ミラベグロン 毒性試験概要表 目次 毒性試験概要表 毒性試験 : 一覧表 トキシコキネティクス : トキシコキネティクス試験の一覧表 トキシコキネティクス : トキシコキネティクス試験成績の一覧...6

目次

2.6.7 毒性試験概要表...2 2.6.7.1 毒性試験：一覧表...2 2.6.7.2 トキシコキネティクス：トキシコキネティクス試験の一覧表 ...5 2.6.7.3 トキシコキネティクス：トキシコキネティクス試験成績の一覧...6 2.6.7.4 毒性試験：被験物質（バッチ毎）一覧...8 2.6.7.5 単回投与毒性試験...10 2.6.7.6 反復投与毒性試験：重要な試験以外の試験 ...11 2.6.7.7 反復投与毒性試験：重要な試験...12 2.6.7.8 In vitro 遺伝毒性試験 ...55 2.6.7.9 In vivo 遺伝毒性試験 ...60 2.6.7.10 がん原性試験...61 2.6.7.11 生殖発生毒性試験：重要な試験以外の試験 ...73 2.6.7.12 生殖発生毒性試験：受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験 ...74 2.6.7.13 生殖発生毒性試験：胚・胎児発生に関する試験 ...78 2.6.7.14 生殖発生毒性試験：出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験...90 2.6.7.15 新生児を用いた試験...96 2.6.7.16 局所刺激性試験 ...97 2.6.7.17 その他の毒性試験...98

2.6.7

毒性試験概要表

2.6.7.1

毒性試験：一覧表

（その 1）

被験物質：ミラベグロン

試験の種類 動物種及び系統 投与方法 投与期間 投与量（mg/kg/daya） _適用GLP 実施施設 試験番号 添付資料番号 F344 ラット 強制経口 単回 300，500，800 適 178-TX-012 4.2.3.1-1 単回投与毒性試験 ビーグル犬 カプセル 単回 0，0.3，3，30 適 178-TX-017 4.2.3.1-2 F344 ラット 強制経口 2 週間 0，10，30，100，300 適 178-TX-013 4.2.3.2-1 反復投与毒性試験 強制経口 13 週間 0，10，30，100，300 適 178-TX-020 4.2.3.2-2 強制経口 26 週間 0，3，10，30，100 適 178-TX-025 4.2.3.2-3 （電子顕微鏡検査） 178-TX-040 4.2.3.2-4 静脈内 5 日間 0，3，10，30 適 178-TX-044 4.2.3.2-5（参） 静脈内 2 週間 0，1，3，10 適 178-TX-035 4.2.3.2-6 ビーグル犬 カプセル 2 週間 0，1，3，10，20 適 178-TX-018 4.2.3.2-7 カプセル 3 日間 0，20 適 178-TX-019 4.2.3.2-8 カニクイザル 強制経口 2 週間 0，10，30，60 適 178-TX-014 4.2.3.2-9 強制経口 13 週間 0，3，10，30 適 178-TX-021 4.2.3.2-10 強制経口 52 週間 0，3，10，30 適 178-TX-026 4.2.3.2-11 静脈内 単回 0.1，0.3，1，3，10 不適 アステラス 178-TX-033 4.2.3.2-12（参） 静脈内 2 週間 0，0.3，1，3 適 178-TX-034 4.2.3.2-13 遺伝毒性試験 ネズミチフス菌 及び大腸菌 － － 0，1.6～5000 µg/plate 適 178-TX-003 4.2.3.3.1-1 ヒト末梢血 リンパ球 － － 0，110～1280 µg/mL 適 178-TX-007 4.2.3.3.1-2 F344 ラット 強制経口 2 日間 0，100，200，400 適 178-TX-008 4.2.3.3.2-1 a：特に記載のない場合 反復投与毒性試験の下線を施した投与量は無毒性量（NOAEL）を示す。 ： ， ： ， ： ， ： ，アステラス：アステラス製薬株式会社， ： ， ：

2.6.7.1

毒性試験：一覧表

（その 2）

被験物質：ミラベグロン

試験の種類 動物種及び系統 投与方法 投与期間 投与量（mg/kg/daya） _適用GLP 実施施設 試験番号 添付資料番号 がん原性試験 B6C3F1マウス 強制経口 2 週間 0，30，100，300 適 178-TX-028 4.2.3.4.1-1（参） 強制経口 13 週間 0，50，100，200 適 178-TX-029 4.2.3.4.1-2（参） （病理組織学的検査） 178-TX-041 4.2.3.4.1-3（参） 強制経口 104 週間 0，25，50，100 適 178-TX-031 4.2.3.4.1-4 F344 ラット 強制経口 104 週間 雄：0，12.5，25，50 雌：0，25，50，100 適 178-TX-032 4.2.3.4.1-5 SD ラット 強制経口 b 0，30，100，300 適 178-TX-039 4.2.3.5.1-1 生殖発生毒性試験 強制経口 c 0，30，100，300 適 アステラス 178-TX-015 4.2.3.5.1-2 強制経口 雌：G7～17d 0，30，100，300 適 178-TX-005 4.2.3.5.2-1（参） 強制経口 雌：G7～17d 0，10，30，100，300 適 178-TX-022 4.2.3.5.2-2 強制経口 雌：G7～17d _{0，100 適 178-TX-023 4.2.3.5.2-3} NZW ウサギ 強制経口 雌：G6～20d 0，3，10，30 適 178-TX-004 4.2.3.5.2-4（参） 強制経口 雌：G6～20d 0，3，10，30 適 178-TX-016 4.2.3.5.2-5 強制経口 雌：G6～20d 0，30 不適 アステラス 178-TX-047 4.2.3.5.2-6（参） 強制経口 雌：単回 0，3，10，30 不適 アステラス 178-TX-048 4.2.3.5.2-7（参） 強制経口 雌：7 日間， G6～20d 3，10，30 適 178-TX-056 4.2.3.5.2-8（参） SD ラット 強制経口 雌：G7～L20d 0，10，30，100 適 178-TX-038 4.2.3.5.3-1 a：特に記載のない場合 b：雄：交配 2 週間前から剖検前日まで c：雌：交配 2 週間前から妊娠 7 日まで d：G = 妊娠日齢 L = 授乳日齢 ： ， ： ， ： ： ，アステラス：アステラス製薬株式会社， ：

2.6.7.1

毒性試験：一覧表

（その 3）

被験物質：ミラベグロン

試験の種類 動物種及び 系統 投与方法 投与期間 投与量（mg/kg/day a ） GLP 適用 実施施設 試験番号 添付資料番号 局所刺激性試験 日本白色種 ウサギ 経皮 単回 （4 時間貼付） 0.5 g 適 178-TX-001 4.2.3.6-1 結膜嚢内 単回 100 mg 適 178-TX-002 4.2.3.6-2 静脈内 静脈周囲 単回 （10 mg/mL 溶液） 静脈内：0.05 mL 静脈周囲：0.2 mL 適 178-TX-036 4.2.3.6-3 その他の毒性試験 皮膚感作性試験 （Adjuvant and Patch 法） Hartley 系 モルモット 経皮 感作：3 日間 惹起：20 日後 感作：1，10% 惹起：2，10% 適 178-TX-024 4.2.3.7.1-1 皮膚感作性試験 （Buehler 法） Hartley 系 モルモット 経皮 感作：週 3 回，3 週 惹起：14 日後 感作：1，10% 惹起：2，10% 適 178-TX-027 4.2.3.7.1-2 不純物に関する 試験 F344 ラット 経口 2 週間 0，3，10 適 178-TX-046 4.2.3.7.6-1 溶血性試験 ヒト血液 － － 10 mg/mL 溶液：1 mL + 血液 0.1 mL 適 178-TX-037 4.2.3.7.7-1 尿蛋白測定への 影響 － － － 0，0.01～2 mg/mL 不適 アステラス 178-TX-049 4.2.3.7.7-2（参） a：特に記載のない場合 ： ． ： ．アステラス：アステラス製薬株式会社

2.6.7.2

トキシコキネティクス：トキシコキネティクス試験の一覧表

被験物質：ミラベグロン

試験の種類 試験系 投与方法 投与量（mg/kg/day） GLP 適用 試験番号 添付資料番号 単回投与毒性試験 イヌ カプセル 0.3，3，30 適 178-TX-017 4.2.3.1-2 2 週間投与毒性試験 ラット 強制経口 10，30，100，300 適 178-TX-013 4.2.3.2-1 13 週間投与毒性試験 ラット 強制経口 10，30，100，300 適 178-TX-020 4.2.3.2-2 26 週間投与毒性試験 ラット 強制経口 3，10，30，100 適 178-TX-025 4.2.3.2-3 2 週間投与毒性試験 ラット 静脈内 1，3，10 適 178-TX-035 4.2.3.2-6 2 週間投与毒性試験 イヌ カプセル 1，3，10，20 適 178-TX-018 4.2.3.2-7 2 週間投与毒性試験 サル 強制経口 10，30，60 適 178-TX-014 4.2.3.2-9 13 週間投与毒性試験 サル 強制経口 3，10，30 適 178-TX-021 4.2.3.2-10 52 週間投与毒性試験 サル 強制経口 3，10，30 適 178-TX-026 4.2.3.2-11 2 週間投与毒性試験 サル 静脈内 0.3，1，3 適 178-TX-034 4.2.3.2-13 2 週間投与がん原性予備試験 マウス 強制経口 30，100，300 適 178-TX-028 4.2.3.4.1-1（参） 13 週間投与がん原性予備試験 マウス 強制経口 50，100，200 適 178-TX-029 4.2.3.4.1-2（参） がん原性試験 マウス 強制経口 25，50，100 適 178-TX-031 4.2.3.4.1-4 がん原性試験 ラット 強制経口 雄：12.5，25，50 雌：25，50，100 適 178-TX-032 4.2.3.4.1-5 授胎能及び初期胚発生試験 ラット（雄） 強制経口 30，100，300 適 178-TX-039 4.2.3.5.1-1 胚・胎児発生試験 ラット（妊娠） 強制経口 10，30，100，300 適 178-TX-022 4.2.3.5.2-2 胚・胎児発生試験 ウサギ（妊娠） 強制経口 3，10，30 適 178-TX-016 4.2.3.5.2-5 血漿中薬物濃度測定試験 ウサギ（非妊娠 および妊娠） 強制経口 3，10，30 適 178-TX-056 4.2.3.5.2-8（参）

