はじめに
ア ル ツ ハ イ マ ー 型 認 知 症（Alzheimer’s dis-ease：AD）の治療薬として臨床上使用されてい るのはコリンエステラーゼ阻害薬とNMDA受容 体拮抗薬のみで，根本治療薬となる病態修飾薬 （Disease-modifying drug）の臨床試験が未だに 行われている状況にある． 本稿では，アミロイドベータ，タウ蛋白，脳 の慢性炎症状態に対する病態修飾薬について考 察する．1．抗Aβ療法
1）セクレターゼ阻害薬 セクレターゼにより，アミロイド前駆蛋白か ら切断されてアミロイドベータ（Aβ）蛋白が産 生されるステップを阻害する薬剤で，γ―セクレ ターゼ阻害薬とβ―セクレターゼ阻害薬が考案 さ れ た．γ― セ ク レ タ ー ゼ 阻 害 薬 と し て LY450139，MK0752，E2012 等が開発された． 特にsemagacestatのphase III臨床試験が行われ たが，認知機能が逆に悪化し，皮膚癌発症の危 険性が高いため，中止となった．Avagacestatは 脳微小出血，用量依存性の尿糖，皮膚癌等の重 大な副作用が出現し，中止された． β―セクレターゼ阻害薬（BACE1（beta secretase cleaving enzyme）阻害薬）は，ADの治療薬とし て期待が高まっている．第一世代のBI 1181181 （VTP-37948）は，経口では生物学的活性が低 く，血液脳関門での通過が低いため中止され， 第二世代のRG7129，LY2811376，LY2886721 等は，肝機能障害を引き起こす肝毒性が見つか り開発中止となった．第三世代のsmall-molecule BACE 1 阻害薬が開発され（E2609，AZD3293， CNP520，JNJ-54861911，verubecestat），現在， 臨床試験が行われている． また，抗BACE 1抗体が開発され，血清と脳の Aβ蛋白が減少することが報告された．さらに 佐賀大学内科学講座神経内科部門114th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine：Educational Lecture：13. Disease modifying therapies and care of
Alzhei-mer’s disease.
Hideo Hara：Division of Neurology, Department of Internal Medicine, Saga University Faculty of Medicine, Japan. 本講演は，平成29年4月15日（土）東京都・東京国際フォーラムにて行われた．
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教育講演
アルツハイマー型認知症の
最新の治療とケア
原 英夫 Key words アミロイドベータ，免疫療法，慢性炎症，タウ蛋白は，β―セクレターゼのアミロイドβ前駆体蛋白 質（amyloid-beta precursor protein：APP）切断 部位を標的とした抗APP抗体はBACE活性を阻 害することなく，選択的にBACE-APP複合体に結 合し，Aβ産生を阻害する作用が報告された． 2）免疫療法 Alzheimer病 の 免 疫 療 法（Aβワ ク チ ン 療 法） は，抗Aβ抗体によりAβを除去しようとする治療 法で，アジュバントとともに，Aβペプチドで免 疫 し， 抗 体 産 生 を 誘 導 す る 能 動 免 疫（active immunization）と，Aβに対する抗体を直接静脈 投与する受動免疫（passive immunization）に大 きく分けられる． 抗体によるAβ除去の機序として，現在，3 つ の説がある1）．1つ目は，分泌されたAβや老人斑 のなかの凝集したAβに抗体が結合し，Fcレセプ ターを介してミクログリアが貪食・除去する 説，2つ目は，凝集・不溶化したAβを可溶化し， アミロイド沈着を減少させるという説．3 つ目 は，末梢血においてAβを減少させることによ り，脳組織から髄液を経由してAβを末梢血中に 引き出すというperipheral sink仮説である． （1）能動免疫（active immunization） ADに対するワクチン療法は，Schenkら2）が， 前凝集Aβ ペプチドをアジュバントと共にAlz-heimer病動物モデルマウスに筋肉投与し，脳ア ミロイド沈着が減少したという報告が最初であ る．2001年に始まったAN1792 phase II trialで， 6％（300 名中 18 名）の患者に髄膜脳炎の副作 用が起こり，死亡例も報告され，治験は2002年 1月に中止された．その後，Th1型CD4 T細胞を 活性化しないようなアジュバントが工夫され， それにより，髄膜脳炎の副作用が起こらない能 動免疫による臨床試験が行われている． （2）受動免疫（passive immunization） 多くの研究所・大学からpassive immunization の有効性が報告されており，bapineuzumab及び LY2062430，RN1219等の臨床試験が行われた． 特にbapineuzumabを用いたphase II臨床試験で は，AD患者全体の認知機能改善は有意ではな かったが，ApoE ε4 非キャリアにおいては部分 的な効果が認められ，phase III臨床試験が行わ れた．一方，副作用としては 10％の患者にMRI （magnetic resonance imaging）上，血管性浮腫 が 認 め ら れ て い る（amyloid-related imaging abnormalities：ARIAs）．