症例は 85 歳の女性で，冠動脈精査目的に行った CT で発見された胆囊癌に対して肝 S4aS5 区域切除術 （D2 郭清）を施行し，乳頭腺癌 pT2 N1 M0 stage II と診断された．術後 1.5 年の follow up CT で総胆管内に 乳頭状の隆起性病変を指摘され，生検で前回手術検体の組織像に類似した異型細胞の乳頭状増殖を認めた ため，胆囊癌の再発疑いとして幽門輪温存膵頭十二指腸切除術（D2 郭清）を施行した．切除検体では数珠 状に多発する乳頭状腫瘍を認め，腫瘍間には正常粘膜が介在していた．病理組織学的検査では異型円柱上 皮が乳頭状に増殖し，乳頭腺癌 pT1 N0 M0，stage IA と診断された．肝外胆管に同時多発性に発癌した報 告は比較的まれではあるが，同時多発の可能性を念頭に置いた術前術中の注意深い診断や治療戦略の決定 が必要である． キーワード：胆管癌，多発性発癌，同時性発癌
はじめに
近年では画像診断の発展や健康診断などの充実によって消化管の多重癌の報告は増加傾向である．胆道 系腫瘍の同時性多重癌は膵胆管合流異常との関連が知られている他，胆囊癌と胆管癌の重複癌の頻度が高 いとの報告がある1)．一方で，胆管癌の同時性多発癌についての報告は少ない2)～5)．今回，我々は胆囊癌の 術後に胆管癌が同時多発した症例を経験したので報告する．症
例
患者：85 歳，女性 主訴：CT 異常所見 既往歴：右乳癌，労作性狭心症 家族歴：特記すべき事項なし． 現病歴：高血圧，脂質異常症で当院内科かかりつけであった．2013 年 5 月に労作性狭心症の精査目的に 撮影した CT で胆囊隆起性病変が疑われ，精査目的で当科に紹介となった． 来院時現症：眼球結膜に黄染なし，腹部は平坦軟，圧痛なし．来院時血液検査所見：Hb 10.9 mg/dl，BUN 20.7 mg/dl，Cr 0.94 mg/dl，CEA 3.3 ng/ml，CA 19-9 0.1 U/dl， DUPAN 250 U/ml．その他特記すべき異常所見を認めなかった．
腹部造影 CT 所見：胆囊底部に造影効果を伴う不整な壁肥厚を認めた（Fig. 1a, b）．また，下大静脈周囲
のリンパ節腫脹を認めた． ERCP所見：総胆管は径 1.9 cm と著明な拡張を呈していた．胆囊体部に乳頭状の隆起性病変を認めた． 吸引細胞診では核異型を伴う細胞を認め，細胞判定は Class 3 であった．なお，膵胆管合流異常は認めな かった． 超音波内視鏡検査（endoscopic ultrasonography；EUS）所見：胆囊体部から底部にかけて粘膜の不整像と 乳頭状の隆起性病変を認め，一部壁は第 3 層まで不明瞭であった（Fig. 2）． 以上から，胆囊底部癌（GfGb，乳頭膨張型，T3a（SS），N0，M0，cStage IIA）と診断し，2011 年 7 月 に肝 S4aS5 亜区域切除術（D2 郭清）を施行した． 手術所見：腫瘤は胆囊底体部に硬く触れたが漿膜面には露出していなかった．胆囊管断端を術中迅速病 理検査に提出し，断端陰性を確認した． 切除標本所見：胆囊体部から底部にかけて 4.2×2.0 cm 大の乳頭浸潤型腫瘤を認めた（Fig. 3）． 病理組織学的検査所見：異型細胞が乳頭状構造を形成して浸潤性に増殖する像の中に，一部腺管構造を 形成した管状腺癌を含んでいた．浸潤は固有筋層を超え漿膜下層に及んでいた．胆囊頸部に向かって約 1.2 cmにわたり上皮内癌の形で広がっていたが，胆囊管断端は陰性であった．組織学的に腫瘍の大きさは 5.4 ×4.4 cmであった（Fig. 4a, b）．また，#8p，#12p+#8p のリンパ節に転移を認めた．肝臓への浸潤所見は認
Fig. 1 a: Abdominal CT showed wall thickness and a papillary tumorous lesion with slight enhancement at the fundus of the gallbladder (arrow). b: Coronal view.
Fig. 2 EUS showed a papillary lesion with adjacent wall thickness at the bottom of the gallbladder. The third layer of the gallbladder wall was indistinct below the tumor.
