エステルは、脱離基としてアルコキシ基

23 (2)

前回に引き続き、カルボン酸誘導体の求核アシル置換反応について学ぶ。最初に、前 回学んだ一般的な反応機構に沿って、エステル・カルボン酸・アミドの反応について学 ぶ。その後、特別な注意を要する反応として、カルボン酸誘導体と有機金属化合物・ヒ ドリド試薬の反応について学ぶ。

1.

エステルは、脱離基としてアルコキシ基

を持つ。これは強塩基であるため、脱 離能が低い。したがって、反応が起きる条件は、塩化アシルや酸無水物よりも限定され る。ここでは、以下の三つの場合に分けて考える。

(1)

この場合は、アルコキシ基と同等か、それよりも強い塩基性を持つ求核剤を使う必要 がある。エステルとの反応でよく利用されるのは、水酸化物イオンまたは別のアルコキ シ基（アルコキシドイオン）である。

水酸化物イオンとの反応は、「 」

と呼ぶ。また、古い呼び方だが、

という名称も使われる（「けん 化」とは、 「セッケンを作る反応」という意味である）。アルコキシドイオンとの反応は、

エ ス テ ル の ア ル キ ル 基 が 入 れ 替 わ っ た よ う に 見 え る の で 、

と呼ぶ。

水酸化物イオンとの反応は、不可逆である。これは、水酸化物イオンとの反応で、ア ルコキシ基が脱離したあとに、さらにもう一段階の酸塩基反応が起きるためである。こ の反応（カルボン酸とアルコキシドイオンの反応）は、可逆反応であるが、平衡は圧倒 的に右側に偏っている。したがって、カルボン酸は反応系中に事実上残らないため、そ こからエステルに戻る反応も起こらない。また、この酸塩基反応が起きるため、水酸化

+ HO^–

R C O^– O

+ H OR' R C

OR' O

+ R''O^–

R C OR'' O

+ R C

OR'

O R'O^–

解」と呼ばないのは、このためである。）

エステル交換は、可逆反応である。これは、四面体中間体が持つ二種類のアルコキシ 基の脱離能が同程度であり、またカルボン酸と違って後続の酸塩基平衡が存在しないた めである。

アルコキシ基よりも塩基性の強い求核剤として、有機金属化合物・ヒドリド試薬があ る。これらの反応については、後で述べることにする。

(2)

この場合は、求核剤の共役塩基がアルコキシ基よりも強い塩基であればよい。よく用 いられるのは、アミンとの反応である。アミンの共役塩基（

）はアルコキシドイ オン（

）よりも強い塩基なので、この反応が進行する。

この反応は、以下の機構で進行する。最初に生成した四面体中間体から

が放出さ れたあと、アルコキシ基が脱離する。アルコキシ基自体も塩基性が強く脱離しにくいた め、この反応は遅い。

R C OR' O

+ HO^–

R C O OR'

OH R C O–H O

+ R'O^–

R C O^– O

+ H OR'

R C OR' O

+ R''O^–

R C O OR'

OR'' R C

OR'' O

+ R'O^–

R C OR' O

+ R''NH₂

R C

NHR'' O

+ H OR'

R C OR' O

+ R''NH₂ R C O OR'

N H

R'' H

C O OR'

N H

R – H⁺

R C

NHR'' O

+ R'O^– H⁺

R C

NHR'' O

+ H OR'

(3)

前回学んだ通り、酸性条件での反応は、水またはアルコールを求核剤にする場合に限 られる。水との反応は

は

である。これらの反応は、

いずれも可逆反応である。

酸触媒加水分解の機構を下に示す。悪い脱離基であるアルコキシ基を、プロトン化に よって良い脱離基に変えていることに注意する。エステル交換の反応機構も、

が

R’’OH

に置き換わるだけで、同様である。

2.

