2.6.7 毒性試験概要表
2.6.7.12 生殖発生毒性試験：受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験
能及び着床までの初期胚発生に関する 試験
報告書の題名：YM178 の雄ラットにおける授胎能及び着床までの初期 胚発生に関する試験（その
1）
被験物質：ミラベグロン
試験計画：ICH4.1.1に準拠 投与期間：雄：交配2週間前から剖検前日まで 試験番号：178-TX-039 動物種/系統：SDラット 交尾成立日：妊娠0日 添付資料番号：4.2.3.5.1-1 試験開始週齢：10-11週齢 帝王切開日：妊娠14日
初回投与年月日：20 年 月 日 投与方法：強制経口 GLP適用：適
溶媒/投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁 特記事項：300 mg/kg/day群では20匹中14匹の動物が死亡したため，評価対象としなかった。
無毒性量：F0雄の一般毒性：<30 mg/kg/day，授胎能：100 mg/kg/day F1胎児：100 mg/kg/day
投与量（mg/kg/day） 0（対照） 30 100 300
雄： トキシコキネティクス
Cmax（ng/mL）： 投与1日 NA 930 1800 4270
投与15日 NA 967 2420 NA
AUC24h（ng·h/mL）： 投与1日 NA 10400 26200 70800
投与15日 NA 14100 31800 NA
評価動物数 20 20 20 20
死亡及び瀕死屠殺動物数 0 0 0 14a
一般状態
自発運動の低下 0 0 0 18
振戦 0 0 0 16
剖検 – – – –
－：特記すべき所見なし NA：該当データなし
a：死亡例の剖検で肺の暗赤色化，暗赤色斑あるいは暗赤色点，腺胃部の暗赤色点が認められた。
2.6.7.12A 生殖発生毒性試験 試験番号：178-TX-039（その2）
被験物質：ミラベグロン
投与量（mg/kg/day） 0（対照） 30 100 300
雄： 体重（g） 投与1日 407.5 405.8 407.8 404.7
投与8日 437.0 439.7 427.5 330.2*
投与15日 464.7 465.6 457.0 379.2*
投与22日 481.7 482.1 465.9 406.8*
投与29日 504.1 498.1 478.6* 440.5*
投与36日 521.8 506.6 486.2* 457.7*
投与43日 537.0 517.9* 495.7* 467.0*
摂餌量（g/day） 投与2日 30.7 26.9* 22.2* 9.8*
投与8日 31.2 34.6* 34.9* 9.1*
投与15日 31.0 32.9 36.9* 36.5
平均交配所要日数 2.6 2.8 2.7 2.3
交尾動物数（%） 20（100） 20（100） 20（100） 6（100）
授胎動物数（%） 20（100） 19（95.0） 20（100） 3†（50.0）
雌： 評価動物数 20 20 20 6
妊娠動物数 20 19 20 3
平均黄体数 15.1 15.2 15.2 12.0*
平均着床数 14.4 14.1 14.5 10.3*
着床前死亡率（%） 4.3 7.2 4.3 16.7
平均生存胚数 13.4 13.4 13.6 10.0*
死亡胚数 20 13 19 1
着床痕 0 0 0 0
吸収胚 17 9 13 1
胎盤遺残 3 4 6 0
早期浸軟児 0 0 0 0
着床後死亡率（%） 7.0 4.7 6.2 6.7
Dunnett's testあるいはAspin-Welch t-test: *: P<0.05 Fisher’s exact test: †: P<0.05
2.6.7.12B 生殖発生毒性試験-受胎 能及び着床までの初期胚発生に関する 試験
報告書の題名：YM178 を雌ラットに経口投与した際の受胎能及び着床 までの初期胚発生に関する試験（その
1）
被験物質：ミラベグロン
試験計画：ICH4.1.1に準拠 投与期間：雌：交配2週前から妊娠7日まで 試験番号：178-TX-015 動物種/系統：SDラット 交尾成立日：妊娠0日 添付資料番号：4.2.3.5.1-2 試験開始週齢：9週齢 帝王切開日：妊娠13日
初回投与年月日：20 年 月 日 投与方法：強制経口 GLP適用：適
特記事項：なし 溶媒/投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁 無毒性量：F0雌の一般毒性及び生殖機能：100 mg/kg/day
F1胎児：300 mg/kg/day
投与量（mg/kg/day） 0（対照） 30 100 300
雌： 評価動物数 20 20 20 20
死亡及び瀕死屠殺動物数 0 0 0 3a
一般状態：
自発運動の低下 0 0 0 20
被毛の汚れ 0 0 0 5
流涙 0 0 0 1
振戦 0 0 0 1
剖検 － － － －
交配前体重（g） 投与1日 221.6 222.3 222.6 222.2
投与8日 237.4 240.2 238.7 218.1**
投与14日 247.9 252.4 251.7 222.2**
妊娠時体重（g） 妊娠0日 262.4 260.6 262.5 238.5**
妊娠7日 295.0 294.2 292.5 259.1**
妊娠10日 310.5 305.7 305.8 276.4**
妊娠13日 328.9 325.7 326.2 299.9**
－：特記すべき所見なし Dunnett's test: **: P<0.01
a：投与2日に1例死亡（自発運動の低下，流涙，泌尿器周囲の汚れ），投与10日に1例瀕死屠殺（自発運動の消失，低体温，腹臥，振戦），投与19日に1例死亡（自発運動の低下，
腹臥，振戦）
2.6.7.12B 生殖発生毒性試験 試験番号：178-TX-015 被験物質：ミラベグロン
投与量（mg/kg/day） 0（対照） 30 100 300
雌： 交配前摂餌量（g） 投与3日 18.4 18.3 17.0 10.2**
投与7日 19.5 20.4 20.5 13.0**
投与10日 19.2 20.7 21.5** 13.8**
投与13日 19.7 21.4 23.2** 16.1**
妊娠時摂餌量（g） 妊娠1日 19.7 19.7 21.9 20.5
妊娠7日 24.9 25.7 27.0 19.7**
妊娠10日 25.7 26.6 28.3* 27.5
妊娠13日 26.5 27.2 28.9* 30.5**
発情休止期が4日以上連続した動物数 0 0 0 10
平均交配所要日数 3.2 2.1 2.3 2.4
精子が確認された雌動物数（%） 20（100） 20（100） 20（100） 17（100）
妊娠動物数（%） 20（100） 20（100） 20（100） 15（88.2）
平均黄体数 18.7 18.0 18.7 15.0**
平均着床数 17.2 15.8 16.3 13.7**
着床前死亡率（%） 8.38 12.19 11.73 8.47
平均生存胚数 16.3 14.6 15.5 12.9**
死亡胚数 17 24 16 13
早期 6 5 1 4
吸収 11 19 15 9
死亡 0 0 0 0
着床後死亡率（%） 4.97 8.63 5.29 6.61
Dunnett's test: *: P<0.05, **: P<0.01