2.6.7.3

トキシコキネティクス：トキシコキネティクス試験成績の一覧

被験物質：ミラベグロン

定常状態での AUC

24h

（ng·h/mL）

1 日投与量 ラットa マウスa イヌb サルa ウサギa ヒト* （mg/kg） 雄 雌 雄 雌 雄 雌 雄 雌 雌 男性 女性 1 313c 269c 341 512 2 992 1682 3 110e ₁₁₃e ₁₃₈₄c ₁₄₀₈c ₃₁₀d_{, 422}f ₃₆₉d_{, 342}f ₃₆₄i 10 542c_{, 918}d_, 1098e 450c_{, 818}d_{, 854}e_, 457i 8561c ₇₀₄₅c ₁₄₆₁c_, 1593d, 1267f 1462c_, 1502d, 1092f 7229i 12.5 3519g 25 6168g ₅₉₄₃g ₁₉₇₅g ₂₃₉₉g 30 2004c_{, 5170}d_, 8542e, 14100h 2901c_{, 3511}d_, 5994e, 3166i 5243c ₄₇₅₅c ₅₅₉₈c_, 4386d, 4301f 4312c_, 2751d, 4031f 18277i 50 12990g 12261g 4903d, 4749g 6932d, 4676g 60 17517c ₁₄₅₈₄c 100 23131c_{, 25648}d_, 28372e, 31800h 15920c_{, 22629}d_, 30071e, 11015i, 23043g 26570c_{, 14644}d_, 12905g 17289c_{, 13899}d_, 10713g 200 26340d ₂₇₄₆₁d 300 69464c_{, 81656}d ₈₀₀₀₃c_{, 66745}d_, 48948i 63127c ₅₀₀₄₁c *：2.7.2.2.2.3.1 性差及び高齢者試験［CL-072］（投与量：50 及び 100 mg/day，ヒトの体重を 50 kg として計算） a：強制経口 b：カプセル c：2 週間投与毒性試験 d：13 週間投与毒性試験 e：26 週間投与毒性試験 f：52 週間投与毒性試験 g：がん原性試験 h：受胎能及び初期胚発生試験 i：胚・胎児発生試験

2.6.7.3

トキシコキネティクス

トキシコキネティクス成績の総括

被験物質：ミラベグロン

100 1000 10000 100000 1 10 100 投与量 (mg/kg/day) AUC (ng-h/mL) ヒト（男性） ヒト（女性） マウス（雄） マウス（雌） ラット（雄） ラット（雌） サル（雄） サル（雌）

ヒトに 50 及び 100 mg/day を反復経口投与した際の定常状態での YM178（未変化体）の AUC24hをマウスがん原性試験，ラット 26 週間投与毒性試験及びサル 52 週間投与毒性試験と比

2.6.7.4

毒性試験：被験物質（バッチ毎）一覧

（その 1）

被験物質：ミラベグロン

ロット番号 純度（%） 規格設定された不純物a _{試験番号 試験の種類}

YM-181687b _YM-208876c _YM-541570d

申請規格 _≤≥ _{≤ ≤ ≤} － － K02 100.3 0.08 NE NE 178-TX-012 ラット単回経口投与毒性試験 178-TX-017 イヌ単回経口投与毒性試験 178-TX-013 ラット 2 週間反復経口投与毒性試験 178-TX-020 ラット 13 週間反復経口投与毒性試験 178-TX-018 イヌ 2 週間反復経口投与毒性試験 178-TX-019 イヌ 3 日間反復経口投与毒性試験 178-TX-014 サル 2 週間反復経口投与毒性試験 178-TX-021 サル 13 週間反復経口投与毒性試験 178-TX-003 細菌を用いる復帰突然変異試験 178-TX-007 ヒト末梢血リンパ球を用いる染色体異常試験 178-TX-008 ラットを用いる小核試験 178-TX-015 雌ラット受胎能及び初期胚発生試験 178-TX-005 ラット胚・胎児発生試験（投与量設定試験） 178-TX-022 ラット胚・胎児発生試験 178-TX-023 ラット胚・胎児発生試験（追加試験） 178-TX-004 ウサギ胚・胎児発生試験（投与量設定試験） 178-TX-016 ウサギ胚・胎児発生試験 178-TX-001 ウサギ皮膚刺激性試験 178-TX-002 ウサギ眼刺激性試験 K1780005 99.9 0.02 NE NE 178-TX-026 サル 52 週間反復経口投与毒性試験 NE：測定せず a：2.3.S.4.1 規格及び試験方法より b：光学異性体 c：合成中間体 d：類縁物質

2.6.7.4

毒性試験：被験物質（バッチ毎）一覧

（その 2）

被験物質：ミラベグロン

ロット番号 純度（%） 規格設定された不純物a _{試験番号 試験の種類}

YM-181687b _YM-208876c _YM-541570d

申請規格 _≤≥ _{≤ ≤ ≤} － － K1780006 100.3 0.02 NE NE 178-TX-025 ラット 26 週間反復経口投与毒性試験 178-TX-024 モルモット皮膚感作性試験 178-TX-027 モルモット皮膚感作性試験（追加試験） 178-TX-033 サル単回静脈内投与毒性試験（投与量設定試験） K1780107 99.4 0.03 NE NE 178-TX-028 マウス 2 週間反復経口投与がん原性予備試験 178-TX-029 マウス 13 週間反経口投与がん原性予備試験 K1780211 99.9 0.03 NE NE 178-TX-044 ラット 5 日間反復静脈内投与毒性試験（投与量設定試験） 178-TX-035 ラット 2 週間反復静脈内投与毒性試験 178-TX-034 サル 2 週間反復静脈内投与毒性試験 178-TX-036 血管局所刺激性試験 178-TX-037 溶血性試験 178-TX-031 マウスがん原性試験 178-TX-032 ラットがん原性試験 178-TX-039 雄ラット授胎能及び初期胚発生試験 178-TX-038 ラット出生前及び出生後の発生・母体機能試験 178-TX-047 ウサギ胚・胎児発生試験（追加試験） 178-TX-048 ウサギ心拍数に関する試験 178-TX-049 尿蛋白検査に関する検討試験 178-TX-056 ウサギ血漿中薬物濃度測定試験 GLP-T36 99.6 1.51 NE NE 178-TX-046 ラット 2 週間反復経口投与毒性試験（不純物試験） NE：測定せず a：2.3.S.4.1 規格及び試験方法より b：光学異性体 c：合成中間体 d：類縁物質

2.6.7.5

単回投与毒性試験

被験物質：ミラベグロン

動物種/ 系統 投与方法 （溶媒/投与形態） 投与量 （mg/kg） 性別及び 動物数/群 最大耐量 （mg/kg） 概略の致死量 （mg/kg） 特記すべき所見 試験番号 （添付資料番号） F344 ラット 強制経口 （0.5%メチルセル ロース水溶液） 300，500， 800 雄：5 雌：5 雄：500 雌：500 雄：800 雌：800 300：雌雄で色素涙。 ≥300：雌雄で自発運動の低下，流涎及び流涙。 ≥500：雌雄で腹臥及び一過性の体重減少。 800：雄 2 例及び雌 3 例死亡。雌雄で色素涙及び散瞳。 雄で間代性痙攣。雌で横臥及び被毛の汚れ。死亡 した雄 1 例で肝臓の淡色化及び小葉明瞭，小葉周 辺性に肝細胞の肥大及び空胞変性。 178-TX-012 （4.2.3.1-1） 0.3：雄で頬骨腺腺房の巣状性拡張及び頬骨腺の組織 破壊。 ≥0.3：雌雄で皮膚の発赤，心拍数増加。 3：雌雄で頬骨腺腺房の巣状性拡張及び頬骨腺の組織 破壊。 30：雄 1 例死亡。雌雄で嘔吐。雄で横臥，浅呼吸及 び喘ぎ呼吸。雌で頬骨腺の壊死。 トキシコキネティクス 投与量 （mg/kg） Cmax （ng/mL） AUC24h （ng·h/mL） 雄 雌 雄 雌 0.3 15 19 45 68 3 241 369 1155 732 ビーグル犬 カプセル （乳糖 2 倍散ある いは 20 倍散） 0，0.3，3， 30 雄：1 雌：1 雄：3 雌：30 雄：30 雌：>30 30 3028a 551 NA 7730 178-TX-017 （4.2.3.1-2） NA：該当データなし a：投与後 50 分の血漿中濃度

2.6.7.6

反復投与毒性試験：重要な試験以外の試験

被験物質：ミラベグロン

動物種/系統 投与方法 溶媒/投与形態 投与期間 投与量 （mg/kg/day） 性別・動 物数/群 無毒性量 （mg/kg/day） 特記すべき所見 試験番号 （添付資料番号） F344 ラット 静脈内 （8.4%ショ糖を含 む 20 mmol/L クエ ン酸緩衝液） 5 日間 0，3，10，30 雄：5 雌：5 特定せず ≥10：雌雄で自発運動の低下，散瞳及び腹臥。 30：雄 5 例及び雌 2 例死亡。雌雄で振戦，間代性 痙攣，緩徐呼吸，喘ぎ呼吸，流涙及び流涎。雄 で浅速呼吸。雌で呼吸深大，泌尿器周囲の被毛 の汚れ，体重及び摂餌量の減少。 178-TX-044 （4.2.3.2-5（参）） ≥0.3：雄：PR 間隔の延長。 3：雌：PR 及び QRS 間隔の延長。 10：雄で流涎，口腔粘膜蒼白，自発運動の消失， 呼吸困難，瞳孔反射の消失，散瞳及び心室頻拍 を呈した後，投与後 15 分に死亡。雌への投与は 中止した。 投与終了後の剖検で雌雄各 1 例の心臓の乳頭筋に 赤色点。病理組織学的検査で別の 1 例の心臓に マクロファージ浸潤を伴う乳頭筋の巣状壊死。 トキシコキネティクス 投与量 （mg/kg） C0.05h （ng/mL） AUC24h （ng·h/mL） 雄 雌 雄 雌 0.1 122 118 39 39 0.3 349 243 155 150 1 785 787 716 616 3 2636 2237 2131 2542 カニクイザル 静脈内 （20 mmol/L 塩酸 を含む生理食塩液） 単回 0.1，0.3，1，3， 10（雄のみ） 投与順 0.3→3→0.1 及 び 1→10 雄：1 雌：1 特定せず 10 7561 NA NA NA 178-TX-033 （4.2.3.2-12（参）） NA：該当データなし

2.6.7.7

反復投与毒性試験：重要な試験

2.6.7.7A 反復投与毒性試験

報告書の題名：YM178 のラットを用いた経口投与による 2 週間反復投

与毒性試験および 2 週間回復性試験（その 1）

被験物質：ミラベグロン

動物種/系統：F344 ラット 投与期間：2 週間 試験番号：178-TX-013 試験開始週齢：8 週齢 休薬期間：2 週間 添付資料番号：4.2.3.2-1 初回投与年月日：19 年 月 日 投与方法：強制経口 溶媒/投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁 GLP 適用：適 特記事項：なし 無毒性量：10 mg/kg/day 投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 トキシコキネティクス Cmax（ng/mL）： 投与 1 日 NA NA 55 98 564 452 1384 1560 2760 2096 投与 14 日 NA NA 81 93 214 378 1664 1222 5333 6042 AUC24h（ng·h/mL）： 投与 1 日 NA NA 439 582 3450 5318 17788 21058 48922 39043 投与 14 日 NA NA 542 450 2004 2901 23131 15920 69464 80003 特記すべき所見 死亡及び屠殺動物数 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 一般状態a 自発運動の低下 0 0 0 0 0 0 0 0 6 6 流涙 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 眼分泌物 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 体重（g）： 投与 7 日 178 124 182 126 178 126 174 125 164** 116** 投与 14 日 192 130 195 131 190 132 184 130 172** 120** 体重増加量（g）： 投与 0-14 日 33 15 36 17 30 19 25* 17 13** 7** 摂餌量（g/day）： 投与 7 日 16 11 16 11 17 11 16 11 13** 8** 投与 14 日 15 11 16 12 17 12 17** 13** 16 11 NA：該当データなし