めなかった．
免疫組織化学検査所見：CEA，CA19-9，CA125 が陽性であり，ムチンコア蛋白は MUC1 が陽性， MUC2，MUC5AC，MUC6，M-GGMC は陰性であった．
以上の所見から，2013 年の胆囊癌取扱い規約第 6 版に準じた記載は，papillary adenocarcinoma of gallbladder，Gfbn，hep-ant，54×44 mm，正常型，papillary-infiltrating type，pT2 N1 M0 Stage IIIB，中央下区 域切除術，CM0，EM0，PV0，A0，R0 であった．
臨床経過：術後経過良好で，17 日目に退院となった．
以後外来で約半年毎にスクリーニング CT を行っていた．術後 1 年半後の follow up CT で下部胆管に隆 起性病変を認めた．
現症 2：眼球結膜に黄染なし，腹部は平坦軟，圧痛なし．
来院時血液検査所見 2：Hb 10.2 mg/dl，BUN 19.6 mg/dl，Cr 1.08 mg/dl，CEA 4.3 ng/ml，CA 19-9 0.2 U/dl， DUPAN 250 U/ml，その他特記すべき異常所見を認めなかった．
腹部造影 CT 所見 2：中部から下部胆管に多発する隆起性病変を認めた（Fig. 5a～d）．
腹部 MRI 所見 2：拡張した下部胆管内に拡散強調画像で信号上昇を伴う隆起性病変を下部胆管に 2 か所 認めた．その他に上部胆管内にも隆起性病変を認めた．
ERCP所見 2：上部胆管内に 1.5 cm 大の造影欠損を認めた（Fig. 6a）．下部胆管に乳頭状隆起性病変を認
Fig. 3 View of the surgical specimen, showing the papillary invasive tumor in 4.2×2.0 cm in size, located at the body to bottom of the gallbladder.
Fig. 4 a: Histopathological findings (HE staining) showed atypical cells proliferated in a papillary pattern with invasion into the subserosal layer. The tumor cells partially composed tubular structures. b: High magnification (×200).
め，管腔内超音波検査法（intraductal ultrasonography；以下，IDUS と略記）では先の隆起性病変以外に多 発する壁肥厚像を認めた（Fig. 6b～d）．ブラシ細胞診は Class 3 であり，生検では核異型を伴う円柱上皮 細胞の乳頭状増殖を認め，前回の手術検体の組織像と同一であったことから胆囊癌の胆管再発が疑われた．
以上から，胆囊癌の胆管再発もしくは胆囊癌に合併した胆管癌として，初回手術から 1 年 10 か月目に幽
Fig. 5 a–d: Abdominal CT showed dilatation of the common bile duct with several protrusions (arrows).
Fig. 6 a: ERCP detected multiple filling defects in the proximal to distal common bile duct. All of the tumors revealed papillary shaped filling defects, and the largest size was 1.5 cm in diameter. b–d: IDUS findings showed the sequence of multiple papillary protruding tumors in the distal common bile duct accompanied with wall thickness. Pancreaticobiliary maljunction was not detected.
門輪温存膵頭十二指腸切除術（D2 郭清）を施行した．
切除標本所見：腫瘍は乳頭状で総胆管粘膜内にとどまり，数珠状に計 8 個並ぶ多発病変で腫瘍間には正 常粘膜が介在していた（Fig. 7a）．
病理組織学的検査所見：腫瘍はいずれも異型円柱状細胞が乳頭状に増殖した高分化乳頭腺癌で，背景粘 膜には異形成は認めなかった（Fig. 7b, c）．また，狭い線維性血管芯を伴う上皮の乳頭状の増殖は認めな かった．胆道癌取扱い規約第 6 版に準じた記載は，papillary adenocarcinoma of choledochus，med，INFα， ly0，v0，ne0，pPM0，pV0，pHM0，pPM0，pEM0，pT1N0M0，stage IA であった． 免疫組織化学検査所見：ムチンコア蛋白については MUC1 は陽性であったが，MUC2，MUC5AC， MUC6，M-GGMC は陰性であった．また，CEA，CA19-9，CA125 の免疫染色検査は陽性であり，染色パ ターンは初回手術と同様であった．組織亜型は intestinal type であった． 臨床経過：胆管空腸吻合部の minor leakage を合併したがドレナージにより軽快し，術後 26 日目に退院 した．再手術後 15 か月目の現在，明らかな再発所見を認めない．
考
察
重複癌の診断基準としては Warren ら6)の定義が広く用いられている．すなわち，①各腫瘍が一定の悪性 像を示すこと，②各腫瘍が互いに離れた部位に存在すること，③一方が他方の転移ではないこと，の三つ を満たすものとされている．なお，日本癌治療学会・癌規約総論7)では，「異なる臓器にそれぞれ原発性の 癌が存在するものを重複癌，同一臓器内に同じ組織型の癌が多発するものを多発癌とし，同一臓器内に異 なる組織型の癌が存在する場合は重複癌と呼称することもある．多発癌と重複癌をあわせて多重癌と称すFig. 7 Histopathological findings of second surgery. a: There were eight papillary tumors bunching in a row in the common bile duct lumen. b: Histopathological examination showed features of well-differentiated papillary adenocarcinoma. c: High magnification (×200). Although there was a tubular adenocarcinoma component in the former gallbladder carcinoma, the histopathological findings are similar between the former gallbladder carcinoma and the latter cholangiocarcinomas. All of these tumors remained within the mucosal layer.