これには種々の症候（頭 痛，嘔吐，せん妄，歩行障害）を伴い，可逆性 であった．Bapineuzumabのphase III臨床試験は 2012 年 8 月に中止となった．臨床評価では， ADAS-cog（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale），DAD（Disability Assess-ment for DeAssess-mentia）はコントロール群と差がな かったが，バイオマーカーは改善しており，脳 に沈着したAβの除去は認められ，髄液中のリン 酸化タウ（p-tau）量は減少していた．副作用と しては，血管性浮腫，出血，痙攣発作出現例が 報告されている．問題点として介入時期の問題 があり，投与時期が遅いことが指摘されてい る．さらに，診断基準の問題でAlzheimer病を対 象としてあるが，ApoE4非キャリアでは，36.1％ の症例においてアミロイドPET（positron emis-sion tomography）でAβの蓄積が認められず，
ApoE4 carrierでも 6.5％の症例にAβの蓄積がな
かった．
Solanezumab Study Group3）は，Aβ単量体の可
用性の中間ドメインAβ16-24に結合する抗体で， peripheral sink仮説に基づくAβの減少作用があ る．EXPEDITION1及びEXPEDITION2で軽度～中 等度のADを対象とした試験では，主要評価項目 を達成できなかった．軽度AD患者に対して有効 である可能性が示唆されたが，Aβ蓄積も有意な 変化は認められず，phase III試験は中止となった． 現在，Dominantly Inherited Alzheimer Network （DIAN）試験，Anti-Amyloid Treatment in Asymp-tomatic Alzheimer’s Disease（A4）において臨床 試験中である．
し，Oligomer，fibrils，plaque等凝集したAβに高 親和性を示すヒトIgG4抗体であり，ミクログリ アの貪食の促進や炎症性サイトカイン抑制する 作用がある．血管性浮腫を起こさず，老人斑を 減少する特徴もあり，phase II試験中である． Gantenerumabは，ヒト抗Aβ IgG1 抗体でN末 Aβ3-12と中間ドメインAβ18-27両方を認識する．Aβ monomer，oligomerや分解したfibrilsに結合し， ミクログリアの走化性とAβ貪食を促進する特
徴がある．Phase III（AD），Phase II/III（認知症 予防）試験が行われている．
Aducanumab4）は，健常老人の血液から作られ
たリバース・トランスレーショナル・メディシ ン（reverse translational medicine）ヒト型IgG1 抗体（自然抗体）で，Aβ oligomer，Aβ42 fibrils， plaque等，多くの形態に親和性を示す．Amyloid PET陽性の軽度認知障害（mild cognitive impair-ment：MCI），軽度AD患者を対象に1年間投与し た結果，可溶性・不溶性のAβ減少が用量依存性 に見られ，高次脳機能障害の進行も抑制した． 副 作 用 と し て， 高 用 量 投 与 し た 群 とApoE ε4 carrierにARIAsが認められた．現在，phase III試 験が行われている． 2011 年には米国国立老化研究所/アルツハイ マー病協会による新たな診断基準と共に，MCI， さらにpreclinical ADの診断基準が提唱されてい る．そして，新たな臨床試験は，MCI/発症前段 階で抗Aβ療法を開始する試みが始まっている．
Alzheimer’s Disease Cooperative Study（ADCS） のA4 trialでは，アミロイドPET陽性であるが， 未発症の 70 歳以上の高齢者を対象とした二重 盲検プラセボ比較試験を行っている．Alzhei-mer’s Prevention Initiative（API）では，コロン ビアの家族性ADの血縁者 324 名を対象とした crenezumabを用いた抗アミロイド療法の発症 予防効果について，二重盲検プラセボ比較試験 を開始した．また，API APOE4 Trial（API APOE4） では，60～75 歳の健康な高齢者でAPOE4 アレ ルのホモ接合体を有する 1,340 人を対象とした
Aβワクチン（CAD106），BACE阻害薬（CNP520）
による介入研究が行われている．
DIANでは，early onset Alzheimer家系の240名 に 対 し て，crenezumab，gantenerumab， Ly2886721（BACE阻害薬）の治療効果をプラセ ボと比較試験を行っている． このように，抗体によってAβの認識部位（N 末，中間ドメイン，C末）やAβ の分子種（mono-mer，oligomer，fibrils，protofibrils，plaque）に よる親和性が異なる．治療に最適な抗体はどれ なのか，臨床試験の結果を詳細に解析する必要 がある． Aβ蛋白の沈着や老人斑の形成は，preclinical AD～MCIの時期に進行している．ADと診断され た時期では，既に脳神経細胞の萎縮・脱落が起 きており，この時期にワクチン療法を行って も，高次脳機能の十分な改善は期待できない． 治療開始時期（投与時期）をいつにするか，バ イオマーカー，例えば画像診断（amyloid-PET， tau-PET，SPECT（single photon emission com-puted tomography）） や 髄 液 中 のAβ42，p-tau/ total tau比等を用いた診断基準の作成が必要で ある．現在，AMED（Japan Agency for Medical Research and Development）の「プレクリニカ ル期におけるアルツハイマー病に対する客観的 画像診断・評価法の確立を目指す臨床研究」が 行われており，その結果が待たれる．
