悪性腫瘍肝転移における血清5’－Nucleotide phosphodiesterase isoenzyme-Vの腫瘍マーカーとしての意義

原 著

〔書女肇奪、第篇6鋼言〕

悪性腫瘍肝転移における血清5ノーNucleotide phosphodiesterase

isoenzyme・Vの腫瘍マーカーとしての意義

東京女子医科大学 第2外科学教室（主任 ヤマ モト カズ コ 山 本 和 子 織畑秀夫教授） （受付 昭和61年10月24日）

Evaluation of serum 5’一Nucleotide Phosphodiesterase Isoenzyme・V as a Tumor Marker in Metastatic Liver Cancer

Kazuko YAMAMOTO

The Second Department of Surgery（Director＝Prof． Hideo ORIHATA）

Tokyo Women’s Medlcal College

5’一Nucleotide phosphodiesterase isoenzyme−V（5’一NPD−V）is an isoenzyme of 5’一NPD that splits nucleic acids to release 5’一nucleotide，． and moves farthest to the anodic end in polyacrylamide gel elec− trophoresis． The author determined serum 5’一NPD−V level in total 400 patients with malignant tumors who were divided into preoperative（or non−resected）and postoperative groups， and evaluated the diagnostic utility of 5’一NPD−V for liver metastases． The diagnostic utility of 5’一NPD−V was then compared with that of serum CEA，β2−microglobulin， ribonuclease， ferritin andα一fetoprotein． Patients with liver dysfunction or jaundice were excluded from the study because they exhibited a false positive response to

the test。 In the preoperative group， serum 5’一NPD−V test was positive in 64．3〔％of the patients with liver

metastasis false positive in 4．5〔％， and the predictive value of a positive assay， denoting the presence of

liver metastases， was 60（％． In the postoperative group， the figures were 84．6〔％and 3。9〔％， respectively，

and the predictive value was 64．7〔殆． When CEA was used in conjunction with 5「一NPD−V， a positive response to either of the tests was exhibited by 85．7〔殆（preoperative）and 92．3％（postoperative）of the patients with liver metastasis． From the above findings， serum 5’一NPD−V was considered to be a useful marker for the diagnosis of liver metastasis．

緒 言 目 的 対 象 方 法 1．測定法 1）5’一NPD−V 2）CEA 3）RNase 4）Ferritin 5）β2−MG 6）AFP 2．正常値 目 _{次 1）5ノーNPD−V} 2）CEA 3）RNase 4）Ferritin 5）純一MG 6）AFP 3。転移性肝癌の判定指標 4．転移性肝癌の判定 結 果 1．術前および腫瘍非切除例 1）5〆一NPD−V 2）CEA 3）RNase 一42

4）Ferritin 5）β2・MG 6）AFP 2．術後および腫瘍切除例 1）5’一NPD−V 2）CEA 3）RNase 4）Ferritin 5）β2−MG 6）AFP 考 察 1．血清5ノーNPD・Vによる原発性肝癌の診断 2．血清5’一NPD−Vによる転移性肝癌の診断 3．各腫瘍マーカーによる転移性肝癌診断能の比 較 1）CEA 2）RNase 3）Ferritin 4）佐MG 5）AFP 結 論 文 献 緒 言 悪性腫瘍の診断方法としては，2つのアプロー チがあり，第1は，X線，超音波， CT，シンチグ ラム，内視鏡生検等の，形態的検査，病理組織 的検査であり，第2は，血液，尿，腹水等の体液 の生化学的検査による診断方法である．この両者 を組み合わせることにより，癌の診断がなされて いる．著者は第2の診断方法のうち，血液中の腫 瘍マーカーの測定を行ない，癌とその転移の診断 において，どのような役割をはたしているかにつ いて検討した． 目 的 腫瘍マーカーは2つに分類され，第1は悪性腫 瘍によって特異的に産生される物質，腫瘍特異物 質または抗原（tumor speci丘。 substance or antigen）であり，第2は正常ではごく痕跡量しか 存在しないが，悪性腫瘍では異常に高い値で存在 する物質，腫蕩関連物質または抗原（tumor as− sociated substance or antigen）であり，これま でに報ぜられている腫瘍マーカーは多くが後者で

ある．

術来，腫瘍マーカーとしては癌胎児性蛋白とし てCEA （carcinoembryonic antigen）， AFP

（α一feto protein），腫瘍関連抗原として， Ferritin β一MG（焼一microglobulin），腫瘍関連酵素として RNase（Ribo nuclease）などカミあり，また近年 5ノーNPD−V （5！一Nucleotide phosphodiesterase isoenzyme−V）が，原発性肝癌および転移性肝癌の マーカーとして注目されている．そこで悪性腫瘍 臨床例において，CEA， AFP， Ferritin，今一MG， RNase，5’一NPD−Vを測定し，悪性腫瘍の存在また はその転移例において，どのような値を示してい るかを検討した．さらに肝転移を早期に予測する には，どのような腫瘍マーカーを調べればよいか， または，組み合わせて検査すれぽよいかについて 表1 腫瘍マーカーと検査症例数