Dunnett’s test あるいは Aspin-Welch’s t-test with Bonferroni adjustment: *: P≤0.05, **: P≤0.01 a：観察された動物数

2.6.7.7A 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-013（その 2）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 摂水量（g/day）：投与 9 日 18 14 18 14 19 15 21** 17** 23** 16 眼科検査 － － － － － － － － － － 耳介反射 － － － － － － － － － － 血液学的検査：投与 2 週 ヘマトクリット（%） 47.0 48.3 47.8 47.5 47.9 47.8 47.8 48.2 47.8 46.7* MCV（mm3） 53.7 53.9 53.6 53.5 53.7 53.7 53.9 53.7 54.3 53.1* 血小板数（×103_{/μL） 782 803 769 824 766 785 668** 718* 634** 722*} 白血球数（×103/μL） 5.3 5.0 4.8 5.0 5.3 5.0 5.7 5.2 4.3 2.2** 好中球比率（%） 19 14 17 13 16 12 15 12 25* 19** リンパ球数（×103/μL） 4.2 4.1 3.8 4.2 4.3 4.3 4.7 4.4 3.1 1.8** 網赤血球率（%） 2.6 2.1 2.3 1.8 2.3 1.9 2.1 1.7 1.9* 1.4** PT（秒） 17.3 14.0 16.4 14.1 15.6 14.3 14.8** 14.7 14.7** 15.1* APTT（秒） 30.2 22.9 29.9 22.4 30.2 23.5 27.2** 22.4 26.1** 21.6 血液化学的検査：投与 2 週 中性脂肪（mg/dL） 47.3 12.0 38.0 12.7 19.5** 8.7 14.0** 10.9 9.9** 11.3 総コレステロール（mg/dL） 54 69 61* 67 56 63 63** 68 66** 81** リン脂質（mg/dL） 101 113 109 113 100 106 113* 117 119** 135* AST（U/L） 67 66 63 66 65 67 65 66 60** 62 ALT（U/L） 34 28 35 30 39** 35** 44** 40** 39** 42** ALP（U/L） 846 668 860 693 906 732* 920* 754** 945** 778** カリウム（mmol/L） 3.85 4.04 3.97 4.20 4.16 4.15 4.40** 4.41** 4.42** 4.39* 尿検査：投与 2 週 尿量（mL） 5 3 6* 4 6* 4 6* 4 7** 4 ナトリウム（mmol/17h） 0.08 0.08 0.10 0.08 0.14 0.12 0.23** 0.15** 0.40** 0.19** カリウム（mmol/17h） 0.70 0.42 0.86* 0.42 0.80 0.50 0.91** 0.46 0.94** 0.60** 塩素（mmol/17h） 0.23 0.20 0.32 0.24 0.32 0.27 0.49** 0.33** 0.62** 0.36** －：特記すべき所見なし

2.6.7.7A 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-013（その 3）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 尿検査：投与 2 週（続き） 蛋白a − 0 0 0 3 0 1 0 0 0 0 ± 0 6 0 5 0 8 0 2 0 0 30 mg/dL 10 4 10 2 9 1 8 6 0 0 100 mg/dL 0 0 0 0 1 0 2 2 0 0 ≥300 mg/dL 0 0 0 0 0 0 0 0 10 10 器官重量 検査動物数 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 脳： 実重量（g） 1.87 1.78 1.88 1.77 1.86 1.76 1.85 1.75 1.83* 1.71** 体重比重量（%） 0.993 1.366 0.982 1.358 0.992 1.325 1.012 1.364 1.091** 1.440* 心臓： 実重量（g） 0.64 0.48 0.67 0.49 0.66 0.49 0.67 0.49 0.62 0.42** 体重比重量（%） 0.341 0.368 0.349 0.372 0.351 0.368 0.365** 0.380 0.369** 0.353 肺： 実重量（g） 0.72 0.60 0.73 0.60 0.72 0.60 0.73 0.59 0.69 0.53** 体重比重量（%） 0.382 0.459 0.384 0.462 0.385 0.447 0.398 0.457 0.410 0.445 肝臓： 実重量（g） 4.88 3.31 4.99 3.38 5.11 3.50 5.02 3.43 4.87 3.36 体重比重量（%） 2.591 2.536 2.599 2.586 2.710* 2.625 2.730** 2.667* 2.897** 2.826** 腎臓： 実重量（g） 1.39 1.02 1.41 1.01 1.46 1.05 1.47 1.06 1.40 0.99 体重比重量（%） 0.736 0.781 0.735 0.777 0.773** 0.785 0.801** 0.822** 0.835** 0.829** 脾臓： 実重量（g） 0.39 0.31 0.40 0.31 0.39 0.31 0.39 0.31 0.36 0.24** 体重比重量（%） 0.209 0.234 0.206 0.238 0.209 0.236 0.214 0.238 0.213 0.203** 副腎： 実重量（mg） 39 41 39 41 38 44 37 41 41 44 体重比重量（%） 0.021 0.031 0.020 0.031 0.020 0.033 0.020 0.032 0.024** 0.037** 精巣： 実重量（g） 2.59 NA 2.60 NA 2.54 NA 2.32** NA 2.28** NA 体重比重量（%） 1.372 NA 1.358 NA 1.352 NA 1.261* NA 1.355 NA 卵巣： 実重量（mg） NA 44 NA 45 NA 48 NA 43 NA 32** 体重比重量（%） NA 0.034 NA 0.035 NA 0.036 NA 0.033 NA 0.026* NA：該当データなし Dunnett’s test: *: P≤0.05, **: P≤0.01 a：観察された動物数

2.6.7.7A 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-013（その 4）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 器官重量（続き） 胸腺： 実重量（mg） 223 198 220 195 212 206 213 192 170** 112** 体重比重量（%） 0.119 0.152 0.115 0.150 0.113 0.155 0.116 0.149 0.101** 0.094** 前立腺： 実重量（mg） 184 NA 167 NA 183 NA 142 NA 114** NA 体重比重量（%） 0.097 NA 0.087 NA 0.097 NA 0.077 NA 0.067* NA 子宮： 実重量（mg） NA 243 NA 257 NA 272 NA 209 NA 108** 体重比重量（%） NA 0.185 NA 0.197 NA 0.204 NA 0.162 NA 0.091** 精嚢： 実重量（g） 0.29 NA 0.23 NA 0.25 NA 0.16* NA 0.13** NA 体重比重量（%） 0.153 NA 0.116 NA 0.131 NA 0.086* NA 0.074** NA 顎下腺： 実重量（mg） 303 248 302 248 303 250 292 248 273* 217** 体重比重量（%） 0.161 0.190 0.157 0.190 0.161 0.187 0.159 0.193 0.162 0.182 剖検所見a _{検査動物数 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10} 白色脂肪：減少 0 0 0 1 0 0 4† ₈†† ₁₀†† ₁₀†† 胸腺：萎縮 0 0 0 0 0 0 0 2 0 10†† 前立腺：小型化 1 NA 0 NA 0 NA 2 NA 4 NA 精嚢：小型化 2 NA 2 NA 3 NA 6 NA 8† NA 子宮：小型化 NA 0 NA 0 NA 1 NA 3 NA 9†† 病理組織学的検査a _{検査動物数 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10} 骨髄：造血低下 0 0 NE 0 NE 0 NE 0 0 4† 胸腺：萎縮 0 0 NE 0 NE 0 NE 0 0 4† 精嚢：分泌液減少 3 NA 3 NA 3 NA 6 NA 9†† NA 子宮：萎縮 NA 0 NA 0 NA 1 NA 3 NA 9†† 白色脂肪：脂肪滴減少 0 0 1 2 10†† 5† 10†† 10†† 10†† 10†† 褐色脂肪：脂肪滴減少 0 0 0 0 0 0 3 7†† ₁₀†† ₁₀†† NA：該当データなし NE：検査せず

Dunnett’s test: *: P≤0.05, **: P≤0.01 Fisher’s exact test: †_{: P≤0.05,} ††_{: P≤0.01}

2.6.7.7A 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-013（その 5）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 回復性の評価 検査動物数 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 死亡及び屠殺動物数 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 一般状態 － － － － － － － － － － 体重 － － － － － － － － － － 摂餌量（g/day）： 回復 7 日 16 11 17 11 17 12 18 13* 19* 14** 血液学的検査 白血球数（×103/μL） 5.5 5.5 NE NE NE NE 6.3 4.4 6.4 4.0* 血小板数（×103_{/μL） 731 825 NE NE NE NE 710 802 762 877*} 血液化学的検査 － － NE NE NE NE － － － － 尿検査 － － － － － － － － － － 器官重量 心臓： 実重量（g） 0.71 0.47 NE NE NE NE 0.71 0.49 0.72 0.49 体重比重量（%） 0.323 0.337 NE NE NE NE 0.331 0.349 0.342* 0.347 肝臓： 実重量（g） 5.41 3.35 NE NE NE NE 5.49 3.41 5.52 3.55 体重比重量（%） 2.444 2.402 NE NE NE NE 2.553 2.452 2.610* 2.497 剖検所見 － － － － － － － － － － 病理組織学的検査a 白色脂肪：脂肪滴減少 0 0 NE NE NE NE 3 3 2 2 －：特記すべき所見なし NE：検査せず Dunnett’s test: *: P≤0.05 a：観察された動物数

2.6.7.7B 反復投与毒性試験

報告書の題名：YM178 のラットにおける 13 週間反復経口投与毒性試験

（その 1）

被験物質：ミラベグロン

動物種/系統：F344 ラット 投与期間：13 週間 試験番号：178-TX-020 試験開始週齢：8 週齢 休薬期間：4 週間 添付資料番号：4.2.3.2-2 初回投与年月日：20 年 月 日 投与方法：強制経口 溶媒/投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁 GLP 適用：適 特記事項：なし 無毒性量：10 mg/kg/day 投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：10 雌：10 雄：10 雌：10 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 トキシコキネティクス Cmax（ng/mL）： 投与 1 日 NA NA 96 163 633 421 1189 1284 3254 2881 投与 13 週 NA NA 157 175 604 602 1725 1761 5768 4544 AUC24h（ng·h/mL）： 投与 1 日 NA NA 566 536 3739 3800 16870 18312 53319 43803 投与 13 週 NA NA 918 818 5170 3511 25648 22629 81656 66745 特記すべき所見 死亡及び屠殺動物数 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2a 一般状態b 流涎 0 0 0 0 9 0 16 15 16 16 流涙 0 0 0 0 0 1 10 16 16 16 腹部膨満 0 0 0 0 0 0 0 3 0 14 下顎部の脱毛 0 0 0 0 0 0 0 0 9 6 下顎部の被毛の汚れ 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 耳介等の蒼白 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 散瞳 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 NA：該当データなし Dunnett’s test: *: P≤0.05, **: P≤0.01 a：投与 10 週及び 13 週に死亡した。剖検において下顎部の脱毛，胸腺の赤色化，胸腺の萎縮，肺の赤色化，子宮の萎縮及び白色脂肪の減少が認められた。病理組織学的検査において 心臓の心房/心室における水腫，心房の出血，骨髄マクロファージの色素沈着，胸腺の出血，肺の水腫，肝細胞マクロファージ/クッパー細胞の色素沈着，顎下腺の顆粒管好酸性顆粒減 少，耳下腺のチモーゲン顆粒減少，子宮の萎縮，白色及び褐色脂肪細胞の脂肪滴減少，骨髄の出血，胸腺の萎縮，肺の出血及び動脈の石灰沈着，肝臓の肝細胞腫脹及び線維化及び褐色 脂肪細胞の出血が認められた。 b：観察された動物数

