氏 名 桂 田 由 佳 学 位 の 種 類 博 士 （医学）

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氏 名 桂 田 由 佳 学 位 の 種 類 博 士 （医学）

学 位 記 番 号 第 5 3 5 号

認 定 課 程 名 防衛医科大学校医学教育部医学研究科 学 位 授 与 年 月 日 平成 29 年 2 月 15 日

論 文 題 目 小 葉 腫 瘍 を 基 軸 と し た 早 期 乳 癌 の 発 生 、進 展 に 関 す る 臨 床 病 理 学 的 、 分 子 生 物 学 的 検 討

審査担当専門委員 （主査） 信 州 大 学 教 授 中 山 淳 東 京 大 学 教 授 矢 冨 裕

学 位 授 与 機 構

特 任

教 授 奈 良 信 雄

審 査 の 結 果 の 要 旨

小葉腫瘍（LN）は乳腺手術検体で偶然にみつかることの多い微小病変であるが、最近の 分子生物学的解析により LN が乳癌発生のリスクファクター及び浸潤癌の前駆病変であるこ とが明らかにされている。また、LN はしばしば非浸潤性乳管癌（DCIS）や浸潤性乳管癌な どと共存するが、LN にみられる遺伝子変化は第 16 染色体長腕（16q）の欠失や第 1 染色体 長腕の増多、PIK3CA 変異など低悪性度乳癌と共通であることが知られている。しかし偶然 みつかる微小な病変も含めて、全ての LN が前駆病変としての性質を有しているか否かにつ いて明らかでなく、また LN と他の乳癌組織型成分を含む混合型乳癌が LN から進展して生 じたか否かについても不明な点が多い。申請者は浸潤癌に進展し得る LN の臨床病理学的特 徴と、LN を含む混合型乳癌の臨床病理学的・分子生物学的特徴を明らかにすることを目的 とし、外科的切除された乳腺病理検体を用いて、臨床病理学的検討並びに PIK3CA 遺伝子変 異と 16q の欠失（LOH）の解析を行った。

本研究によって、LN あるいは早期浸潤を伴う LN と診断された症例を 2 群、すなわち臨床 的にみつかった有症候群（S 群）と切除標本で偶然みつかったオカルト群（O 群） 、あるい は早期浸潤群（I 群）と非浸潤群（NI 群）とに分類した場合、S 群と O 群の比較では腫瘍径、

核分裂像と Ki67 標識率の 3 項目が有症候群に関わる独立した因子であること、また I 群と

NI 群との比較では腫瘍径と Ki67 標識率が早期浸潤に関わる独立した因子であることが示さ

れた。次に混合型上皮内癌成分を伴う乳癌は対照群と比較して、より大きな腫瘍径とより

小さな浸潤径を示し、浸潤部の多くは luminal A 型の形態像であることが示された。さら

に、混合型乳癌では LN、DCIS、浸潤癌成分共に PIK3CA 変異、16q LOH が高頻度に検出され

たことから、これらの変化は混合型乳癌の発生・進展の早期に生じている可能性が示され

た。また、一部の混合型乳癌では LN を共通の前駆病変とする同一クローン由来である可能

性も示された。

本研究の成果により、LN の病理学的悪性度診断や混合性乳癌の腫瘍発生に関する重要な

知見が呈示された。よって、本論文の学術的価値は高く、博士（医学）として合格と判断

した。