5仁NPD−V CEA RNase Ferritin _{焼・MG AFP 症例数}

食道癌 9 8 8 7 9 3 9 胃 癌 86 88 85 79 77 58 88 結腸癌 68 68 64 65 66 26 68 直腸癌 49 51 49 47 49 24 51 膵 癌 17 17 17 15 14 13 17 胆のう癌 8 8 9 7 8 8 9 胆道癌 5 5 5 4 4 4 5 肝 癌 12 13 13 11 12 12 13 乳 癌 127 125 125 122 123 57 127 肺 癌 15 15 15 13 16 12 16 その他 20 14 20 20 20 12 20 416 412 410 390 398 229 423

検討した． 対 象（表1） 昭和57年3月より昭和60年12月までの悪性腫瘍 患者400人（術前および腫瘍非切除例178人，術後 例222人）性別では男性160人，女性240人について 6種の腫瘍マーカーを測定した． 内訳は，食道癌9例，胃癌88例，結腸癌68例， 直腸癌49例，膵臓癌17例，胆のう癌9例，胆道癌 5例，肝臓癌13例，乳癌127例，肺癌16例，その他 卵巣癌等20例であり，重複癌例を含めると検体数 は423例である．各腫瘍マーカーの検体数は，5ノー NPD・V 416例， CEA 412例， RNase 410例， Fer− ritin 390例，β2−MG 398例， AFP 229例である． 方 法 1．測定法 1）5’一NPD−V 血清20μgをポリアクリルアミドゲルを支持体 として電気泳動後，5ノーNPDの発色性基質である ammoni㎜5ノー（iodo−indol・3yl）thymidylateを加 え，インキューベートし，8％酢酸による脱色固 定し，固定されたゲルをisoenzymeの異動度の小 さい陰極側より順次分画を1∼Vと命名し，den・ sito meterにてisoenzyme−Vのピークの高さを 測定する（北里バイオケミカル・ラボラトリーズ に依頼）．

2）CEA

Roche社製キットを用い， RIAによるZ一ゲル法 にて測定を行なう（北里バイオケミカル・ラボラ トーズに依頼）．

3）RNase

Reddi法に従い，合成RNAである

Pdycytidylic acid（・ミイオケミカル社）を基質と して測定（北里バイオケミカル・ラボラトリーズ に依頼）． 4） Ferritin コーニングメディカル社製キットを用い，RIA によるサッドイッチ法により測定（東京女子医大 ラジオアッセイ検査科）． 5）β2−MG Pharmacia社1製キットを用い， RIAによる固相 二抗体法によって測定する（東京女子医大ラジオ アッセイ検査科）．

6）AFP

栄研社製キットを用い，RIAによる第2抗体法 によって測定する（東京女子医大ラジオアッセイ 検査科）． 2．正常値 1）5ノーNPD−V densito meterの高さ3．Omm以下を正常値と し，肝炎，肝硬変，閉塞性黄疸などの肝機能障害 などが血清5！一NPD−Vの上昇に影響をおよぼして いると考えられ，血清ビリルビン1．3mg／dl， GOT 70ku， GPT 70ku，のどれか1つでもこえる症例は 検索より除外した．

2）CEA

正常値は5．Ong／ml以下であるが，今回正常上 限値を5．Ong／ml，7。5ng／m1，10．Ong／mlとして比 較した結果，7．5ng／mlが転移性肝癌の診断とし て優れており，7．5ng／ml以上を陽性とした．

3）RNase

正常値は60∼120u／m1であるが，腎機能障害が RNaseの上昇に影響をおよぼすことから，クレア チニン1．3mg／dl以下を対象とし，転移性肝癌の 診断に関しては150u／ln1以上を陽性とした． 4）Ferritin 正常値は男性25∼200ng／ml，女性15∼120ng／ mlであり，鉄欠乏状態を反映することから，ヘモ グロブリン10。Og／d1以上のものを対象とし，転移 性肝癌の診断に関しては200ng／nll以上を陽性と した． 5）β2−MG 正常値は0．5∼2．0μg／mlであるが，腎機能に影 響されることにより，クレアチニン1．3mg／dl以 下を対象とし，転移性肝癌の診断に関しては2．5 μg／ml以上を陽性とした．

6）AFP

20ng／ml以上を陽性とした． 3．転移性肝癌の判定指標 1）陽性率（各腫瘍マーカーの陽性数／肝転移の 証明された症例数），2）偽陽性率（各腫瘍マーカー の陽性数／肝転移陰性症例数），3）予測率（肝転移 陽性症例数／各腫瘍マーカーの陽性数）以上3者に

一44一

ついて検討を行なった． 4．転移性肝癌の判定 CT， echo，選択的腹腔動脈造影法，術中確認， シンチグラム，で行なった。 結 果 1．術前および腫瘍非切除例 1）5〆一NPD・V（表2） 症例数は148例で，内訳は食道癌7例，胃癌40例， 結・直腸癌28例，膵・胆道癌7例，肺癌9例，そ の他13例である． 肝転移症例数は14例で，陽性率は64。3％，（9例／ 14例），偽陽性率は4．5％（6例／134例），予測率は 60％（9例／15例）であった． 血清5！一NPD−V陰性を示した肝転移症例は5例 で，胃癌2例，膵癌2例，後腹膜肉腫1例であり， CEAは5例中3例が陽性を示していたが，他の遠 隔転移も伴なっていた．どちらか一方か，両老と もに陽性を示す症例は12例（85．7％）となるが， CEA高値の場合には他の遠隔臓器への転移も疑 い，検査を進める必要があると思われた． 血清5ノーNPD・Vが陽性を示した肝転移陰性例は 6例で，胃癌4例，乳癌1例，皮膚癌1例であり， 全例他の腫瘍マーカーは陰性であり，このような 場合には5ノーNPD−Vを経過をおって測定すること は有用と思われた． 2）CEA（表3） 症例数は180例で内訳は食道癌8例，胃癌49例， 結・直腸癌35例，膵・胆道癌29例，乳癌46例，肺 癌10例，その他13例である． 肝転移症例は23例で，陽性率は65．2％（15例／23 例），偽陽性率は15．3％（24例／157例），予測率は 38．5％（15例／39例）であった． 肝転移CEA陰性症例は8例で，胃癌3例，胆の う癌1例，胆道癌1例，悪性胸腺腫1例，後腹膜 肉腫1例，原発巣不明癌1例であった．黄疸ある いは肝障害例3例を除くと5〆一NPD−V陽性は5例