2.6.7.7B 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-020（その 2）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：10 雌：10 雄：10 雌：10 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 一般状態a_（続き） 泌尿・生殖器付近の被毛の汚れ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 軟便，間代性痙攣，呼吸促迫 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 体重（g）： 投与 1 週 189 123 191 123 189 122 183 124 166** 117** 投与 3 週 214 133 219 134 216 133 205* 137 189** 132 投与 7 週 255 148 258 150 241* 144 229** 150 202** 139** 投与 13 週 296 159 295 164 276* 156 265** 162 226** 146** 体重増加量（g）： 投与 0-13 週 127 45 126 50 107** 42 96** 48 57** 31** 摂餌量（g/day）： 投与 1 週 17 11 17 11 18* 12 18 12** 11** 8** 投与 7 週 16 11 18** 12 18** 12* 21** 13** 19** 13** 投与 13 週 16 10 17 11* 18** 11* 20** 12** 20** 12** 摂水量（g/day）： 投与 2 週 16 12 17 13 19** 12 21** 13 23** 14 投与 6 週 17 13 18 13 19 12 20** 13 23** 14 投与 12 週 16 12 17 13 19* 12 24** 13 25** 16** 眼科検査 － － － － － － － － － － 耳介反射 － － － － － － － － － － 血液学的検査：投与 13 週 ヘマトクリット（%） 49.2 47.1 49.4 47.4 50.9* 48.3 51.8** 49.5** 50.5 49.5** ヘモグロビン（g/dL） 15.9 15.6 16.0 15.7 16.6** 16.0 17.0** 16.2** 16.5** 16.3** 赤血球数（×106_{/μL） 9.34 8.70 9.39 8.69 9.55* 8.78 9.60** 8.99** 9.16 9.09**} MCV（mm3） 52.8 54.2 52.6 54.6 53.3 55.0* 53.9** 55.0** 55.1** 54.5 MCH（pg） 17.0 17.9 17.1 18.1 17.4** 18.2** 17.7** 18.0 18.0** 17.9 MCHC（%） 32.2 33.1 32.4 33.2 32.5 33.1 32.8** 32.8 32.6* 32.9 血小板数（×103/μL） 700 721 679 711 657** 656* 651** 656* 609* 596** 白血球数（×103_{/μL） 6.6 4.1 6.2 3.7 6.0 3.2 6.2 4.2 5.0** 3.6} 好中球比率（%） 23 23 22 19 21 20 22 21 26 17* －：特記すべき所見なし

Dunnett’s test あるいは Aspin-Welch’s t-test with Bonferroni adjustment: *: P≤0.05, **: P≤0.01 a：観察された動物数

2.6.7.7B 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-020（その 3）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：10 雌：10 雄：10 雌：10 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 血液学的検査：投与 13 週（続き） リンパ球比率（%） 74 74 75 78 76 78 75 77 72 81** 単球比率（%） 2 1 2 1 1 1 1 1 1* 1 PT（秒） 15.2 14.8 16.7** 14.8 16.2* 14.9 15.3 15.4* 15.6 15.5** APTT（秒） 26.3 16.1 26.9 16.4 25.0 16.6 23.0** 16.4 20.2** 15.5 血液化学的検査：投与 13 週 中性脂肪（mg/dL） 91.3 17.3 55.8* 13.4 44.5** 19.0 31.7** 17.7 16.6** 19.4 総コレステロール（mg/dL） 67 72 64 74 63 70 66 71 78** 87** リン脂質（mg/dL） 120 125 110 129 107** 122 106** 128 129 152** AST（U/L） 67 71 70 68 76 67 80* 70 315a ₇₀ ALT（U/L） 41 34 43 37 49* 34 56** 40 420a 54** ALP（U/L） 438 332 459 304 477 338 542** 404** 756** 627** 血糖（mg/dL） 141 116 141 118 138 112 137 116 118** 122 カリウム（mmol/L） 3.75 3.47 4.00 3.80 4.16** 4.06* 4.37** 4.09** 4.12** 3.95 塩素（mmol/L） 105.9 108.3 105.9 108.1 105.4 108.0 105.0 106.7* 105.4 105.9** クレアチニン（mg/dL） 0.27 0.30 0.26 0.27* 0.23* 0.27* 0.22** 0.24** 0.21** 0.22** 総ビリルビン（mg/dL） 0.01 0.02 0.02 0.02 0.01 0.02 0.01 0.02 0.03** 0.03 アルブミン（g/dL） 3.52 3.33 3.48 3.44 3.56 3.37 3.63 3.49* 3.83** 3.60** アルブミン分画比率（%） 50.3 49.9 49.6 50.1 49.7 50.3 50.5 50.1 54.3** 53.0** a1-グロブリン分画比率（%） 19.9 17.8 20.0 17.9 19.6 17.3 18.6* 17.5 16.2** 15.2** アルブミン・グロブリン比 1.01 1.00 0.98 1.01 0.99 1.01 1.02 1.01 1.19** 1.13** 尿検査：投与 2 週 尿量（mL） 4.8 3.8 4.8 4.2 5.4 3.8 4.1 4.2 4.3 4.0 浸透圧（mOsm/L） 1270 1140 1221 1051 1079 1199 1619 1144 1673* 1352 pH（£6）b _{0 2 1 4 0 1 4 3 6 6} ナトリウム（mmol/17h） 0.14 0.09 0.12 0.13 0.16 0.14 0.17 0.16** 0.20 0.14

Dunnett’s test あるいは Aspin-Welch’s t-test with Bonferroni adjustment: *: P≤0.05, **: P≤0.01

a：1 例で高値（AST：2525 U/L，ALT：3700 U/L）が認められ，病理組織学的検査において小葉中心性肝細胞壊死が認められた。 b：観察された動物数

2.6.7.7B 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-020（その 4）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：10 雌：10 雄：10 雌：10 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 尿検査：投与 2 週（続き） カリウム（mmol/17h） 0.89 0.47 0.80 0.50 0.85 0.51 0.73* 0.52 0.82 0.56* 塩素（mmol/17h） 0.26 0.18 0.27 0.22 0.36 0.25* 0.33 0.31** 0.43** 0.29** ビリルビン陽性a 5 7 7 5 6 6 10 7 10 8 蛋白a _{− 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0} ± 0 9 0 6 0 9 0 2 0 0 30 mg/dL 10 1 7 1 10 1 1 8 0 0 100 mg/dL 0 0 3 0 0 0 8 0 0 0 ≥300 mg/dL 0 0 0 0 0 0 1 0 10 10 尿検査：投与 6 週 尿量（mL） 6.7 4.0 6.4 4.3 7.0 3.8 4.9* 4.0 7.0 4.3 浸透圧（mOsm/L） 966 992 884 942 995 1172 1742** 1428** 1086 1294* pH（£6）a _{0 2 0 0 1 0 8 7 7 7} ナトリウム（mmol/17h） 0.09 0.07 0.08 0.09 0.10 0.09 0.18** 0.10 0.10 0.10 カリウム（mmol/17h） 0.76 0.38 0.74 0.43 0.79 0.44 0.88 0.53** 0.69 0.39 塩素（mmol/17h） 0.24 0.13 0.27 0.18 0.36* 0.23** 0.40** 0.33** 0.32 0.23** ビリルビン陽性a 0 1 0 0 0 2 7 8 3 4 潜血陽性及び着色a _{0 0 0 0 0 0 0 0 1 1} 蛋白a − 0 4 0 7 0 4 0 0 0 0 ± 3 6 2 3 3 5 0 1 0 0 30 mg/dL 7 0 8 0 7 1 2 6 0 0 100 mg/dL 0 0 0 0 0 0 6 3 0 0 ≥300 mg/dL 0 0 0 0 0 0 2 0 10 10 尿検査：投与 12 週 尿量（mL） 7.9 4.1 8.2 4.4 7.1 4.4 4.9** 3.9 8.8 3.7 浸透圧（mOsm/L） 800 1004 827 819 1171** 938 2291** 1460** 976 1419* pH（£6）a 1 1 0 4 2 0 10 5 4 4 ナトリウム（mmol/17h） 0.10 0.08 0.09 0.07 0.11 0.08 0.21* 0.07 0.23 0.09 Dunnett’s test: *: P<0.05, **: P≤0.01 a：観察された動物数

2.6.7.7B 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-020（その 5）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：10 雌：10 雄：10 雌：10 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 尿検査：投与 12 週（続き） カリウム（mmol/17h） 0.74 0.44 0.78 0.35 0.87 0.42 0.94 0.53 0.84 0.41 塩素（mmol/17h） 0.26 0.16 0.23 0.17 0.35 0.21 0.48** 0.28** 0.44* 0.25* ビリルビン陽性a 0 1 0 0 1 1 9 6 1 5 蛋白（定量）（mg/dL） 48 10 44 10 55 10 149** 14* 69 39** 蛋白a − 0 5 0 8 0 7 0 0 0 0 ± 5 5 4 2 3 3 0 0 0 0 30 mg/dL 5 0 6 0 6 0 0 6 0 0 100 mg/dL 0 0 0 0 1 0 3 4 0 0 ≥300 mg/dL 0 0 0 0 0 0 7 0 10 9 器官重量 検査動物数 10 10 10 10 10 10 10 10 10 8 脳： 実重量（g） 2.02 1.88 2.03 1.87 2.01 1.85 1.97 1.85* 1.92** 1.78** 体重比重量（%） 0.684 1.175 0.690 1.145 0.729 1.192 0.755** 1.153 0.864** 1.236 心臓： 実重量（g） 0.95 0.59 0.94 0.58 0.96 0.57 0.98 0.62 0.88 0.56 体重比重量（%） 0.320 0.371 0.319 0.354 0.347 0.369 0.375** 0.386 0.395** 0.390 肺： 実重量（g） 0.89 0.68 0.91 0.68 0.87 0.67 0.88 0.68 0.81** 0.62** 体重比重量（%） 0.298 0.422 0.309 0.416 0.313 0.432 0.334** 0.427 0.363** 0.427 肝臓： 実重量（g） 6.91 3.53 6.79 3.56 6.75 3.59 7.04 3.94** 6.28* 3.81 体重比重量（%） 2.323 2.200 2.300 2.175 2.442** 2.301 2.685** 2.456** 2.812** 2.645** 腎臓： 実重量（g） 1.85 1.09 1.88 1.12 1.94 1.13 1.91 1.21** 1.77 1.17** 体重比重量（%） 0.623 0.678 0.637 0.686 0.702** 0.728 0.730** 0.757** 0.795** 0.811** 脾臓： 実重量（g） 0.55 0.36 0.54 0.37 0.52 0.37 0.50** 0.36 0.45** 0.31** 体重比重量（%） 0.186 0.222 0.184 0.227 0.187 0.234* 0.189 0.227 0.202** 0.217 副腎： 実重量（mg） 41 42 40 43 39 40 39 40 40 36* 体重比重量（%） 0.014 0.026 0.013 0.026 0.014 0.026 0.015 0.025 0.018** 0.025 精巣： 実重量（g） 2.93 NA 2.91 NA 3.00 NA 2.83 NA 2.78 NA 体重比重量（%） 0.988 NA 0.987 NA 1.086** NA 1.084** NA 1.247** NA NA：該当データなし

