2.6.7 毒性試験概要表
2.6.7.13 生殖発生毒性試験：胚・胎児発生に関する試験
2.6.7.13 生殖発生毒性試験：胚・胎児発生に関する試験
2.6.7.13A 生殖発生毒性試験 試験番号：178-TX-022（その2）
被験物質：ミラベグロン
投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300
母体/雌動物： 体重（g）： 妊娠7日 304.7 308.7 309.1 307.0 308.1
妊娠10日 316.7 322.8 323.4 315.5 291.6*
妊娠14日 337.5 345.3 346.3 336.1 295.9*
妊娠18日 387.3 396.7 400.0 391.1 330.0*
妊娠20日 421.1 432.9 435.8 427.2 371.6*
摂餌量（g/day）： 妊娠7日 26.7 26.6 27.1 27.4 26.6
妊娠8日 26.5 24.8 24.5 19.9* 11.6*
妊娠10日 25.5 26.5 27.6 25.0 10.3*
妊娠12日 26.6 27.8 29.0 26.7 13.3*
妊娠14日 24.7 26.7 28.5* 27.7* 19.0
妊娠18日 28.6 29.8 32.0* 31.7* 23.3
妊娠20日 26.9 29.3* 30.3* 31.2* 35.4*
平均黄体数 17.6 16.9 16.9 17.6 17.6
平均着床数 16.7 16.1 16.3 17.1 16.6
胎児： 評価母体数 19 20 20 20 14
生存胎児数 299 305 306 326 211
死亡胎児数 19 16 20 16 22
早期死亡 16 14 19 13 15
後期死亡 3 2 1 3 7
平均着床後死亡率（%） 6.0 4.7 6.0 4.8 9.3
平均胎児体重（g）： 雄 3.79 3.89 3.89 3.69 3.05*
雌 3.57 3.72 3.67 3.50 2.94*
平均胎児の性比（雄/雌） 1.02 1.06 0.91 1.06 1.01
胎盤重量（g） 0.52 0.54 0.59* 0.63* 0.51
胎児の異常
外表検査 － － － － －
内臓検査 － － － － －
－：特記すべき所見なし
Dunnett's testあるいはAspin-Welch’s t-test with Bonferroni adjustment: *: P<0.05
2.6.7.13A 生殖発生毒性試験 試験番号：178-TX-022（その3）
被験物質：ミラベグロン
投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300
胎児： 骨格検査： 検査胎児数 154 158 158 169 111
骨格異常
肩甲骨：屈曲（%） 0 0 0 0 9†（9.2）
上腕骨：屈曲（%） 0 0 0 0 1（1.0）
前腕骨：屈曲（%） 0 0 0 0 5†（5.1）
下腿骨：屈曲（%） 0 0 0 0 4（4.1）
骨格変異
肋骨：波状肋骨（%） 0 1（0.6） 1（0.7） 14†（8.6） 19†（20.1）
骨化進行度
胸骨分節 5.91 5.95 5.87 5.84 5.13‡
仙尾椎骨 8.34 8.46 8.41 7.95 6.85‡
中足骨：右 4.97 4.97 4.90 4.80‡ 4.59‡
中足骨：左 4.98 4.98 4.91 4.82‡ 4.54‡
出生児の観察
母体/雌動物： 使用動物数 20 NA NA 20 NA
妊娠動物数 20 NA NA 20 NA
死亡及び瀕死屠殺動物数 0 NA NA 0 NA
流産あるいは全胚吸収母体数 0 NA NA 0 NA
一般状態 － NA NA － NA
剖検 － NA NA － NA
体重（g）： 妊娠16日 366.0 NA NA 354.9* NA
摂餌量（g） 妊娠7日 25.7 NA NA 27.7* NA
妊娠8日 25.9 NA NA 18.5* NA
平均妊娠期間（日） 22.0 NA NA 22.0 NA
異常分娩 － NA NA － NA
生存出生児出産動物数（%） 100.0 NA NA 100.0 NA
－：特記すべき所見なし NA：該当データなし
Student's testあるいはAspin-Welch’s t-test with Bonferroni adjustment: *: P<0.05 Chi-square testあるいはFisher’s exact test:†: P<0.05 Wilcoxon rank sum test: ‡: P<0.05