中3例で，しかも10mm以上の高値を示してい

た． CEA陽性で肝転移が認められなかった症例は 24例で，食道癌2例，胃癌5例，結・直腸癌6例， 表2 5戸一NPD−V（術前および腫瘍非切除例） 肝転移（一）例 肝転移

魁鰍：ll

表3 CEA（術前および腫瘍非切除例） 肝転移（＋）例 陽性 陰性 食道癌 @胃 癌 求E直腸癌 X・胆道癌 @肺 癌 @乳 癌 @その他 3651 3023 計 15 8 肝転移（一）例 陽性 2 5 6 5 1 3 2 24 陰性 6 38 23 17 9 43 7 133 肝転移

副：激：嬉1

膵癌4例，胆道癌1例，肺癌1例，乳癌3例，原 発不明癌1例，卵巣癌！例であった．うち重複癌 症例が4例，肝以外の他の遠隔転移で上昇したも のが6例であった．肝障害例を除くと5’一NPD・V は全例陰性であり，血清5ノーNPD−Vは他の遠隔転 移症例，重複癌，末期癌症例においても肝転移が 認められなけれぽ陽性を示さないと思われた． 3）RNase（表4） 症例数は！33例で，内訳は食道癌7例，胃癌33例， 結・直腸癌20例，膵癌10例，胆のう癌5例，肺癌 6例，乳癌43例，その他9例である． 肝転移症・例は6例で，その陽性率は68．8％（11 例／16例），偽陽性率は23．9％（28例／117例），予測 率は28．2％（11例／39例）であった． 肝転移RNase陰性症例は5例で，胃癌1例，胆 のう癌2例，肺癌1例，悪性胸腺腫1例で黄疸症 例1例を除くと5’一NPD−Vは4例中3例陽性で

あった．CEAは5例中3例測定したがいずれも

7．5ng／ml以下であった． RNase陽性で肝転移を認められなかった症例 は28例で，食道癌4例，胃癌7例，結・直腸癌8 例，胆道癌1例，肺癌1例，乳癌5例，甲状腺癌 1例，卵巣癌1例である．黄疸症例2例を除くと 5ノーNPD−Vは1例を除いてすべて陰性であった し，CEAは28例中22例が陰性であった．腫瘍非切 除例ではRNaseが陽性であっても5！一NPD−Vが』 陰性であれぽ肝転移をおおむね否定できると思わ れた． 4）Ferritin（表5） 症例数は124例で，内訳は食道癌5例，胃癌36例，

結・直腸癌20例，膵癌7例，胆道癌4例，肺癌

8例，乳癌38例，その他6例である． 肝転移症例は12例で，陽性率は66．7％（8例／12 例），偽陽性率は18．8％（21例／112例），予測率は 27．6％（8例／29例）であった． 肝転移Ferritin陰性症例は4例で，胃癌3例， 原発巣不明癌1例であった．5！一NPD−Vは4例中 3・例が陽性であり，CEAは4例中2例が陽性を示 していたが，両者とも陰性を示した1例は他の マーカーもすべて陰性であったが，CT， echo，手 術で肝転移を確認している． Ferritinが陽性で肝転移を認められなかった症 表4 RNase（術前および腫蕩非切除例） 肝転移 （＋）例 肝転移 （一）例 陽性 陰性 陽性 陰性 食道癌 4 3 胃 癌 3 1 7 22 結・直腸癌 1 0 8 11 膵・胆道癌 5 2 1 7 肺 癌 0 1 1 4 乳 癌 5 38 その他 2 1 2 4 計 11 5 28 89 肝転移

副灘距i；i

表5 Ferritin（術前および腫瘍非切除例） 肝転移 （＋）例 肝転移 （一）例 陽性 陰性 陽性 陰性 食道癌 1 4 胃 癌 0 3 3 30 結・直腸癌 3 0 5 12 膵・胆道癌 4 0 5 2 肺 癌 1 0 3 4 乳 癌 1 37 その他 0 1 3 2 計 8 4 21 91 肝転移

副：：：雛：解織

46

例は2！例で，食道癌1例，胃癌3例，結・直腸癌

5例，膵癌3例，胆道癌2例，肺癌3例，乳癌1

例，卵巣癌2例，原発不明癌1例であった．5！一 NPD−Vは黄疸，肝障害症例を除く12例はすべて 陰性であった．CEAは21例中15例が陰性を示し， 陽性例6例は他の遠隔転移がみられたものが4 例，膵癌1例，卵巣癌1例であった． 膵癌によるFerritinの上昇報告は多いが，術前