Dunnett’s test あるいは Aspin-Welch’s t-test with Bonferroni adjustment: *: P≤0.05, **: P≤0.01 a：観察された動物数

2.6.7.7B 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-020（その 6）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：10 雌：10 雄：10 雌：10 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 器官重量（続き） 卵巣： 実重量（mg） NA 47 NA 46 NA 45 NA 53* NA 41* 体重比重量（%） NA 0.029 NA 0.028 NA 0.029 NA 0.033* NA 0.028 甲状腺： 実重量（mg） 17 12 17 13 16 12 15 11 13* 10 体重比重量（%） 0.006 0.007 0.006 0.008 0.006 0.008 0.006 0.007 0.006 0.007 下垂体： 実重量（mg） 8 10 7 11 8 9 7 8 7 6** 体重比重量（%） 0.003 0.006 0.002 0.006 0.003 0.006 0.003 0.005 0.003 0.004* 胸腺： 実重量（mg） 128 115 130 121 117 112 107** 113 79** 81** 体重比重量（%） 0.043 0.072 0.044 0.074 0.042 0.072 0.041 0.070 0.035** 0.056** 前立腺： 実重量（mg） 422 NA 374 NA 383 NA 362 NA 268** NA 体重比重量（%） 0.142 NA 0.126 NA 0.139 NA 0.138 NA 0.119 NA 子宮： 実重量（mg） NA 509 NA 568 NA 490 NA 326* NA 170** 体重比重量（%） NA 0.316 NA 0.347 NA 0.315 NA 0.203* NA 0.118** 精嚢： 実重量（g） 1.01 NA 1.01 NA 0.89 NA 1.02 NA 0.71** NA 体重比重量（%） 0.340 NA 0.342 NA 0.322 NA 0.390 NA 0.314 NA 顎下腺： 実重量（mg） 426 290 423 288 401 281 419 287 328** 262** 体重比重量（%） 0.143 0.181 0.144 0.176 0.145 0.180 0.160** 0.179 0.147 0.182 剖検所見a _{検査動物数 10 10 10 10 10 10 10 10 10 8} 胸腺：萎縮 0 0 0 0 0 0 0 0 8†† ₅†† 膀胱：結石 0 0 0 0 0 0 0 0 5† 0 子宮：萎縮 NA 0 NA 0 NA 0 NA 1 NA 6†† 白色脂肪組織：減少 0 1 0 5 1 7†† ₉†† ₉†† ₁₀†† ₈†† 病理組織学的検査a 検査動物数 10 10 10 10 10 10 10 10 10 8 骨髄：色素沈着b 0 0 0 0 0 0 10†† _{2 10}†† ₈†† 胸腺：萎縮 0 0 0 0 0 0 2 0 8†† 5†† －：特記すべき所見なし NA：該当データなし

Dunnett’s test: *: P≤0.05, **: P≤0.01 Fisher’s exact test: †_{: P≤0.05,} ††_{: P≤0.01}

a：観察された動物数 b：リポフスチン

2.6.7.7B 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-020（その 7）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：10 雌：10 雄：10 雌：10 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 病理組織学的検査a_（続き） 胃：腺胃の出血 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 限局性壊死 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 盲腸：色素沈着b, c 0 0 0 0 0 0 0 0 3 7†† 空胞変性 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 水腫 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 肝臓：色素沈着b _{0 0 0 0 0 1 4}† 5† 10†† 8†† 肝細胞腫張 0 0 0 0 0 0 0 0 10†† ₆†† 線維化 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 肝細胞壊死 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 微小肉芽腫 1 8 0 7 1 4 0 2† _{0 0}†† 顎下腺：好酸性顆粒減少 0 0 0 0 0 0 2 0 7†† 8†† 分泌減少 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 耳下腺：チモーゲン顆粒減少 0 0 0 0 8†† 8†† 10†† 10†† 10†† 8†† 腎臓：尿細管上皮の色素沈着b 0 0 0 0 0 0 2 0 7†† ₈†† 子宮：萎縮 NA 0 NA 0 NA 0 NA 1 NA 6†† 白色脂肪：脂肪滴減少 0 0 0 3 0 10†† ₁₀†† ₁₀†† ₁₀†† ₈†† 褐色脂肪：脂肪滴減少 0 0 0 0 10†† 0 10†† 0 10†† 4† 電子顕微鏡検査a 検査動物数 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 肝臓：残渣小体の増加 0 NA 0 NA 1 NA 1 NA 2 NA NA：該当データなし

Fisher’s exact test: †_{: P≤0.05,} ††_{: P≤0.01}

a：観察された動物数 b：リポフスチン c：ヘモジデリン

2.6.7.7B 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-020（その 8）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：10 雌：10 雄：10 雌：10 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 回復性の評価 検査動物数 6 6 0 0 0 0 6 6 6 6 死亡及び屠殺動物数 0 0 NA NA NA NA 0 0 0 0 一般状態 腹部膨満 0 0 NA NA NA NA 0 1 0 3 下顎部の脱毛 0 0 NA NA NA NA 0 0 1 2 体重（g）： 休薬 1 週 298 159 NA NA NA NA 281 165 246** 156 休薬 4 週 309 164 NA NA NA NA 305 170 276** 169 摂餌量（g/day） 休薬 1 週 15 10 NA NA NA NA 20** 11 20** 13** 休薬 4 週 15 10 NA NA NA NA 16 10 15 11 血液学的検査 赤血球数（×106_{/μL） 9.37 8.50 NA NA NA NA 9.22 8.41 8.95** 8.32*} MCV（μm3） 52.3 54.9 NA NA NA NA 52.7 54.9 53.6** 55.3 MCH（pg） 16.9 18.2 NA NA NA NA 17.1 18.2 17.3* 18.3 血小板数（×103/μL） 729 738 NA NA NA NA 741 761 765 811* 好中球比率（%） 20 21 NA NA NA NA 23 20 26* 21 リンパ球比率（%） 76 75 NA NA NA NA 74 76 71* 76 PT（秒） 15.8 14.6 NA NA NA NA 16.4 15.0 15.4 15.2* 血液化学的検査 中性脂肪（mg/dL） 95.1 18.7 NA NA NA NA 82.9 23.0 62.2** 16.9 リン脂質（mg/dL） 129 134 NA NA NA NA 118** 135 113** 122* 総コレステロール（mg/dL） 70 72 NA NA NA NA 63** 69 60** 66* ALT（U/L） 41 44 NA NA NA NA 40 35* 44 35* ALP（U/L） 429 327 NA NA NA NA 427 338 500** 470** a1-グロブリン分画比率（%） 20.1 17.0 NA NA NA NA 20.4 17.2 18.7* 16.3 アルブミン・グロブリン比 0.96 1.08 NA NA NA NA 0.99 1.06 1.02 1.14* －：特記すべき所見なし NA：該当データなし Dunnett’s test: *: P≤0.05, **: P≤0.01

2.6.7.7B 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-020（その 9）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300 動物数 雄：16 雌：16 雄：10 雌：10 雄：10 雌：10 雄：16 雌：16 雄：16 雌：16 回復性の評価（続き） 尿検査 － － NA NA NA NA － － － － 器官重量 腎臓： 実重量（g） 1.95 1.10 NA NA NA NA 1.96 1.17** 1.86 1.17** 体重比重量（%） 0.629 0.670 NA NA NA NA 0.641 0.687 0.675* 0.694 剖検所見 － － NA NA NA NA － － － － 病理組織学的検査a 骨髄：色素沈着b 0 0 NA NA NA NA 2 0 6†† ₆†† 盲腸：色素沈着b, c _{0 0 NA NA NA NA 0 1 0 3} 肝臓：色素沈着b 0 0 NA NA NA NA 5†† 4† 6†† 6†† 腎臓：色素沈着b 0 0 NA NA NA NA 3 4† ₆†† ₆†† 顎下腺：好酸性顆粒減少 0 0 NA NA NA NA 0 0 0 3 耳下腺：チモーゲン顆粒減少 0 0 NA NA NA NA 0 2 3 3 NA：該当データなし

Dunnett’s test: *: P≤0.05, **: P≤0.01 Fisher’s exact test: †_{: P≤0.05,} ††_{: P≤0.01}

a：観察された動物数 b：リポフスチン c：ヘモジデリン

2.6.7.7C 反復投与毒性試験

報告書の題名：YM178 のラットにおける 26 週間反復経口投与毒性試験

（その 1）

被験物質：ミラベグロン

動物種/系統：F344 ラット 投与期間：26 週間 試験番号：178-TX-025/178-TX-040 試験開始週齢：8 週齢 休薬期間：13 週間 添付資料番号：4.2.3.2-3/4.2.3.2-4 初回投与年月日：20 年 月 日 投与方法：強制経口 溶媒/投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁 GLP 適用：適 特記事項：なし 無毒性量：3 mg/kg/day 投与量（mg/kg/day） 0（対照） 3 10 30 100 動物数 雄：18 雌：18 雄：12 雌：12 雄：12 雌：12 雄：18 雌：18 雄：18 雌：18 トキシコキネティクス Cmax（ng/mL）： 投与 26 週 NA NA 23 36 160 161 719 665 2856 2313 AUC24h（ng·h/mL）： 投与 26 週 NA NA 110 113 1098 854 8542 5994 28372 30071 特記すべき所見 死亡及び屠殺動物数 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 一般状態a 流涎 0 0 0 0 2 0 18 14 18 18 流涙 0 3 2 11 10 11 16 18 18 18 腹臥 0 0 5 0 12 1 18 18 18 18 体重（g）： 投与 2 週 202 132 203 134 200 133 202 136* 194** 136* 投与 13 週 286 162 289 162 281 161 273* 164 250** 163 投与 26 週 315 173 319 172 312 172 291** 177 264** 174 体重増加量（g）： 投与 0-26 週 147 55 151 54 145 55 123** 59 95** 55 摂餌量（g/day）： 投与 1 週 15 11 15 11 16* 11 16** 11 16** 12** 投与 13 週 13 9 14 9 15* 10 17** 11** 18** 10** 投与 26 週 13 12 14 12 15** 12 16** 13** 18** 15** 摂水量（g/day）： 投与 13 週 16 14 17 14 18 14 21** 15 26** 16* 投与 25 週 16 15 16 14 18* 13 22** 14 29** 18** NA：該当データなし Dunnett’s test: *: P≤0.05, **: P≤0.01 a：観察された動物数