2.6.7.13A 生殖発生毒性試験 試験番号：178-TX-022（その4）
被験物質：ミラベグロン
投与量（mg/kg/day） 0（対照） 10 30 100 300
F1出生児： 評価母体数 20 NA NA 20 NA
平均生存出生児数/腹 16.4 NA NA 14.8 NA
死産児率（%） 1.8 NA NA 1.2 NA
着床数 351 NA NA 335 NA
出生児数（雄/雌） 327（157/170） NA NA 296（148/148） NA
外表検査： 授乳0日 － NA NA － NA
平均体重（雄/雌）（g）： 授乳0日 6.3/5.9 NA NA 6.6/6.3* NA
授乳7日 15.4/14.7 NA NA 16.2/15.7* NA
授乳14日 31.9/30.8 NA NA 33.1/32.3* NA
授乳21日 50.8/48.9 NA NA 52.0/50.7 NA
剖検 － NA NA － NA
骨格検査（授乳4日）： 検査動物数 160 NA NA 135 NA
骨格異常
胸骨分節：癒合（%） 0 NA NA 5†（3.5） NA
骨格変異
肋骨：波状肋骨（%） 0 NA NA 8†（6.4） NA
－：特記すべき所見なし NA：該当データなし
Student's t-testあるいはAspin-Welch’s t-test: *: P<0.05 Chi-square testあるいはFisher’s exact test:†: P<0.05
2.6.7.13B 生殖発生毒性試験-胚・
胎児発生に関する試験
報告書の題名：YM178 の経口投与によりラット胎児に誘発された波状 肋骨の回復性に関する試験（その
1）
被験物質：ミラベグロン
試験計画：ICH4.1.3に準拠 投与期間：妊娠7～17日 試験番号：178-TX-023 動物種/系統：SDラット 交尾成立日：妊娠0日 添付資料番号：4.2.3.5.2-3 試験開始週齢：11-12週齢 帝王切開日：妊娠20日
初回投与年月日：20 年 月 日 投与方法：強制経口 GLP適用：適
特記事項：なし 溶媒/投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁
投与量（mg/kg/day） 0（対照） 100
母体/雌動物： 使用動物数 40 40
妊娠動物数 39 39
死亡及び瀕死屠殺動物数 0 0
流産あるいは全胚吸収母体数 0 0
一般状態 － －
剖検 － －
体重（g）： 授乳11日 354.5 342.1*
授乳14日 353.9 339.4*
授乳17日 345.5 332.5*
体重増加量（g）： 妊娠7-18日 84.3 76.2*
摂餌量（g）： 妊娠7日 27.7 27.2
妊娠8日 26.8 20.5*
妊娠10日 26.6 25.7
妊娠16日 28.2 30.5*
妊娠20日 27.0 29.4*
帝王切開動物： 評価母体数 19 19
平均黄体数 17.7 17.4
平均着床数 17.1 16.6
平均着床前死亡率（%） 3.6 4.5
－：特記すべき所見なし
Student’s t-testあるいはAspin-Welch’s t-test: *: P<0.05
2.6.7.13B 生殖発生毒性試験 試験番号：178-TX-023（その2）
被験物質：ミラベグロン
投与量（mg/kg/day） 0（対照） 100
胎児： 生存胎児数 301 291
死亡胎児数 24 24
早期死亡 23 23
後期死亡 1 1
平均胎児体重（g）： 雄 3.82 3.75
雌 3.63 3.58
平均胎児の性比（雄/雌） 0.82 0.87
胎盤重量（g） 0.51 0.63*
胎児の異常 外表検査
外表異常
外脳症 0 1（0.4）
骨格検査： 検査動物数 156 149
骨格異常 0 0
骨格変異
肋骨：波状肋骨（%） 0 12†（7.7）
骨化進行度
胸骨分節 5.50 4.81‡
中手骨：右 3.81 3.36‡
中手骨：左 3.78 3.36‡
自然分娩動物： 妊娠動物数 20 20
分娩動物数（%） 20（100） 20（100）
生存出生児出産動物数（%） 20（100） 20（100）
平均妊娠期間（日） 22.0 22.1
異常分娩 － －
－：特記すべき所見なし
Student’s t-testあるいはAspin-Welch’s t-test: *: P<0.05 Chi-square testあるいはFisher’s exact test:†: P<0.05 Wilcoxon rank sum test: ‡: P<0.05
2.6.7.13B 生殖発生毒性試験 試験番号：178-TX-023（その3）
被験物質：ミラベグロン
投与量（mg/kg/day） 0（対照） 100