カルボン酸は脱離基としてヒドロキシ基

を持つ。ヒドロキシ基の脱離能はエス テルのアルコキシ基と同程度であるが、カルボン酸は酸塩基反応を起こすため、反応の 様子がエステルとは大きく異なる。

負電荷をもつ求核剤、およびアミンが求核剤である場合は、カルボン酸が求核剤と酸 塩基反応を起こして共役塩基になる。カルボン酸の共役塩基は求核剤との反応性が低い ため、それ以上の反応は起こさない。

R C OR' O

+ H₂O

R C OH O

+ H OR' H⁺

R C OR' O

+ R''OH

R C OR'' O

+ H OR' H⁺

C OR' O H⁺

C OR' O H

H₂O C

OR' O H

O H

H C

OR' O H – H⁺ OH

H⁺

C OR' O H

OH C

OH O H

– H⁺

C OH O

H⁺

H

– R'OH

R C O–H O

+ R''O^– R C O^– O

+ H OR''

一方、酸性条件での反応は、エステルと同様に進行する。アルコールを求核剤にした

場合は、

である。エステルの酸

触媒反応と同様に、この反応も可逆反応である。

反応機構は下のようになる。これは、エステルの酸触媒加水分解の逆反応である。

3.

アミドは、脱離基としてアミノ基（

）を持つ。アミドイオン（

RNH^–, RR’N^–

）は非常に強い塩基であるため、アミノ基の脱離能は非常に低い。したが

って、アミドが求核アシル置換反応を起こすためには、アミノ基をプロトン化して、よ い脱離基に変える必要がある。つまり、アミドの求核アシル置換反応は、酸性条件でな いと進行しない。

反応機構は下の通りである。脱離したアミン（上の例ではアンモニア）が酸によって さらにプロトン化を受けて求核性を失うため、これらの反応は不可逆である。

R C O–H O

+ R''NH₂ R C

O^– O

+ R''NH2

H

R C OH O

+ R''OH

R C OR'' O

+ H OH H⁺

C OH O H⁺

C OH O H

R''OH C

OH O H

O R''

H C

OH O H – H⁺ OR''

H⁺

C OH O H

OR'' C

OR'' O H

– H⁺

C OR'' O

H⁺

H

– H₂O

R C NH₂ O

+ H₂O

R C OH O H⁺ +

NH₄⁺

R C NH₂ O

+

R C OR'' O H⁺ +

NH₄⁺ R''OH

4.

2.

で述べた通り、カルボン酸の求核アシル置換反応は、酸触媒条件でのエステル化に ほぼ限定される。しかし、有機化合物の合成において、カルボン酸を原料として種々の カルボン酸誘導体を作ることは重要である。そこで、カルボン酸を活性化する様々な方 法が工夫されている。

基本的な考え方は、カルボン酸の

基を「

」（

は電子求引性の置換基）に 置き換えることである。

が電子求引性であると、「

」というアニオンの塩基性が 低くなるため、良い脱離基になる（これは、アルコールの

を活性化するのと同様 の考え方である）。

具体的な例として、塩化チオニルとの反応を紹介する。カルボン酸は、塩化チオニル と反応して、塩化アシルを生成する。

この反応は、二段階で進行する。塩化チオニルの

結合は、カルボニル基と同じ ように、求核剤の攻撃を受ける。この

には電気陰性度の高い

が２個結合している ため、非常に電子不足になっている。そこで、カルボン酸の

酸素が

に対して求 核攻撃する。

が脱離したあとの生成物は、カルボン酸の

の先に電子求引性の「

」 が結合しているため、良い脱離基を持つカルボン酸誘導体となっている。

続いて、

が求核剤としてカルボニル炭素に求核攻撃する。

（クロロスル

O H⁺

C NH2

O H

H₂O

CNH₂ O H

O H

H C

NH₂ O H – H⁺ OH

H⁺

C NH₂ O H

OH C

OH O H

C OH O

H⁺

H

+ NH₃ + NH4+

R C OH O

S O Cl Cl

+

R C Cl O

H Cl

+ + O S

O

R C OH O

+ S

O

Cl Cl R C

O O

S O R C Cl

O O

S Cl O Cl

H

– H⁺ R C

O O

S Cl O Cl – Cl^–

クロロスルフィン酸アニオンは、

と結合して

と

に分解する。これらはと もに気体として除けるため、生成した塩化アシルは容易に単離できる。

5.