7例で測定を行ない，200ng／ml以上は6例

85．7％であったが，500ng／ml以上を示した3例 は肝転移が認められていた． 5）β2・MG（表6） 症例数は126例で，内訳は食道癌8例，胃癌32例， 結・直腸癌18例，膵・胆道癌12例，肺癌7例，乳 癌40例，その他9例である． 肝転移は15例に認められ，陽性率は40％（6例／ 15例），偽陽性率は6．3％（7例／111例），予測率は 46，2％（6例／13例）であった． 肝転移β2−MG陰性症例は9例で，胃癌4例，膵 癌2例，胆のう癌1例，肺癌1例，悪性胸腺腫1 例であった．5ノーNPD−Vは黄疸，肝障害症例を除く と6例中4例で陽性で，CEA陽性例は3例，どち らか一方か，両者がともに陽性を示す症例は6例 であった． 十一MG陽性で肝転移が認められない症例は7 例で，胃癌2例，結腸癌1例，胆道癌1例，肺癌 2例，乳癌1例である．5’一NPD−Vは黄疸例を除く 5例すべて陰性であったし，CEAは7例中5例が 陰性を示し，また，β2−MG 3．0μg／ml以上は肺癌 2例と癌性腹膜炎を呈している胃癌1例であっ た． 6）AFP（表7） 症例数は115例で，内訳は食道癌3例，胃癌37例， 結・直腸癌21例，膵・胆道癌15例，肺癌8例，乳 癌21例，その他10例である． 肝転移症例は21例で，陽性率は5％（1例／20 字目，偽陽性率は4．2％（4例／95例），予測率は20％ （1例／5例）であった． 肝転移AFP陰性症例は9例で，胃癌4例，結・ 直腸癌6例，膵・胆道癌5例，肺癌1例，後腹膜 肉腫1例，悪性胸腺腫1例，原発不明癌1例で， 5ノ・NPD−Vは黄疸，肝障害症例を除くと陽性例は 表6 β2−MG（術前および腫瘍非切除例） 肝転移 （＋）例 肝転移 （一）例 陽性 陰性 陽性 陰性 食道癌 0 8 胃 癌 0 4 2 26 結・直腸癌 1 0 1 16 膵・胆道癌 3 3 1 5 肺 癌 0 1 2 4 乳 癌 1 39 その他 2 1 0 6 計 6 9 7 1G4 肝転移

＿講繍｛：∴

鵬一

翌ﾉ：：

表7 AFP（術前および腫瘍非切除例） 肝転移 （＋）例 肝転移 （一）例 陽性 陰性 陽性 陰性 食道癌 0 3 胃 癌 1 4 2 30 結・直腸癌 0 6 0 15 膵・胆道癌 0 5 0 10 肺 癌 0 1 1 6 乳 癌 1 20 その他 0 3 0 7 計 1 19 4 91 症例数 115 肝転移

嚇血・｛：∴1

講畑・｛：二1

12例中7例（58．3％）で，CEAは17例で測定を行 ない，陽性例は17例中9例（52．9％）で，同じ様 な値を示していた．5’一NPD−VとCEAのどちらか 一方か，両者がともに陽性を示す症例は19日中14 例（73．7％）であった．

AFP陽性で肝転移が認められない症例は4例

で，胃癌2例，乳癌1例，肺癌1例である，5ノーNPD− Vは肝障害例を除く3例すべて陰性で，CEAは骨 転移を伴なった乳癌1例を除いてすべて陰性で あった． また，AFPは転移性肝癌の陽性率は5％（1例／ 20例）で他のマーカーに比べ低いが，肝癌におい ては陽性率は11例中8例（72。7％）であった． 2．術後例（腫瘍切除例） 1）5ノーNPD−V（表8） 症例数は166例で内訳は胃癌28例，結・直腸癌67 例，膵・胆道癌11例，肺癌3例，乳癌59・例，その 他3例である． 肝転移症例は13例で，陽性率は84．6％（11例／13 例），偽陽性率は3．9％（6例／153例），予測率は 64．7％（11例／17例）であった． 肝転移5ノーNPD−V陰性症例は，胃癌1例，結腸癌 1例であり，各々3ヵ月後の測定では，15，1mm， 3．9mmと上昇を認めている． 肝転移が認められず，陽性を示した症例は6例

で，胃癌1例，結腸癌2例，膵癌1例，乳癌2例

であった．CEAは全例陰性を示しており，膵癌症

例でRNase 234u／m1，β∋一MG 2．7μg／ml， Ferritin

990ng／mlと異常値を示していたが，その他の腫 瘍ではいずれのマーカーも陰性を示していた． 2）CEA（表9） 症例数は！94例で内訳は胃癌34例，結・直腸癌77 例，膵・胆道癌9例，肺癌4例，乳癌64例，その 他6例である． 肝転移症例は19例で，陽性率は52、6％（10例／19 例），偽陽性率は6．3％（11例／175例），予測率は 47．6％（10例／21例）である． 肝転移CEA陰性症例は9例で，胃癌5例，結・ 直腸癌3例，乳癌1例である．5’一NPD−Vは黄疸例 を除くと8例中7例が陽性を示し，術前例に比べ 5’一NPD−Vの方が信頼度が高いと思われた． CEA陽性で肝転移が認められない症例は11例 表8 5’一NPD・V（術後） 肝転移 （＋）例 肝転移 （一）例 陽性 陰性 陽性 陰性 食道癌 胃 癌 4 1 1 22 結・直腸癌 4 1 2 60 膵・胆道癌 1 5 肺 癌 1 0 0 2 乳 癌 2 0 2 55 その他 0 3 計 正1 2 6 147 肝転移