2.6.7.7C 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-025（その 2）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 3 10 30 100 動物数 雄：18 雌：18 雄：12 雌：12 雄：12 雌：12 雄：18 雌：18 雄：18 雌：18 眼科検査 － － － － － － － － － － 耳介反射 － － － － － － － － － － 血液学的検査：投与 26 週 ヘマトクリット（%） 45.3 44.1 45.3 43.8 46.1 43.5 47.2** 45.2 47.7** 45.8 ヘモグロビン（g/dL） 15.9 15.6 15.9 15.5 16.1 15.2 16.6** 16.0 16.8** 16.1 MCV（μm3） 47.6 50.0 47.3 50.4 47.2 50.3 48.3** 50.7 49.7** 51.7* MCH（pg） 16.7 17.6 16.6 17.9 16.5 17.6 17.0* 18.0 17.5** 18.2 血小板数（×103/μL） 775 778 762 777 719** 774 698** 737 689** 711* PT（秒） 19.3 18.7 19.6 18.5 20.0 19.0 19.6 19.0 18.4* 19.3 APTT（秒） 25.1 18.5 24.9 18.6 24.9 18.3 25.1 18.5 23.4* 18.4 血液化学的検査：投与 26 週 総コレステロール（mg/dL） 58 83 60 81 59 84 60 78 66** 74 中性脂肪（mg/dL） 69.7 22.2 69.5 18.3 53.0 39.1 39.7** 12.1 26.5** 7.6** リン脂質（mg/dL） 106 152 107 150 101 152 98* 145 104 137 クレアチニン（mg/dL） 0.28 0.29 0.26 0.29 0.25* 0.26* 0.24** 0.26* 0.23** 0.24** 総ビリルビン（mg/dL） 0.03 0.04 0.03 0.04 0.03 0.04 0.02* 0.03 0.03 0.04 総蛋白（g/dL） 6.39 6.46 6.41 6.39 6.44 6.33 6.45 6.44 6.62** 6.59 カリウム（mmol/L） 3.63 3.61 3.86 3.62 3.99** 3.72 4.07** 4.11** 4.14** 4.21** 塩素（mmol/L） 105.8 107.5 105.8 107.5 105.6 106.7 105.6 106.3 105.5 105.7* 無機リン（mg/dL） 4.93 4.33 4.95 4.53 4.88 4.31 5.06 4.68 5.41** 4.88 AST（U/L） 87 94 92 82 111 86 128* 81 120 80 ALT（U/L） 54 51 58 48 71 46 90** 50 88** 55 ALP（U/L） 405 326 406 298 427 368 425 308 506** 414 アルブミン（g/dL） 3.10 3.18 3.14 3.27 3.13 3.21 3.17 3.30 3.26** 3.41 α1-グロブリン（g/dL） 1.23 1.17 1.25 1.05 1.24 1.05 1.21 1.06 1.17* 1.06 a1-グロブリン分画比率（%） 19.3 18.2 19.5 16.4 19.2 16.6 18.8 16.4 17.6** 16.1 β-グロブリン（g/dL） 1.05 1.13 1.03 1.09 1.05 1.09 1.06 1.08 1.12* 1.10 －：特記すべき所見なし Dunnett’s test: *: P≤0.05, **: P≤0.01

2.6.7.7C 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-025（その 3）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 3 10 30 100 動物数 雄：18 雌：18 雄：12 雌：12 雄：12 雌：12 雄：18 雌：18 雄：18 雌：18 血液化学的検査：投与 26 週（続き） γ-グロブリン（g/dL） 0.39 0.49 0.38 0.49 0.42 0.50 0.41 0.52 0.44* 0.54 尿検査：投与 13 週 尿量（mL） 6.1 2.9 5.9 3.6* 6.9 4.0** 6.3 3.8** 5.0** 4.5** 浸透圧（mOsm/L） 829 1206 841 1044 858 957* 1117 1065 1700 1086 pH（£6）a 0 1 0 3 0 1 4 5 14 18 ナトリウム（mmol/17h） 0.11 0.06 0.10 0.07 0.10 0.07 0.10 0.08* 0.21** 0.07 カリウム（mmol/17h） 0.56 0.39 0.59 0.41 0.74** 0.42 0.84** 0.46 0.84** 0.46 塩素（mmol/17h） 0.19 0.15 0.22 0.19 0.31** 0.20 0.34** 0.26** 0.39** 0.29** ビリルビン陽性a 1 7 0 1 0 1 8 1 13 2 蛋白a − 0 11 0 10 0 11 0 16 0 0 ± 14 7 10 2 11 1 9 2 0 2 30 mg/dL 4 0 2 0 1 0 9 0 1 10 100 mg/dL 0 0 0 0 0 0 0 0 7 6 ≥300 mg/dL 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 尿検査：投与 25 週 尿量（mL） 5.9 3.2 6.6 4.0 7.4** 3.5 5.3 4.2* 3.3** 3.6 色調（黄褐色）a _{0 0 0 0 0 0 0 0 11 0} 浸透圧（mOsm/L） 934 1218 886 1092 837* 1174 1322 1168 2401 1475 pH（£6）a _{0 9 0 7 0 8 5 11 18 18} ナトリウム（mmol/17h） 0.12 0.08 0.10 0.09 0.10 0.07 0.10 0.08 0.13 0.06 カリウム（mmol/17h） 0.62 0.40 0.63 0.48 0.72 0.43 0.74 0.52 0.77 0.44 塩素（mmol/17h） 0.22 0.14 0.24 0.17 0.29 0.18 0.31 0.24 0.37 0.24 ビリルビン陽性a _{1 5 1 5 0 4 4 6 16 11}

Dunnett’s test あるいは Aspin-Welch’s t-test with Bonferroni adjustment: *: P≤0.05, **: P≤0.01 a：観察された動物数

2.6.7.7C 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-025（その 4）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 3 10 30 100 動物数 雄：18 雌：18 雄：12 雌：12 雄：12 雌：12 雄：18 雌：18 雄：18 雌：18 尿検査：投与 25 週（続き） 蛋白a − 0 10 0 9 0 5 0 10 0 0 ± 16 6 10 3 11 6 8 7 0 0 30 mg/dL 2 2 2 0 1 1 10 1 0 5 100 mg/dL 0 0 0 0 0 0 0 0 4 10 ≥300 mg/dL 0 0 0 0 0 0 0 0 14 3 器官重量 検査動物数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 脳： 実重量（g） 2.09 1.88 2.09 1.89 2.07 1.88 2.07 1.90 2.00** 1.87 体重比重量（%） 0.668 1.092 0.657 1.106 0.664 1.103 0.714** 1.066 0.770** 1.081 心臓： 実重量（g） 0.92 0.58 0.98 0.58 0.93 0.59 0.96 0.60 0.92 0.61 体重比重量（%） 0.294 0.335 0.307 0.336 0.299 0.340 0.332** 0.335 0.354** 0.350 肺： 実重量（g） 0.95 0.68 0.96 0.69 0.96 0.69 0.96 0.70 0.93 0.70 体重比重量（%） 0.303 0.393 0.300 0.400 0.306 0.401 0.331** 0.394 0.358** 0.404 肝臓： 実重量（g） 6.96 3.82 7.24 3.74 7.10 3.95 7.13 4.14 7.15 4.32* 体重比重量（%） 2.221 2.211 2.269 2.177 2.276 2.282 2.459** 2.322* 2.747** 2.473** 腎臓： 実重量（g） 1.92 1.25 1.96 1.18 2.01 1.22 2.05** 1.30 1.96 1.32 体重比重量（%） 0.612 0.723 0.616 0.691 0.645** 0.710 0.707** 0.728 0.751** 0.760 脾臓： 実重量（g） 0.55 0.43 0.56 0.39 0.56 0.41 0.52 0.41 0.47** 0.39 体重比重量（%） 0.175 0.248 0.176 0.229 0.178 0.235 0.180 0.227 0.182* 0.225 副腎： 実重量（mg） 42 45 44 44 41 46 41 46 40 49 体重比重量（%） 0.013 0.026 0.014 0.026 0.013 0.027 0.014 0.026 0.015* 0.028 精巣： 実重量（g） 2.90 NA 3.06 NA 3.07 NA 3.01 NA 2.94 NA 体重比重量（%） 0.928 NA 0.961 NA 0.985 NA 1.038 NA 1.133* NA 下垂体： 実重量（mg） 6 10 7 10 6 9 6 9 6 9 体重比重量（%） 0.002 0.006 0.002 0.006 0.002 0.005* 0.002 0.005 0.002 0.005 胸腺： 実重量（mg） 81 80 87 80 86 72 69* 80 62** 67* 体重比重量（%） 0.026 0.046 0.027 0.046 0.028 0.042 0.024 0.045 0.024 0.038** NA：該当データなし

Dunnett’s test あるいは Aspin-Welch’s t-test with Bonferroni adjustment: *: P≤0.05, **: P≤0.01 a：観察された動物数

2.6.7.7C 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-025（その 5）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 3 10 30 100 動物数 雄：18 雌：18 雄：12 雌：12 雄：12 雌：12 雄：18 雌：18 雄：18 雌：18 器官重量（続き） 顎下腺： 実重量（mg） 451 294 444 297 427 291 463 296 429 293 体重比重量（%） 0.144 0.170 0.139 0.173 0.137 0.170 0.160** 0.166 0.165** 0.169 剖検所見a 検査動物数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 白色脂肪：減少 0 1 0 2 0 8†† 9†† 11†† 12†† 12†† 褐色脂肪：暗色化 0 0 0 0 0 1 6†† _{3 12}†† ₁₂†† 病理組織学的検査a _{検査動物数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12} 白色脂肪：脂肪滴減少 0 1 0 0 3 12†† ₁₂†† ₁₂†† ₁₂†† ₁₂†† 褐色脂肪：脂肪滴減少 0 0 0 0 0 0 12†† 11†† 12†† 12†† 肝臓：好酸性変化 0 0 0 0 0 0 8†† 5† 12†† 12†† 微小肉芽腫 2 12 2 11 2 8† _{3 7}† _{2 6}†† 耳下腺：チモーゲン顆粒減少 1 2 0 0 0 6 0 12†† 12†† 12†† 脾臓：色素沈着b 軽度 11 7 12 7 10 4 0 5 2 5 中等度 1 5 0 5 2 7 12 7 10 7 電子顕微鏡検査a 検査動物数 2 2 0 0 0 0 0 0 2 2 肝臓：肝細胞及びクッパー細胞の微細 顆粒状物質を含む大型ライソゾーム 0 0 NA NA NA NA NA NA 1 1 肝細胞のグリコーゲン顆粒の減少 0 0 NA NA NA NA NA NA 1 0 回復性の評価 検査動物数 6 6 0 0 0 0 6 6 6 6 死亡及び屠殺動物数 0 0 NA NA NA NA 0 0 0 0 一般状態 － － NA NA NA NA － － － － 体重（g）： 回復 13 週 340 184 NA NA NA NA 327 183 335 183 摂餌量（g/day）： 回復 13 週 14 9 NA NA NA NA 14 9 14 10 摂水量（g/day）： 回復 13 週 18 15 NA NA NA NA 16 14 18 16 －：特記すべき所見なし NA：該当データなし