F1出生児： 着床数 346 318
出生児数 325 301
出生時平均体重（g）： 雄 6.3 6.5
雌 5.9 6.2
出生児の異常 生後4日
外表検査 － －
骨格検査： 検査動物数 157 139
肋骨：波状肋骨（%） 0（0.0） 0（0.0）
生後63日
剖検 － －
骨格検査： 検査動物数 158 158
肋骨：波状肋骨（%） 0（0.0） 0（0.0）
－：特記すべき所見なし
2.6.7.13C 生殖発生毒性試験-胚・
胎児発生に関する試験
報告書の題名：YM178 をウサギに経口投与した際の胚・胎児発生への 影響に関する試験（その
1）
被験物質：ミラベグロン
試験計画：ICH4.1.3に準拠 投与期間：妊娠6～20日 試験番号：178-TX-016 動物種/系統：NZWウサギ 交尾成立日：妊娠0日 添付資料番号：4.2.3.5.2-5 試験開始週齢：18-21週齢 帝王切開日：妊娠29日
初回投与年月日：20 年 月 日 投与方法：強制経口 GLP適用：適
特記事項：なし 溶媒/投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁 無毒性量：F0雌：3 mg/kg/day
F1胎児：3 mg/kg/day
投与量（mg/kg/day） 0（対照） 3 10 30
母体/雌動物： トキシコキネティクスa
Cmax（ng/mL）： 妊娠6日 NA 165.10 3124.41 3871.81
妊娠20日 NA 244.31 2753.29 5938.22
AUC24h（ng·h/mL）： 妊娠6日 NA 452.35 9389.61 16871.37
妊娠20日 NA 363.65 7229.46 18277.37
妊娠動物数 20 22 19 17
死亡及び瀕死屠殺動物数 0 0 1b 1c
流産あるいは全胚吸収母体数 0 0 0 0
一般状態
膣から血液様物質排出 0 0 0 2
軟便 0 0 0 1
剖検
腎臓：褪色 0 0 0 1
NA：該当データなし
a：トキシコキネティクス群で1例が妊娠20日に流産し，別の1例が妊娠20日の採血中に死亡した。
b：妊娠14日に投与過誤により死亡
c：妊娠16日の投与後に横臥，呼吸困難を呈して投与後30分に死亡した。剖検において肺に赤色斑が認められた。
2.6.7.13C 生殖発生毒性試験 試験番号：178-TX-016（その2）
被験物質：ミラベグロン
投与量（mg/kg/day） 0（対照） 3 10 30
母体/雌動物： 体重（kg）： 妊娠6日 3.83 4.02* 3.86 3.90
妊娠8日 3.86 4.03* 3.87 3.88
妊娠13日 3.91 4.14** 3.93 3.91
妊娠21日 4.02 4.25** 4.03 3.96
妊娠29日 4.14 4.33* 4.15 4.13
体重増加量（kg）： 妊娠6 - 21日 0.19 0.23 0.16 0.06**
摂餌量（g/day）： 妊娠6日 162 167 159 159
妊娠7日 156 168 149 118**
妊娠8日 161 167 140* 106**
妊娠10日 163 166 145 111**
妊娠21日 133 145 119 112
妊娠29日 108 105 110 132*
平均黄体数 9.2 9.8 10.4 9.8
平均着床数 7.9 8.3 9.3 8.6
着床前死亡率（%） 13.7 15.3 11.2 12.7
胎児： 評価母体数 20 22 18 16
生存胎児数 151 175 153 110
吸収胚数 7 8 14 27††
着床痕 1 0 4 1
吸収胚 5 4 3 11
死亡胎児 1 4 7 15††
平均着床後死亡率（%） 4.4 4.4 8.4 19.7
平均胎児体重（g）：雄 46.5 45.2 42.1* 39.9**
雌 45.2 44.1 39.7** 39.3**
胎児の性比（雄/雌） 0.94 0.97 1.19 1.00
胎盤重量（g） 5.65 5.60 5.61 6.08
胎児検査： 検査動物数 151 175 153 115
外表検査 － － － －
－：特記すべき所見なし
Dunnett's test: *: P<0.05, **: P<0.01 Chi-square testあるいはFisher’s exact test:††: P<0.01
2.6.7.13C 生殖発生毒性試験 試験番号：178-TX-016（その3）
被験物質：ミラベグロン
投与量（mg/kg/day） 0（対照） 3 10 30
胎児： 内臓検査 内臓異常
大動脈拡張（%） 0 0 0 27††（23.5）
巨心（%） 0 0 0 3（2.6）