魁鉦1

表9 CEA（術後） 肝転移 （＋）例 肝転移 （一）例 陽性 陰性 陽性 陰性 食道癌 胃 癌 1 5 0 28 結・直腸癌 5 3 5 64 膵・胆道癌 1 8 肺 癌 1 0 2 1 乳 癌 3 1 2 58 その他 1 5 計 10 9 11 164

副

肝転移 …讐・・1）｛（一）164 陽性 （≧7．5ng／ml） 21 （＋） 9 （一） 11 （＋） 10 一48

で，結・直腸癌5例，膵癌1例，肺癌2例，乳癌 2例，卵巣癌1例である．うち重複癌11例，他の 遠隔転移（肺，胸膜，皮膚，骨，腹膜）症例は6 例で，肝転移以外で上昇する傾向にある．一方， 5〆一NPD−Vは他の遠隔転移では陽性を示していな： かった． 3）RNase（表10） 症例数は156例で，内訳は食道癌1例，胃癌28例， 結・直腸癌54例，膵・胆道癌8例，肺癌2例，乳 癌59例，その他4例である． 肝転移症例は！2例で，陽性率は58．3％（7例／12 例），偽陽性率は29。9％（43例／144例），予測率は 14％（7例／50例）であった． 肝転移RNase陰性症例は5例で，胃癌1例，結 腸癌1例，乳癌3例である．5〆一NPD−Vは肝障害症 例を除く3例はすべて陽性であり，CEAは5例中 3例が陽性であったが，うち2例は他の遠隔転移 を伴なっていた。 RNase陽性で肝転移が認められなかった症例 は43例で，食道癌1例，胃癌5例，結・直腸癌22 例，膵癌1例，乳癌12例，腎臓癌1例である， 5〆一NPD−Vは42例で測定を行ない，黄疸，肝障害症 例3例を除くと食道癌1例以外はすべて陰性であ り，食道癌症例は術後1ヵ月以内に測定したもの で，術後に肝障害を併発していた症例である． CEAは42例中1例を除いてすべて陰性であった． 4） Ferritin （表11） 症例数は157例で，食道癌1例，胃癌23例，結・ 直腸癌58例，膵癌4例，胆のう癌4例，肺癌3例， 乳癌58例，その他6例である． 肝転移症例は13例で，陽性率は38．5％（5例／13 例），偽陽性率は20．1％（29例／144例），予測率は 14．7％（5例／34例）である． 肝転移Ferr呈tin陰性症例は8例で，胃癌1例， 結・直腸癌5例，乳癌2例である．5’一NPD−Vは肝 障害症例1例を除く7一中4例が陽性で，CEAは 8例中5例が陽性であったが，うち2例は他の遠 隔転移を伴なっていた．5’一NPD−V， CEAのどちら か一方，あるいは両老がともに陽性を示していた ものは8例中7例であった． Ferritin陽性で肝転移が認められなかった症例 は29例で，食道癌1例，胃癌1例，結・直腸癌11 表10RNase（術後） 肝転移 （＋）例 肝転移 （一）例 陽性 陰性 陽性 陰性 食道癌 1 0 胃 癌 4 1 5 18 結・直腸癌 2 1 22 29 膵・胆道癌 1 7 肺 癌 1 0 0 1 乳 癌 0 3 12 44 その他 2 2 計 7 5 43 101 肝転移

魁〔：1：：1審

訊11Ferritin（術後） 肝転移 （＋）例 肝転移 （一）例 陽性 陰性 陽性 陰性 食道癌 1 0 胃 癌 2 1 1 19 結・直腸癌 2 5 11 40 膵・胆道癌 7 1 肺 癌 1 2 乳 癌 1 2 6 49 その他 2 4 計 5 8 29 115 症例数 157 肝転移

噸畑・に∴

倒讐・翻・｛∵

例，膵癌4例，胆のう癌3例，乳癌1例，腎臓癌 1例，甲状腺癌ユ例であった．5’一NPD−Vは黄疽， 肝障害症例12例を除くと膵癌1例を除きすべて陰 性で，CEA測定は28例で末期乳癌1例を除いてす べて陰性であった． 5）β3・MG（表12） 症例数は155例で，食道癌1例，胃癌27例，結・ 直腸癌54例，膵・胆のう癌7例，肺癌2例，その 他4例である． 肝転移症例は11例で，陽性率は54．5％（6例／11 例），偽陽性率は11．1％（16例／144例），予測率は 27．3％（6例／22例）であった． 肝転移β2−MG陰性症例は5例で，胃癌1例， 結・直腸癌3例，乳癌1例であった．5〆一NPD・Vは 肝障害症例2例を除くとすべて陽性で，CEAは5 例中2例陽性であったが，他の遠隔転移を伴なっ ていた．全例，5’一NPD−VあるいはCEAのどちら か一方が陽性であった． 焼一MG陽性で肝転移を認めない症例は16例で， 食道癌1例，胃癌4例，結・直腸癌3例，膵癌2 例，乳癌4例，腎臓癌2例である．5〆一NPD・Vは黄 疸，肝障害症例4例を除くと，膵癌1例以外はす べて陰性であり，CEAは全例陰性であった． 6）AFP（表13） 症例数は71例で，胃癌16例，結・直腸癌23例， 膵・胆道癌7例，肺癌3例，乳癌21例，腎臓癌1 例であった． 肝転移症例は13例で，陽性率は23．1％（3例／13 例），偽陽性率は0％（0例／58例），予測率は100％ （3例／3例）である． 肝転移AFP陰性症例は10例で，胃癌2例，結。 直腸癌6例，乳癌2例である．5■一NPD−Vは：黄疸症

