糖の取り込みを担 うグルコーストランスポーター（GLUT₄）が存在す る。Romero ら［₈］は，マウスの脂肪細胞の研究で， GLUT₄ の発現は甲状腺ホルモンによって増加するが， 甲状腺機能低下症では減少すると報告している。さら に Makckowiak ら［₉］は，ラットの肝細胞を用いた研 究で，甲状腺機能低下症では，細胞膜のインスリンレ セプターの数の減少や，親和性が低下すると報告して いる。人医療においても，この受容体と輸送体の変化 が甲状腺機能低下症におけるインスリン抵抗性の機序 の一つとして指摘されている［₁₀］。Hofuer ら［₇］は， 犬の甲状腺機能低下症は正常と比べ，組織でのインス リン感受性は ₁/₅ 程度であるが，インスリン分泌能は ₃ 倍高いと報告しており，インスリンの分泌が増加する ことで，耐糖能を維持すると推察している。本症例で はインスリン分泌障害である糖尿病と，インスリン抵 抗性を示す甲状腺機能低下症が併発したために，血糖 値のコントロールを困難にしたと推察された。 本症例では著しい脂質異常が認められた。鑑別疾患 として原発性脂質異常症，膵炎，糖尿病，甲状腺機能 低下症，副腎皮質機能亢進症，肝障害，ネフローゼ症 候群が挙げられる［₁₁］。臨床検査から副腎皮質機能亢 進症と肝障害，ネフローゼ症候群は除外された。また， 膵炎終息後も脂質異常が認められたため，膵炎による ものでもない。甲状腺ホルモンの補充によって T-cho が基準範囲内に低下したため，高コレステロール血症 は甲状腺機能低下症によるものと考えられた。健常時 に TG の測定を行わなかったため，原発性脂質異常の 存在は不明である。このため，高 TG 血症は原発性脂 質異常症あるいは，糖尿病に起因したと推察される。 犬において，高 TG 血症は急性膵炎の危険因子として 指摘されている［₁₂］。本症例でも高 TG 血症が急性膵 炎の発症に関与した疑いがある。 糖尿病と甲状腺機能低下症の併発に関する過去の報 告をみても，実験的モデルでのインスリン抵抗性や， 疫学的な併発率に関する検討はあるが［₇, ₁₃‒₁₅］，臨 床的にインスリン抵抗性を示した報告はあまりみられ ない［₁₆‒₁₈］。 糖尿病と甲状腺機能低下症の併発の診断にあたって

は，糖尿病によって血清中の T₄並びに FT₄濃度が抑制 されることがあるため注意を要する［₆］。しかし，考 え得るインスリン抵抗性を除外してもなお，血糖の安 定が得られない場合は，甲状腺機能低下症の検討が必 要と思われた。また，インスリン抵抗性の原因として， 甲状腺機能低下症と膵炎等の炎症疾患が重複した場合， 各々の改善がなければ，血糖の十分な安定が得られな いことが示唆された。 引 用 文 献

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