肺副葉欠損（%） 3（2.0） 3（1.7） 8（5.2） 9†（7.8）
骨格検査 骨格異常
胸骨分節癒合（%） 2（1.3） NE 5（3.3） 16††（13.9）
骨化進行度
中手骨 10.0 NE 9.8 9.5‡‡
前肢中節骨 8.0 NE 8.0 7.5‡‡
後肢中節骨 8.0 NE 8.0 7.7‡‡
NE：検査せず
Chi-square testあるいはFisher’s exact test: †: P<0.05, ††: P<0.01 Wilcoxon rank sum test with Bonferroni correction: ‡‡: P<0.01
2.6.7.13D 生殖発生毒性試験-胚・
胎児発生に関する試験
報告書の題名：Investigational study for effects of the oral administration
of YM178 on embryo-fetal development in rabbits: Effects of a beta 1-blocker（その 1）
被験物質：ミラベグロン
試験計画：ICH4.1.3に準拠 投与期間：妊娠6～20日 試験番号：178-TX-047
動物種/系統：NZWウサギ 交尾成立日：妊娠0日 添付資料番号：4.2.3.5.2-6（参）
試験開始週齢：16週齢 帝王切開日：妊娠29日
初回投与年月日：20 年 月 日 投与方法：強制経口 GLP適用：不適
特記事項：なし 溶媒/投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁 投与量（mg/kg/day）：ミラベグロン
メトプロロール
0 0
30 0
30 3
母体/雌動物： 妊娠動物数 4 9 10
死亡及び瀕死屠殺動物数 0 0 0
流産あるいは全胚吸収母体数 0 0 0
一般状態 － － －
剖検 － － －
体重 － － －
体重増加量（kg） 妊娠6-21日 0.20 0.08* 0.12 摂餌量（g/day）： 妊娠6-9日 159 111** 123
妊娠9-13日 137 93* 100
妊娠13-17日 138 81* 95
妊娠17-21日 148 118* 149
平均黄体数 10.0 9.7 9.2
平均着床数 7.8 8.6 8.3
心拍数：妊娠15日： 投与前 224.0 220.0 217.7
投与後1時間 216.7 229.7 189.3
投与後4時間 226.0 246.3 202.5
投与後8時間 235.0 252.0 248.7
投与後24時間 212.3 216.3 210.3
－：特記すべき所見なし
Student's t-testあるいはWelch’s t-test: *: P<0.05, **: P<0.01
2.6.7.13D 生殖発生毒性試験 試験番号：178-TX-047（その2）
被験物質：ミラベグロン
投与量（mg/kg/day）：ミラベグロン
メトプロロール
0 0
30 0
30 3
胎児： 評価母体数 4 9 10
平均生存胎児数 7.0 7.9 7.2
平均吸収胚数 0.8 0.7 1.1
平均着床痕 0.0 0.1 0.1
平均吸収胚 0.3 0.1 0.5
平均死亡胎児 0.5 0.4 0.5
平均着床後死亡率（%） 6.8 6.2 10.7
平均胎児体重（g）：雄 36.7 35.0 39.3
雌 39.0 33.8 39.0
胎児の性比（雄％） 14.4 56.4** 40.8**
胎児検査： 検査動物数 28 71 72
外表検査
外脳，眼瞼開存，内反足，過屈曲足 0 0 1（1.0）
内臓検査 内臓異常
大動脈拡張（%） 0 51††（74.3） 21†, ‡‡（27.3）
巨心（%） 0 16（30.8） 2（2.9）
Student's t-test: **: P<0.01 Wilcoxon rank sum test: †: P<0.05, ††: P<0.01 Wilcoxon rank sum test: ‡‡: P<0.01（YM178単独投与群との比較）
2.6.7.13E 生殖発生毒性試験-胚・
胎児発生に関する試験
報告書の題名：Plasma Concentrations of YM178 and its Metabolites after a
Multiple Oral Administration of YM178 during Non-Pregnant and Pregnant Periods in Female Rabbits（その 1）
被験物質：ミラベグロン
動物種/系統：NZWウサギ 投与期間：非妊娠期間；7日間，妊娠期間；妊娠6～20日 試験番号：178-TX-056