例1例を除く9例中7例が陽性を示し，CEAは10

例中4例が陽性であった．

AFP陽性で肝転移の認められない症例は1例

もなかったが，肝転移症例13例中AFP陽性は3 例のみで，肝転移の診断には有効とは思われな かった． 考 察 5ノ・Nucleotide−phosphodiesterase（5〆一NPD＞V は5〆一NPDのisoenzmeで，この5’一NPDは哺乳類 の組織に幅広く分布し，phosphodiesteraseを 表12角一MG（術後） 肝転移 （＋）例 肝転移 （一）例 陽性 陰性 陽性 陰性 食道癌 1 0 胃 癌 4 1 4 18 結・直腸癌 0 3 3 48 膵・胆道癌 2 5 肺 癌 1 0 0 1 乳 癌 1 1 4 54 その他 2 2 計 6 5 16 128 肝転移

鮒：：：1：：：臨撲

表13AFP（術後） 肝転移 （＋）例 肝転移 （一）例 陽性 陰性 陽性 陰性 食道癌 0 胃 癌 3 2 0 11 結・直腸癌 0 6 0 17 膵・胆道癌 0 7 肺 癌 0 3 乳 癌 0 2 0 19 その他 0 1 計 3 10 0 58 症例数 71 肝転移 ・・

香E｛：∴：

繊畑・に：：

一50一

alcoholとnudeotideに加水分解するexonu−

cleaseであり，5ノーnucleotidaseとは異なるD．この 酵素の細胞内局在は，Tsouによると正常ラヅト 肝細胞においては1ゴルジ体，ラヅト再生肝細胞と ラット肝癌細胞においては核膜に存在し2），ラッ トの再生肝で増加し増殖速度と比例し増加するこ

とからgrowth marker enzymeであると推測し た3）． 一方，Tsouら4）は5〆一NPDをポリアクリルアミ ドゲル電気泳動によるisoenzymeを検索し，肝細 胞癌と分離パターンとの関係を発見し，正常者の 血清では4つの分離パターンが，原発性あるいは 転移性肝癌では5つの分離パターンがあることが 解った．正常者ではIII， IVが大きいbandとして 現われ，一部1，IIが弱く出ることもあり， Band IVは黄疸症例や悪性腫瘍以外の肝疾患症例と関 係があり，最も陽極側に認められる易動度の大き いisoenzyme−Vは原発性および転移性肝癌で出 現すること認め，このIsoenzyme−Vを5’一NPD−V と命名した4）． 1．血清5’一NPI）一Vによる原発性肝癌の診断 この診断についてはα一fetoprotein（AFP）が鋭 敏マーカーとして用いられているため，5！一NPD− VとAFP， CEAについても対比しつつその診断 的有用性を述べる． Tsouら1）の報告によると原発性肝癌患者126例 中5’・NPD−Vは99例（79％）に陽性であり，同時測 定したAFP（RIA：＞20ng／ml）陽性例は68！例 （54％）であり，陽性率は5〆一NPD−Vの方が高くま た胆管癌，肝血管肉腫でも5〆一NPD−Vは全例陽性 を示している．一方，Lu5）の報告でも同様に原発性 肝癌での5’一NPD−Vの陽性率は83．2％（79例／95 例）であり，AFPのそれは73．7％（70例／95例）と 述べている．さらにAFP陰性例25例中5’・NPD−V 陽性は19例（76．0％）あり，5ノーNPD−VはAFPと 併せ測定することで診断能は向上し，特にAFP 陰性肝細胞癌の診断に有用であるという． しかし，血清5ノーNPD−Vは，肝，胆道系，膵の良 性疾患においても陽性になることが多く，Tsou ら1）によると，HBsAg陽性肝炎患者83％（30例／36 例），HBsAg陰性肝炎35％（6例／17例），肝硬変 59％（17例／29例），また胆道閉塞で100％（2例／ 2例）の陽性を示している．一方，高見ら6）の成績 では肝細胞癌症例14例中，5ノーNPD−V全例（！00％） に陽性で，CEA（RIA：＞2．5ng／m1）は！3例中8 例（61．5％）に，AFPは13例中7例（53．8％）に 陽性を示した．しかし，これらの中には肝炎，肝 硬変，閉塞性黄疸な：どを合併した症例が含まれて おり，これらを除外すると，5二一NPD−Vの陽性率は 54．5％（6例／11例）となった．著者の成績では， 肝細胞癌12例中，5！一NPD−Vは66．7％（8例／12例） に陽性で，CEAは＞5．Ong／lnlでは12打中4例 （33．3％）に陽性を示し，＞7．5ng／mlでは1例も 陽性を示していなかった．AFP（＞20。Ong／ml） は12例中9例（75％）に陽性を示していた．肝障 害例，黄疸例を除くと5ノーNPD−Vは4例中3例 （75％）に陽性で，AFP陰性例3例中2例（1例は 黄：疸例）で5■一NPD−Vが陽性であった．原発性肝癌 に対する血清5ノーNPD−Vの診断上の特異性は決し て高くなく，AFP陽性率とほとんど変りなく，従 来通りAFPが優れていると思われた．また，藤山 ら7），油野ら8）などは肝細胞癌と転移性肝癌に対す るCEAとAFPについて報告し，肝細胞癌では一 般にAFP高値， CEA低値の傾向を示し，転移性 肝癌では逆にAFP低値， CEA高値を示すと述べ ており，肝細胞癌診断におけるCEAの有用性は AFP，5ノーNPD−Vと比較して明らかな有用性は認 められないと思われた． 2．血清5’・NPD・Vによる転移性肝癌の診断 PollockとTsouら9）は122例の消化器癌手術症 例の検索で肝転移60例中59例（98．3％）が血清 5’一NPD−V陽性を示し，非肝転移62例中43例 （69．4％）が陰性であり，偽陽性率は62例中19例 （31％），予測率は78例中59例（75％）と報告し， CEA， AFP，総ビリルビン， CTと比較し，血清 5’一NPD−Vは転移性肝癌の診断に有用であると述 べている． また，高見ら6）は肝機能障害が5〆一NPD−Vの上昇 に影響を及ぼすため，肝機能検査のうち，総ビリ ルビン2。5ng／dl， GOT， GPT，50単位以上のどれ かひとつでも有する症例を除外し，術前の胃癌症 例（152例）と大腸癌症例（150例）を対象として