Dunnett’s test: *: P≤0.05, **: P≤0.01 Fisher’s exact test: †_{: P≤0.05,} ††_{: P≤0.01}

a：観察された動物数 b：ヘモジデリン

2.6.7.7C 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-025（その 6）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 3 10 30 100 動物数 雄：18 雌：18 雄：12 雌：12 雄：12 雌：12 雄：18 雌：18 雄：18 雌：18 血液学的検査：回復 13 週 血小板数（×103/μL） 743 798 NA NA NA NA 772 803 816* 829 血液化学的検査：回復 13 週 中性脂肪（mg/dL） 107.0 26.7 NA NA NA NA 81.3* 31.4 75.2** 19.4 リン脂質（mg/dL） 137 164 NA NA NA NA 124* 169 121** 144 ALP（U/L） 479 312 NA NA NA NA 419** 272 394** 280 尿検査 － － NA NA NA NA － － － － 器官重量 腎臓： 実重量（g） 2.08 1.27 NA NA NA NA 2.15 1.33 2.10 1.29 体重比重量（%） 0.612 0.691 NA NA NA NA 0.658* 0.729** 0.628 0.706 副腎： 実重量（mg） 42 47 NA NA NA NA 40 52 40 54** 体重比重量（%） 0.012 0.026 NA NA NA NA 0.012 0.028* 0.012 0.029** 精巣： 実重量（g） 3.18 NA NA NA NA NA 3.06 NA 3.03* NA 体重比重量（%） 0.937 NA NA NA NA NA 0.939 NA 0.905 NA 剖検所見a 褐色脂肪：暗色化 0 0 NA NA NA NA 2 0 6†† 6†† 病理組織学的検査a 白色脂肪：脂肪滴減少 0 0 NA NA NA NA 0 0 4† 6†† －：特記すべき所見なし NA：該当データなし

Dunnett’s test: *: P≤0.05, **: P≤0.01 Fisher’s exact test: †: P≤0.05, ††: P≤0.01 a：観察された動物数

2.6.7.7D 反復投与毒性試験

報告書の題名：Two-week intravenous dose toxicity study of YM178 in

rats（その 1）

被験物質：ミラベグロン

動物種/系統：F344 ラット 投与期間：2 週間 試験番号：178-TX-035 試験開始週齢：8 週齢 休薬期間：なし 添付資料番号：4.2.3.2-6 初回投与年月日：雄：20 年 月 日 投与方法：静脈内 雌：20 年 月 日 溶媒/投与形態：8.4％ショ糖を含む 20 mmol/L クエン酸緩衝液に溶解 GLP 適用：適 特記事項：なし 無毒性量：3 mg/kg/day 投与量（mg/kg/day） 0（対照） 1 3 10 動物数 雄：12 雌：12 雄：12 雌：12 雄：12 雌：12 雄：12 雌：12 トキシコキネティクス C0.1h（ng/mL）： 投与 1 日 NA NA 212 156 728 612 2900 2637 投与 14 日 NA NA 250 174 819 652 3234 2723 AUC24h（ng·h/mL）： 投与 1 日 NA NA 353 252 1014 774 4074 3657 投与 14 日 NA NA 410 265 1223 900 4782 3350 特記すべき所見 死亡及び屠殺動物数 0 0 0 0 0 0 0 0 一般状態a 腹臥 0 0 0 0 0 0 10 1 自発運動の低下 0 0 0 0 0 0 12 5 散瞳 0 0 0 0 0 0 12 12 体重 － － － － － － － － 摂餌量（g/day）： 投与 7-10 日 15.6 10.5 15.8 10.7 16.5 10.9 15.2 11.3 ** 投与 10-14 日 15.6 10.7 16.4 11.0 17.0* 11.2 15.6 11.5 ** 摂水量 － － － － － － － － 眼科検査：投与 2 週 － － － － － － － － 耳介反射：投与 2 週 － － － － － － － － －：特記すべき所見なし NA：該当データなし Dunnett's test: *: P<0.05, **: P<0.01 a：観察された動物数

2.6.7.7D 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-035（その 2）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 1 3 10 動物数 雄：12 雌：12 雄：12 雌：12 雄：12 雌：12 雄：12 雌：12 血液学的検査：投与 2 週 ヘマトクリット（%） 50.0 47.6 50.1 47.7 50.5 47.7 51.7* 48.4 好中球比率（%） 19.9 16.7 18.0 14.8 14.6** 14.0 14.9** 14.7 リンパ球比率（%） 75.8 79.1 77.6 81.1 80.4* 82.5 81.5** 81.5 単球比率（%） 2.0 1.5 1.9 1.5 1.9 1.3 1.5* 1.3 血液化学的検査：投与 2 週 総コレステロール（mg/dL） 48 61 49 62 50 62 55** 63 ALT（U/L） 30 23 31 23 33* 26* 33 28** ALP（U/L） 645 462 646 447 636 445 561** 442 カリウム（mEq/L） 3.43 3.59 3.50 3.72 3.76 4.03 3.70* 3.92 塩素（mEq/L） 106.3 108.9 105.0** 107.6* 105.0** 107.4** 104.9** 107.2** アルブミン（g/dL） 2.90 2.81 2.91 2.83 2.93 2.79 2.94 2.80 a1-グロブリン（g/dL） 1.12 0.98 1.11 0.97 1.13 0.97 1.18** 0.99 β-グロブリン（g/dL） 0.94 0.89 0.95 0.89 0.97 0.92 0.98* 0.90 γ-グロブリン（g/dL） 0.43 0.43 0.42 0.42 0.45* 0.45 0.46** 0.47** アルブミン・グロブリン比 1.02 1.10 1.02 1.11 1.00 1.07 0.98* 1.06 尿検査：投与 2 週 カリウム（mEq/16h） 0.83 0.40 0.86 0.42 0.82 0.44 0.71 0.52* 塩素（mEq/16h） 0.22 0.10 0.27 0.13 0.26 0.13 0.28* 0.19** 器官重量 心臓： 実重量（g） 0.679 0.473 0.699 0.482 0.698 0.482 0.712 0.504** 体重比重量（%） 0.351 0.375 0.353 0.385 0.355 0.379 0.379** 0.393 剖検所見 － － － － － － － － 病理組織学的検査a 白色脂肪：脂肪滴減少 0 0 0 0 3 2 8 3 －：特記すべき所見なし

Dunnett's test あるいは Aspin-Welch’s t-test with Bonferroni adjustment: *: P<0.05, **: P<0.01 a：観察された動物数

2.6.7.7E 反復投与毒性試験

報告書の題名：YM178: 14 day oral toxicity study in dogs（その 1）

被験物質：ミラベグロン

動物種/系統：ビーグル犬 投与期間：2 週間 試験番号：178-TX-018 試験開始週齢：35-42 週齢 休薬期間：なし 添付資料番号：4.2.3.2-7 初回投与年月日：19 年 月 日 投与方法：強制経口（カプセル） 溶媒/投与形態：乳糖 2 倍散あるいは 20 倍散 GLP 適用：適 特記事項：20 mg/kg/day 群では投与 3～5 日に投与を中止し，生存動物は投与 6 あるいは 7 日に途中屠殺した。 無毒性量：1 mg/kg/day 未満 投与量（mg/kg/day） 0（対照） 1 3 10 20a 動物数 雄：3 雌：3 雄：3 雌：3 雄：3 雌：3 雄：3 雌：3 雄：5 雌：5 トキシコキネティクス Cmax（ng/mL）： 投与 1 日 NA NA 82 96 218 195 1100 1551 1916 2152 投与 14 日 NA NA 49 53 337 314 1730 1538 NA NA AUC24h（ng·h/mL）： 投与 1 日 NA NA 300 301 1178 988 4333 4568 8404 7887 投与 14 日 NA NA 313 269 1384 1408 8561 7045 NA NA 特記すべき所見 死亡及び屠殺動物数 0 0 0 0 0 1b 0 0 0 1c 一般状態d 皮膚の発赤 0 0 3 3 3 3 3 3 5 5 嘔吐 0 0 0 0 0 1 2 3 4 5 流涎 0 1 0 0 1 1 1 1 3 2 眼分泌物 0 1 0 0 0 2 2 1 1 1 眼周囲の腫脹（鼻口部を含む） 0 0 0 1 0 1 0 0 1 1 －：特記すべき所見なし NA：該当データなし a：投与 3～5 日に投与を中止し，生存動物は投与 6 日あるいは 7 日に途中屠殺した。 b：投与 6 日に途中屠殺した。眼，眼瞼及び鼻口部の腫脹，眼球突出，強膜の充血が認められ，口を開けることを嫌がり，投与 3，5，6 日には投与できなかった。剖検において眼の腫 脹，肝臓の淡色化及び硬く褪色した頬骨腺，病理組織学的検査において肝臓でグリコーゲンの増加，耳下腺の限局性萎縮及び頬骨腺の変性/炎症が認められた。 c：投与 3 日の投与後 90 分に死亡が発見された。剖検において心臓の褪色，淡色点/領域及び過剰の心嚢液，肝臓の小葉像明瞭，肺の褪色領域，脾臓の淡色点/領域及び胸腺の点状出血 が認められた。病理組織学的検査において左心室心内膜出血，肝臓の門脈周囲の空胞形成，脾臓赤脾髄の限局性虚血領域，胸腺の出血/うっ血が認められた。 d：観察された動物数