試験開始週齢：16週齢 交尾成立日：妊娠0日 添付資料番号：4.2.3.5.2-8（参）
初回投与年月日：20 年 月 日 帝王切開日：妊娠21日
投与方法：強制経口 GLP適用：適
溶媒/投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁
特記事項：非妊娠期間に7日間反復投与し，投与1日及び投与7日に採血した。7日間の休薬期間の後，無処置雄と交配させ，妊娠6日から20日まで投与し，妊娠 6日及び妊娠20日に採血した。動物の一般状態，体重，摂餌量及び剖検において薬物投与に関連した変化は認められなかった。
投与量（mg/kg/day） 3
動物数（妊娠動物数） 6（6）
トキシコキネティクス
測定対象物質 ミラベグロン M5 M11 M12 M13 M14 M15 M16
Cmax（ng/mL）： 投与1日 42.67 57.78 5.85 0.00 1.94 4.63 0.00 28.60
投与7日 46.25 72.04 7.40 0.00 2.58 4.97 0.00 32.94
妊娠6日 63.17 109.77 13.52 0.00 3.29 9.47 0.20 56.54
妊娠20日 83.02 126.84 18.52 0.00 6.33 11.74 0.31 56.91
AUC24h（ng·h/mL）： 投与1日 117.72 334.22 9.17 0.00 2.64 14.34 0.00 128.36
投与7日 127.41 410.36 10.70 0.00 3.80 13.77 0.00 143.30
妊娠6日 174.51 539.85 19.38 0.00 4.33 30.40 0.20 204.79
妊娠20日 259.51 698.02 30.35 0.00 11.75 56.59 0.31 247.36
2.6.7.13E 生殖発生毒性試験 試験番号：178-TX-056（その2）
被験物質：ミラベグロン
投与量（mg/kg/day） 10
動物数（妊娠動物数） 6（6）
トキシコキネティクス
測定対象物質 ミラベグロン M5 M11 M12 M13 M14 M15 M16
Cmax（ng/mL）： 投与1日 321.16 239.55 52.36 0.00 14.66 29.09 2.39 152.68
投与7日 559.71 450.80 96.27 0.00 25.76 55.10 5.29 279.58
妊娠6日 651.90 578.53 151.60 0.21 32.35 65.87 7.33 330.08
妊娠20日 673.13 641.44 136.68 0.21 46.23 60.14 6.25 350.25
AUC24h（ng·h/mL）： 投与1日 830.68 1411.65 87.10 0.00 27.43 106.28 3.31 757.08
投与7日 1238.46 2511.18 135.36 0.00 39.49 186.45 13.47 1156.96
妊娠6日 1599.54 3052.69 223.26 0.21 53.53 273.72 11.19 1385.81
妊娠20日 1862.72 3984.33 257.64 0.47 95.14 341.07 10.83 1658.36
投与量（mg/kg/day） 30
動物数（妊娠動物数） 6（6）
トキシコキネティクス
測定対象物質 ミラベグロン M5 M11 M12 M13 M14 M15 M16
Cmax（ng/mL）： 投与1日 2458.78 1240.62 257.98 0.53 88.82 148.00 17.37 503.99
投与7日 4398.17 1875.75 393.15 1.07 157.61 218.31 37.97 683.96
妊娠6日 4148.61 1902.62 528.61 1.08 161.70 255.81 32.22 759.08
妊娠20日 6002.95 2054.56 753.51 1.75 249.11 331.85 40.58 795.58
AUC24h（ng·h/mL）： 投与1日 8957.88 9911.59 734.08 1.81 270.74 814.42 52.32 3123.28
投与7日 10966.77 16052.40 785.66 2.74 315.07 993.41 68.49 4870.64
妊娠6日 13000.60 14164.86 1268.64 3.98 449.57 1267.70 83.88 4732.83
妊娠20日 18426.15 19518.39 1834.95 5.54 703.12 2076.97 97.01 6218.27