血清5ノーNPD−Vと肝転移について検討し報告して いる．その結果血清5■一NPD−Vの肝転移陽性率は 62．3％ （48f 動／77イ 旺） 予演U率をよ68．7％ （48f 旺／70イ U） であり，著者も術前（非根治手術例を含む）の陽 性率は64．3％，予測率は60％と，高見ら6＞の報告と 同じ様な結果を得ている． 術後症例における」血清5■・NPD−Vの文献的報告 は少なく10）11），しかも報告の中での症例数もごく 少数例に限られている．著者の166例での結果では 陽性率84．6％，予測率64．7％，偽陽性率3．9％であ り，他の腫瘍マーカーに比べ，また術前のそれら より優れていた．このように血清5〆一NPD−Vは術 後経過観察中の肝転移発見に役立つと思われ，5ノ・ NPD・Vを指標とした肝切除術の可能性と限界に ついても今後さらに検討する必要があると思われ る． 3．各腫瘍マーカーによる転移性肝癌診断能の 比較（図1，図2）

1）CEA

CEAはそれ自身いまだ不明の部分の多い物質 でありながら，発見以来20年余を経た現在も最も 広く用いられつづけている腫瘍マーカーである． そして現在，CEAの臨床評価としては，癌のスク （％） 100 60 予測率 50 o 38．5 46．2 @0 o _28．2 @0 27．6@0 20．O @o O 100 偽陽性率 50 23．9 15．3 △ 18．8 4．5 △ △ 6．3 4．2 0 △ △ △ 100 64．3 65．2 68．5 66．7 o ● ● ● 陽性率 50 ₄₀ 5．0 0 ●

腫 瘍 5LNPD．V CEA RNase Ferridn β2−MG AFP マーカー ≧3．Omm≧7．5ng〆ml ≧／50u／m1≧200ng／m1≧2．5μ9／m［ ≧20．Ong／ml

図1 術前および腫瘍非切除術 （％） 100 100 64．7 予測率 1 T0． o 47．6 @0 27．3 14．0 14．7 o 0 0 o 100 偽陽性率 50 29．9 △ 20．ユ 3．9 6．3 △ 11．王 @△ 0 △ △ 0 100 84．6 ● 陽陛率 52．6 58．3_@● 54．5 50 o 38．5 ● ● 23．1 @0 0

腫 瘍 5LNPD−V CEA RNase Ferritin β2−MG AFP マーカー ≧3．Omm ≧7，5ng〆m1 ≧150u／ml ≧200ng／mI ≧2．5μ9加1 ≧20．Ong／ml

図2 術後例 リーニングおよび早期診断というよりも，むしろ 手術効果，治療効果および再発，転移のモニタリ

ングマーカーとして高く評価されつつあ

る12）∼14）． 森ら14）は肝転移症例で血漿CEA値が高くなる 理由として，CEAが血中に移行しやすいこと，肝 での代謝が悪くなること，の2点を挙げている．

肝転移症例のCEA陽性率はPollockら9｝は

（CEA＞2．5ng／ml）71％，高見ら6）は56．6％（＞2．5 ng／m1， cut offを10．Ong／mlとした場合），藤山 ら7）は76．5％（＞2．5ng／ml）などの報告がある． 著者の成績では術前（腫瘍非切除）では，陽性 率は65．2％，術後のそれは52．6％で術前のほうが やや高く，一方術前の偽陽性率が術後のそれに比 べて高い結果を得たのは，原発巣そのものによる CEAの上昇と考えられる．また， CEAは他の遠隔 転移症例や末期癌症例で高値を示すことより，肝 転移診断については特異性はないが，5！一NPD−V と組み合わせることにより有用と思われた．