2.6.7.7E 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-018（その 2）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 1 3 10 20 動物数 雄：3 雌：3 雄：3 雌：3 雄：3 雌：3 雄：3 雌：3 雄：5 雌：5 一般状態a 強膜の充血 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 眼の炎症 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 体重 － － － － － － － － － － 摂餌量 － － － － － － － － － － 心電図 心拍数（bpm） 投与前 128 114 102 96 122 110 176 120 121 108 投与 1 日： 投与後 2 時間 110 92 140 140 148 138 194* 180** 180* 162** 投与 2 週： 投与後 2 時間 118 100 94 98 100 108 130 122 NE NE PR 間隔（msec） 投与前 99 113 103 104 97 116 85 97 104 107 投与 1 日： 投与後 2 時間 105 103 83* 79 81** 81 87* 87 94 92 投与 2 週： 投与後 2 時間 99 115 100 97 90 91 113 97 NE NE QRS 間隔（msec） 投与前 48.7 48.0 57.3 50.7 46.7 49.3 48.0 43.3 54.4 48.0 投与 1 日： 投与後 2 時間 49.3 50.0 54.7 50.7 49.3 46.0 62.0 59.3 65.5* 61.6 投与 2 週： 投与後 2 時間 46.0 45.7 51.3 40.0 49.3 40.0 60.7 55.3 NE NE QT 間隔（msec） 投与前 199 207 209 199 199 201 187 201 198 200 投与 1 日： 投与後 2 時間 209 219 197 191** 187 185** 190 184** 191 194** 投与 2 週： 投与後 2 時間 199 204 206 189 201 188 173 194 NE NE QTc 間隔（msec） 投与前 251 253 248 229 252 242 265 250 250 243 投与 1 日： 投与後 2 時間 253 250 260 251 253 245 279* 266 268 270 投与 2 週： 投与後 2 時間 243 236 238 221 238 229 223 244 NE NE －：特記すべき所見なし NE：検査せず Dunnett’s test: *: P<0.05, **: P<0.01 a：観察された動物数

2.6.7.7E 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-018（その 3）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 1 3 10 20 動物数 雄：3 雌：3 雄：3 雌：3 雄：3 雌：3 雄：3 雌：3 雄：5 雌：5 心電図（続き） T 波振幅（mV） 投与前 0.27 0.24 0.27 0.23 0.22 0.28 0.56** 0.21 0.30 0.26 投与 1 日： 投与後 2 時間 0.34 0.25 0.31 0.39 0.27 0.42 0.80** 0.53 0.73** 0.70** 投与 2 週： 投与後 2 時間 0.30 0.41 0.32 0.29 0.22 0.38 0.51 0.35 NE NE 幅の広い P 波a 投与 1 日 0 0 0 0 0 0 2 1 2 2 投与 2 週 0 0 0 0 0 0 3 2 NE NE 心室頻拍a 投与 1 日 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 投与 2 週 0 0 0 0 0 0 0 0 NE NE 眼科検査 － － － － － － － － － － 血液学的検査 － － － － － － － － － － 血液化学的検査 ナトリウム（mmol/L） 投与前 147.0 147.3 148.3 148.0 149.0 147.7 148.3 148.0 148.4 147.2 投与 7 日： 145.7 147.0 144.7 145.3 145.7 148.0 146.0 146.3 NE NE 投与 14 日： 144.0 148.3 147.0 146.3* 146.0 147.5 146.0 145.7* NE NE 尿検査 － － － － － － － － NE NE 器官重量 － － － － － － － － － － 剖検所見a _{検査動物数 3 3 3 3 3 2 3 3 5 4} 頬骨腺：硬い/褪色 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 病理組織学的検査a _{検査動物数 3 3 3 3 3 2 3 3 5 4} 心臓：左心室心筋変性 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 肝臓：門脈周囲の空胞形成 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 頬骨腺：変性/炎症 0 0 1 1 3 1 2 1 4 4 －：特記すべき所見なし NE：検査せず Dunnett’s test: *: P<0.05, **: P<0.01 a：観察された動物数

2.6.7.7F 反復投与毒性試験

報告書の題名：YM178 をビーグル犬に経口投与した際の唾液腺毒性

確認試験（その 1）

被験物質：ミラベグロン

動物種/系統：ビーグル犬 投与期間：3 日間 試験番号：178-TX-019 試験開始週齢：9 カ月齢 休薬期間：4 週間及び 13 週間 添付資料番号：4.2.3.2-8 初回投与年月日：20 年 月 日 投与方法：強制経口（カプセル） 溶媒/投与形態：乳糖 2 倍散 GLP 適用：適 特記事項：なし 無毒性量：20 mg/kg/day 未満 投与量（mg/kg/day） 0（対照） 20 動物数 雌：3 雌：14 トキシコキネティクス：投与 3 日 Cmax（ng/mL）： NA 1998 AUC24h（ng·h/mL）： NA 12855 特記すべき所見 死亡及び屠殺動物数 0 0 一般状態a 全身の潮紅 0 14 腹部の潮紅 0 14 結膜の潮紅 0 13 口腔粘膜の潮紅 0 14 自発運動の低下 0 1 嘔吐 1 12 潜血便 0 1 結膜の蒼白 0 1 流涎 0 1 体重a － 1 例減少 摂餌量a _{－ 7 例減少} NA：該当データなし a：観察された動物数

2.6.7.7F 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-019（その 2）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 20 動物数 雌：3 雌：14 器官重量 検査動物数 3 4 顎下腺（右）： 実重量（g） 4.59 4.42（1 例：5.03） 体重比重量（%） 0.048 0.047（1 例：0.058） 顎下腺（左）： 実重量（g） 4.69 4.32（1 例：4.81） 体重比重量（%） 0.049 0.046（1 例：0.055） 剖検所見a： 検査動物数 3 4 心臓：褪色巣（暗赤色） 0 3 褪色巣（白色） 0 1 十二指腸：潰瘍 0 1 肝臓：大きい 0 4 褪色（黄色） 0 4 頬骨腺：褪色（暗赤色，限局性，両側性） 0 1 褪色（暗赤色，両側性） 0 3 病理組織学的検査a_{： 検査動物数 3 4} 顎下腺：腺房細胞萎縮 0 4 耳下腺：腺房細胞萎縮 0 2 導管上皮細胞浸潤 0 1 間質細胞浸潤 0 1 大舌下腺：間質水腫 0 3 導管拡張 0 1 腺房腔拡張，漿液腺 0 1 腺房腔拡張，粘液腺 0 1 間質細胞浸潤 0 3 小舌下腺：導管拡張 0 1 腺房腔拡張，漿液腺 0 1 腺房腔拡張，粘液腺 0 1 間質細胞浸潤 0 1 a：観察された動物数

2.6.7.7F 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-019（その 3）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 20 動物数 雌：3 雌：14 病理組織学的検査a_（続き） 頬骨腺：間質水腫 0 4 間質出血 0 4 間質細胞浸潤 0 4 腺房細胞壊死 0 4 腺房細胞萎縮 0 3 導管拡張 0 4 導管上皮壊死及び剥離 0 4 導管上皮増生 0 4 導管上皮鉱質沈着 1 4 血栓 0 4 肝臓：小葉周辺性肝細胞肥大（細胞質淡明化） NE 4 肝細胞空胞化（びまん性） NE 2 胆管，淡褐色物質貯留 NE 1 小葉中心性グリコーゲン顆粒増加（PAS 染色） NE 3 小葉中心性脂肪滴沈着（Oil red O 染色） NE 4 小葉周辺性脂肪滴沈着（Oil red O 染色） NE 4 回復性の評価 検査動物数 0 10 血液化学的検査 ALT（U/L） 休薬 2 日（n=10） NA 83 休薬 11 週（n=6） NA 38 ALP（U/L） 休薬 2 日（n=10） NA 339 休薬 11 週（n=6） NA 172 器官重量（休薬 4 週） 検査動物数 0 4 顎下腺（右）： 実重量（g） NA 4.57（1 例：5.54） 体重比重量（%） NA 0.046（1 例：0.061） NE：検査せず NA：該当データなし a：観察された動物数

2.6.7.7F 反復投与毒性試験

試験番号：178-TX-019（その 4）

被験物質：ミラベグロン

投与量（mg/kg/day） 0（対照） 20 動物数 雌：3 雌：14 器官重量（続き） 顎下腺（左）： 実重量（g） NA 4.58 （1 例：5.76） 体重比重量（%） NA 0.047 （1 例：0.063） 剖検所見（休薬 4 週） NA － 病理組織学的検査a_{（休薬 4 週）： 検査動物数 0 4} 顎下腺：腺房細胞萎縮 NA 2 腺房細胞低形成 NA 1 頬骨腺：腺房細胞萎縮 NA 4 導管上皮鉱質沈着 NA 1 導管増生を伴う限局性線維化 NA 2 肝臓：肝細胞内好酸性物質 NA 1 小葉中心性グリコーゲン顆粒増加（PAS 染色） NA 4 小葉周辺性グリコーゲン顆粒増加（PAS 染色） NA 4 器官重量（休薬 13 週） NA － 剖検所見（休薬 13 週） NA － 病理組織学的検査_{（休薬 13 週）}a _{： 検査動物数 0 6} 顎下腺：腺房細胞萎縮 NA 1 大舌下腺：間質細胞浸潤 NA 1 腺房細胞萎縮 NA 1 小舌下腺：導管拡張 NA 1 間質細胞浸潤 NA 1 腺房細胞萎縮 NA 1 導管上皮鉱質沈着 NA 2 頬骨腺：腺房細胞萎縮 NA 5 導管上皮鉱質沈着 NA 2 導管増生を伴う限局性線維化 NA 5 －：特記すべき所見なし NA：該当データなし a：観察された動物数

2.6.7.7G 反復投与毒性試験

報告書の題名：YM178 のカニクイザルにおける 2 週間反復経口投与毒

性試験（その 1）

被験物質：ミラベグロン

動物種/系統：カニクイザル 投与期間：2 週間 試験番号：178-TX-014 試験開始週齢：3 歳齢 休薬期間：なし 添付資料番号：4.2.3.2-9 初回投与年月日：雄 19 年 月 日 投与方法：強制経口 雌 19 年 月 日 溶媒/投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁 GLP 適用：適 特記事項：60 mg/kg/day 群の雌雄各 1 例について投与 3 日以降の投与を中止し，12 日間休薬後剖検した。 無毒性量：10 mg/kg/day 投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 60 動物数 雄：3 雌：3 雄：3 雌： 3 雄：3 雌：3 雄：4 雌：4 トキシコキネティクス Cmax（ng/mL）： 投与 1 日 NA NA 294.72 310.41 1292.70 953.43 4125.56 2455.84 投与 14 日 NA NA 328.08 460.73 1082.69 942.28 2969.63 2573.39 AUC24h（ng·h/mL）： 投与 1 日 NA NA 1390.18 1156.61 5901.12 4305.68 19326.16 13552.48 投与 14 日 NA NA 1460.76 1462.32 5597.83 4312.24 17517.21 14583.75 特記すべき所見 死亡及び瀕死屠殺動物数 0 0 0 0 0 0 0（1b） 0（1b） 一般状態a 眼瞼下垂 0 0 0 0 0 1 2 3 口粘膜の蒼白化 0 0 0 0 0 1 2 0 自発運動の低下 0 0 0 0 0 0 2 1 腹臥 0 0 0 0 0 0 1 0 横臥 0 0 0 0 0 0 1 1 体重 － － － － － － － － 摂餌量 － － － － － － － － 眼科検査 － － － － － － － － －：特記すべき所見なし NA：該当データなし a：観察された動物数 b：雌雄各 1 例について投与 3 日以降の投与を中止し，12 日間休薬後剖検した。