すでに学んだ通り（第

回）、

試薬などの有機金属化合物とカルボニル化 合物の反応は、有用な合成反応である。ここでは、カルボン酸誘導体と有機金属化合物 との反応について学ぶ。

Grignard

試薬は強い求核剤なので、カルボン酸誘導体のカルボニル炭素を求核攻撃

して、四面体中間体を作る。求核剤の脱離能は非常に低いので、脱離基は何でもよいが、

エステル（脱離基＝アルコキシ基）が最も適している（注１）。アルコキシ基が脱離す ると、ケトン（

の場合はアルデヒド）が生成する。

注１：カルボン酸（脱離基＝ヒドロキシ基）は使えない。2. で述べた通り、求核剤と酸塩基反 応を起こして共役塩基になり、それ以上の反応が進行しづらいためである。

しかし、この反応はここでは終わらない。同じ反応系中に、まだ

試薬が存 在している。第

回に学んだ通り、

試薬はケトンとも反応する。従って、さ らに反応は続く。なお、ケトンの方がエステルよりも反応性が高いため、この反応をケ トンの段階で止めることはできない。

最終的に得られるのはアルコールである。このアルコールは、

試薬由来の アルキル基を二つ持つ。つまり、エステルと

試薬との反応は「同じ置換基を 二つ持つ二級または三級アルコールを合成する」方法として使うことができる。

R C O O

S O

Cl ⁺ Cl^– R C

Cl O

–O S O

+ Cl R C

O O

S O

Cl Cl

–O S O

Cl O S

O + Cl^– H⁺

O S

O ⁺ H Cl

R C OR"

O

+

RC OR"

O R' MgBr – MgBr⁺ R'

R C R' – ^–OR'' O

R=H

R C R' O

+ R' MgBr – MgBr⁺ R

C O R'

R'

H⁺

R C HO R'

R'

6.

カルボン酸誘導体とヒドリド試薬（ヒドリド等価体）との反応について述べる。ここ でも、エステルの反応について述べる。

「ヒドリド等価体」にもいくつかの種類があり、それぞれ反応性が異なる。アルデヒ ド・ケトンの反応で用いた水素化ホウ素ナトリウム

は、ヒドリド等価体の中で は比較的反応性が低い。エステルはアルデヒド・ケトンよりも反応性が低いため、水素 化ホウ素ナトリウムはエステルとは反応しない。エステルとの反応には、

lithium aluminum hydride LiAlH4

を用いる。アルミニウムはホウ素より も電気陰性度が低いため、

結合は

結合よりも強く分極している。従って、

AlH4–

は

よりも強い求核剤として働く。

エステルと水素化アルミニウムリチウムの反応は、以下の機構で進行する。四面体中 間体からアルコキシ基が脱離して、アルデヒドが生成する。

エステルと

試薬の反応と同様に、この反応もここでは終わらない。アルデ ヒドは元のエステルよりも反応性が高いため、水素化アルミニウムリチウムと反応する。

最終的に得られるのは、一級アルコールである。

すなわち、エステルと水素化アルミニウムリチウムの反応は、一級アルコールの合成 法として使うことができる（注２）。

注２：実は LiAlH⁴ の H は４個とも求核剤として反応できるので、物質量としては エステルの R C

OR"

O (1) R'–MgBr (2 eq.) (2) H⁺

RC HO R'

R'

C OR'' O

+ H AlH₃ – AlH₃

RC OR"

O

H R C

H – ^–OR'' O

R C H O

+ H AlH₃

– AlH₃ R

C O H

H H⁺

R C HO H

H

R C OR"

O (1) LiAlH₄ (2 eq.) (2) H⁺

RC HO H

H

には深入りせず、単に「2当量のヒドリドが必要」と考えておくことにする。

7.

・ エステルの求核アシル置換反応：塩基で促進される加水分解、塩基触媒によるエス テル交換、アミンとの反応、酸触媒加水分解、酸触媒によるエステル交換

・ カルボン酸の求核アシル置換反応：酸触媒によるエステル合成

・ アミドの求核アシル置換反応：酸性条件での加水分解、アルコリシス

・ カルボン酸の活性化：塩化チオニルとの反応

・ エステルと

試薬の反応

・ エステルと

の反応

【教科書の問題（第

章）】

（第

章）

（第

章）