2）RNase

ribonucleaseは膵癌のスクリーニングとして 古くから利用されている腫瘍マーカーである．藤 森ら15＞はマウスの皮膚線維肉腫細胞の膵，肝への

一52一

移植実験で血清RNase値を測定し，膵移植群で 単開腹群に比較し有意に上昇したが，肝移植群は 上昇傾向にあったが，単開腹群に比較し有意差は 認めなかったと報告している． 肝転移と血清RNase値の上昇についての臨床 報告は少なく15）16），肝転移症例においては高値を 示すが特異的でな：〈，むしろ膵浸潤で有意に上昇 していると述べている． 著者の成績では術前，術後ともに肝転移陽性率 はCEAとほぼ同じ値であるが，偽陽性率が高く， 予測率は低いため，血清RNaseは肝転移診断に 関しては有用と思われなかった。 3） Ferritin 悪性腫瘍における高ferritin血症の発現機序は いまだに不明の点が多いが，高後ら1ηは，（1）腫瘍 細胞の浸潤，転移による組織破壊，（2）腫瘍細胞 からの腫瘍特異ferritinの産生，（3）癌貧血に伴 う貯臓鉄の増加の反映等をあげている． そして悪性腫瘍のうち陽性率が高いものは，膵 癌，肝癌，肺癌，等の実質臓器の悪性腫瘍で，消 化管から発生した悪性腫瘍では肝転移がないかぎ り高値を示さないと報告されている17）18）．肝転移 の際に上昇する血清ferritinは明らかに肝細胞の 崩壊によるものであるが，血清ferritinの悪性腫 瘍診断への応用において最も困難な問題は，偽陽 性を示す疾患が多く，特異性が少ないという点で ある． 著者の成績では，術前例では陽性率は5ノ・NPD− Vより高いが，予測率は低く，偽陽性率はRNase に次いで高く，術後例では陽性率，予測率ともに 低いため他のマーカーとの組み合わせによる診断 が有用と思われた． 4）β2−MG 悪性腫瘍とβ2−MGの関係について， Kinら19＞は Multiple myelomaで66％， Hepatomaで41。6％，

胃癌で41．4％，大腸癌で41．6％とそれぞれ陽性率 が高いとし，β2−MGの高値は腫瘍細胞による産 生，あるいは浸潤を受けたり活性化された細胞に よって産生されるのではないかと推測している． 地曳ら20）は肺癌90％，食道癌57％，胃癌52％，膵癌 73％，大腸癌44％，肝癌88％，胆のう癌100％，卵 巣癌33％でその陽性率は非常に高率であるとして いる． 一方，坂本ら21）は遠隔臓器に転移のある例は異 常高値を示し，そうでない例は正常値を示す例が 多かったと報告している．また地曳ら20）はβ2−MG とCEAとの組み合わせにより，CEAとの相関は あまり見られなかったが，癌のスクリーニングと して有用と考え，肝転移症例では両者共に高値を 示したと報告している． 著者の成績では術前（腫瘍非切除例）例で陽性

率は5’一NPD−V， CEA， RNase， Ferritinに比べ低

いが，偽陽性率は低く，予測率はCEAより優れて おり，術後例においても，陽性率は5ノーNPD−V， RNaseに次いで良い成績を得ていることから，他 の腫瘍マーカーとの組み合おせによる診断に有用 と思われた．

5）AFP

血清AFPの測定が原発性肝癌の診断にとって 重要な検査法のひとつであることは周知の事実で ある． 転移性肝癌の場合は，癌自体のAFP産生と，腫 瘍による周辺の肝細胞障害と，それに続く再生が 関係すると考えられる．赤井ら22）は，肝転移例にお いて陽性例が多いが，転移の認められない例にお いてもAFP上昇例（主に胃癌例）がいくつか認め られたと述べている．一般に転移性肝癌ではAFP は寒暖であるが，胃癌の肝転移例で高値を示す例 が我が国の集計では多い． 著者の成績でも肝転移AFP陽性患者は，術前， 術後とも全例胃癌であった．陽性率は他のマー カーと比較すると最つとも低く，予測率も低いこ とからAFPは転移性肝癌の診断には有用と思え なかった．術後の予測率は100％（3例／3例）で あるが，全例胃癌例であった． 結 論 悪性腫瘍400例に対して，血清5ノーNPD−Vを測定 し転移性肝癌診断の有用を他の腫瘍マーカーと比 較し検討した． 1．術前例，腫瘍非切除例では血清5’一NPD−Vの 陽性率はCEA， RN ase， Ferritinと同様な値を示 すが，予測率，偽陽性率では最も優れていた．

2．術後例では血清5ノーNPD−Vは，陽性率，予測 率，偽陽性率すべて他の腫瘍マーカーと比較し優 れていることより，術後経過観察における肝転移 診断により有用であると思われた． 3．血清5’一NPD・VとCEAは出現機序の異なる 独立した腫瘍マーカーと考えられ，これらを組み 合わせることは意義があると考えられた． 本稿を終わるにあたり，御指導と御校閲を賜りまし た織畑秀夫教授に深甚なる謝意を表します．また直接 御指導を頂いた木村恒人講師に深謝いたします．なお 腫瘍マーカーの測定は北里バイオケミカル・ラボラト リーズ，東京女子医大ラジオアッセイ検査科の御協力 によるものでここに深く感謝したします． 文 献

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