移や胆管内播種よりも新規の胆管癌であることを支持すると考えられた．また，発生形式からも鑑みると， 血行性・リンパ行性転移あるいは胆管内播種では胆管内の任意の場所に発生すると思われるが，自験例の ごとく胆管内の一側に数珠状に一列に並んで発生することは考えがたいと考えられる．以上を総合的に判 断した結果，自験例は多中心性に発生した「多発癌」と判断すべきだと思われた． 胆道系における多重癌は，膵管胆管合流異常症や胆管炎の病態を伴う慢性胆道疾患との関連が指摘され ており，重複癌では胆囊癌と胆管癌の報告が最も多い10)．また，2010 年の WHO 分類の消化器腫瘍分類11)
の改訂に伴い表記された胆管内乳頭状腫瘍（intraductal papillary neoplasm of the bile duct；以下，IPNB と略 記）に関連した重複癌の報告も散見されるようになってきた．IPNB は乳頭状腫瘍の肉眼型を呈し，病理 組織学的所見として狭い線維性血管芯を伴う上皮の乳頭状の増殖を示すのが特徴である．上皮内癌の形式 で粘膜内進展を伴い，膵管内乳頭状粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm）の胆道におけるカ ウンターパートとして認識されている．IPNB では根治切除後の異時性多発症例の報告も少なくなく，膵 管胆管合流異常症と同様に胆管全域の発癌 potential に関与していると考えられ，重複癌の発生母地となり やすいと考えられる．しかしながら，自験例では上記の IPNB の病理学的特徴を示さず，IPNB とは診断さ れなかった． 胆囊癌と胆管癌の重複癌に関する報告は散見される一方で，上記のような発症素因を持たない胆管癌の 同時性多発病変に関する報告は少ない．同一胆管内に乳頭状腫瘍が多発する疾患として，胆管乳頭腫症が 知られている12)．胆管乳頭腫症は胆管被覆上皮の乳頭状の増殖を特徴とし，胆管癌とは区別され胆道の良 性疾患に分類されている．自験例の病理組織学的所見は核配列の乱れが極めて強く，核の大小不同が顕著 であり，基底膜に対する極性の乱れも強く，胆管乳頭腫症の病理学的特性とは明らかに異なっている （Fig. 7c）．さらに，前述の IPNB の疾患概念は，従来の胆管乳頭腫症を包含するものとされており13)，自 験例とは明確に区別されると思われた．また，胆道系同時多発病変について，胆管上皮自体がもともと同 時性に発癌する傾向を有している可能性や14)，胆管癌の多中心性発生の可能性に言及した報告も散見され る2)15)．本症例は総胆管径が 19 mm と著明に拡張しており，かつ前回手術による胆管周囲郭清後のためか 高度に屈曲していた．胆囊摘出後による生理的拡張とも思われるが何らかの胆汁うっ滞が背景にあった可 能性は否定できず，肝外胆管全域の de novo 発癌の高い potential を推測することは可能である．このこと からも本症例は，胆管内多中心性発生の上記推察を支持するものと考えられる． 胆道系腫瘍の同時多発癌について，1970 年から 2017 年 4 月までの医学中央雑誌で「胆道癌」，「多発癌」， 「重複癌」，「同時性」をキーワードとして検索し，そのうち膵管胆管合流異常症を伴わない同時性多発癌の 症例のみに限定したところ，本邦の報告例は自験例を含めると 5 例，全 16 病変でのみあった（Table 1）2)～5)． 平均年齢 70 歳で 5 例中 3 例（60%）が男性であった．肉眼型については記載のあった 16 病変中 10 病変 （66.7%，うち 8 病変が自験例）が乳頭状腫瘍の形態をとっていた．病理型は 16 病変中，管状腺癌が 6 病 変（37.5%），乳頭腺癌は自験例のみで 8 病変（50%），腺扁平上皮癌および未分化癌がそれぞれ 1 病変 （6.25%）ずつであった．5 例中同時多発癌の組織型が明らかに異なる報告は 2 例（40%）であった．
また，病理所見で背景粘膜に早期癌もしくは粘膜内進展を伴っていた病変は 1 報告（20%）のみであっ た．肝吸虫感染の合併例でもあり胆管全体が異形成性変化を生じやすい状態にあったと考えられ，やや特 殊な症例と考える．先に言及した播種の可能性について，背景粘膜に異型性が存在せず正常粘膜のみから 多発していることが播種を支持するとする報告もあるが8)，今回の同時多発病変に関する報告例の検討か らは，異形成の存在は播種を鑑別する必須の要因ではないと考えられた． 予後については死亡が確認されているのは 1 症例であり，進行病変が含まれていた．その他の生存例に ついては，胆道癌は早期発見が難しく進行癌の状態で発見されることが多いが，多発病変であることによっ て症状発症につながり早期発見に至った可能性が高いと考えられた．自験例を除く 4 例のうち，無症状で 検査によって偶発的に発見された症例は 1 例のみであった．自験例以外の多発例の胆管内腫瘍個数はいず れも 2 個であり，自験例の 8 個同時多発というのは突出していた．八つの病変が正常粘膜を介して数珠状 に並ぶ所見は極めて特徴的で，過去の多発胆管癌の報告には同一の所見を呈するものはなかった． 胆管癌同時多発性発癌は比較的まれとはいえ，これまでの報告からも胆管上皮は同時性または異時性に 胆道癌が発生する傾向を有している可能性はある1)．予防的に全胆管を切除することは事実上不可能では
あるが，胆管癌は多発する可能性もあることを常に念頭におき，術前から step biopsy や IDUS などの modality を活用した注意深い診断が必要である．さらには術中においても切除範囲決定において十分な検索を行う ことが肝要であると考えられた． 利益相反：なし
文献
1) 田中 恒夫，真次 康弘，中原 英樹，福田 康彦．胆道癌を含む重複癌症例の検討．胆道．2004;18(1):29–34. 2) 林 英樹，上田 則行，並木 正義．多中心性に発生したと思われる粘膜内胆管癌の 1 例．胃と腸．1982;17(6):619–23. 3) 齊藤 修治，遠藤 格，山岸 茂，田中 邦哉，市川 靖史，渡会 伸治，ほか．肝吸虫症に合併した多発総胆管癌の 1 例． 日本消化器病学会雑誌．2002;99(5):518–22. 4) 島村 隆浩，川村 武，佐々木 邦明，野口 忠昭，川村 統勇，池上 雅博．肝外胆管に発生した同時性多発胆管癌の 1 例．日本臨床外科学会雑誌．2009;70(6):1825–30. 5) 辻 敏克，芝原 一繁，棚田 安子，羽田 匡宏，竹原 朗，野崎 善成．肝外胆管に発生した同時性多発胆管癌の 1 例． 日本消化器外科学会雑誌．2013;46(6):441–7.6) Warren S, Gates O. Multiple primary malignant tumors. A survey of the literature and statistical study. Am J Cancer. 1932;16:1358–414.
7) 日本癌治療学会 癌の治療に関する合同委員会編．日本癌治療学会・癌規約総論．東京：金原出版；1991. p. 64. ND: no data, asc: adenosquamous carcinoma
15) 蔵原 弘，新地 洋之，又木 雄弘，前田 真一，夏越 祥次，高尾 尊身．外科的治療を繰り返し長期生存している粘液 産生胆管癌の 1 例．日本消化器外科学会雑誌．2009;42(5):510–5.
An 85-year-old woman was given a diagnosis of papillary adenocarcinoma of the gallbladder, pT2N1M0, stage II. She underwent S4a/S5 hepatectomy with D2 lymph node dissection. Eighteen months later, papillary lesions were detected in the common bile duct on CT scan, and biopsy indicated the recurrence of gallbladder carcinoma because of the pathological similarity. On the basis of these findings, the patient underwent pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy with D2 lymph node dissection. Histopathological examination showed multiple tumors in the common bile duct interspersed with normal mucosa. These tumors were diagnosed as synchronous and multifocal cholangiocarcinoma, papillary adenocarcinomas, pT1N0M0, stage IA. Synchronous multiple tumors occurring in the extrahepatic bile duct are rare, but the possibility should be considered before and during surgery to formulating a treatment strategy.
Key Words: cholangiocarcinoma, multiple carcinogenesis, synchronous carcinogenesis
[Jpn J Gastroenterol Surg. 2018;51(10):622-630] Reprint requests: Kazuya Hirukawa Department of Surgery, Keio University School of Medicine
35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, 160-8582 JAPAN
Accepted: June 27, 2018