2．抗タウ療法
タウ蛋白の凝集による神経原線維変化（neu-rofibrillary tangle：NFT）は神経細胞内に認めら れるが，tau propagation theory5）が提唱されて おり，変性したneuronから隣接したneuronへ， またはシナプスを介してNFTが広がっていくと されている．また，動物実験では，細胞外のフ リーなタウ蛋白に対して抗体がタウ蛋白を減少 させ，病理学的な改善も報告されている． 抗タウ療法として，tau凝集を阻害し，抗酸化作用，ミトコンドリア活性化作用を有するmeth-ylthioninium chloride（Rember TM）を内服する phase II試験では，81％の患者で認知症進行を 抑制したが，phase III試験ではその効果は認め られなかった．現在は，軽度～中等度AD患者 300 名を対象とした改良型のLMTXのphase III 試験が行われている． タウ蛋白に対する免疫療法としてもアジュバ ントと共に患者において免疫することで，患者 体内で抗体が産生される能動免疫とタウ（リン 酸化タウ）に対する抗体を直接投与する受動免 疫の臨床試験が行われている． 能動免疫では，tau294-305ペプチドを免疫す るAADvac-1 のphase I試 験 を 終 了 し て い る6）． 29/30名にIgG抗体産生を認め，髄膜脳炎の副作 用 は 起 こ っ て い な い． リ ン 酸 化tauペ プ チ ド （Tau393-408；pSer 396/pSer404）を免疫する ACI-35 のphase I試験も行われている．これは liposome-based vaccinesで効率的に抗体産生が 誘導される．受動免疫では，C2N8E12（phase I/II），RO7105705（phase I）等の抗体投与が行 われている．
3．脳の慢性炎症状態
ADの脳におけるグリア細胞，特にアストロサイ トやミクログリアの役割はさまざまで，nepri-lysin，IDE（insulin-degrading enzyme），angioten-sin-converting enzyme，ACE等の分解酵素を産生 したり炎症性サイトカインを分泌したりする． また，細胞外へchaperones（α2-macroglobulin， apolipoprotein，α1-antichymotrypsin） を 放 出 し，Aβを血流へ運び出す働きやAβを貪食・除去 もしている． ADの脳では，慢性の炎症状態が持続してい る．Protofibril Aβはアストロサイトやミクログ リアを刺激し，これらの細胞から炎症性サイト カイン（IL（interleukin）-1，IL-6 等）が分泌さ れ，補体の活性化，iNOS（inducible nitric oxidesynthase）発現増加，COX-2（cyclooxygenase 1） 発現増加等が引き起こされ，神経細胞にダメー ジ を 与 え て い る． 非 ス テ ロ イ ド 性 抗 炎 症 薬 （non-steroidal anti-inflammatory drugs： NSAIDs）の有効性が報告されていたが，機序と してCOX-2 阻害による抗炎症作用と共にγ―セク レターゼ調節作用があると考えられている．特 にflurbiprofenは神経細胞によるAβ 42 の産生を 抑 制 す る 効 果 が あ っ た が，Flurizonの 開 発 は phase III臨床試験で中止となった．Tarenflurbil を 用 い た， 軽 度 ～ 中 等 度 のADを 対 象 と し た phase II臨床試験では，特に副作用もなく，高次 脳機能の改善が認められ，phase III臨床試験が 行われたが，脳への移行率が低く，十分な効果 が 得 ら れ な か っ た．Advanced glycation end productsがミクログリア膜上のRAGE（receptor for advanced glycation end product）に結合し， ミクログリアを活性化し，炎症性サイトカイン 分泌と活性酸素産生等酸化的障害を起こす． Azeliragon は RAGE の small molecule inhibitor 作
用があり，さらに脳のAβを減少させ，認知機能 の改善をもたらしたと報告されており，phase III試験中である．
4．幹細胞を用いた治療の可能性
ADを既に発症し，進行した場合には，上記の 治療法の効果は期待できない．幹細胞による神 経細胞の再生が可能であれば理想的であるが， 現在は実験の範囲内での報告にとどまる．4 種 類 の 幹 細 胞 が 候 補 と な る．Neural stem cells （NSCs）は哺乳類の脳に少量存在する幹細胞で， 神経細胞，グリア細胞等全ての中枢神経の細胞 に分化できるため，新たな神経細胞に置き換え ることができ，さらに，腫瘍性や免疫原生は低 く，理想的な細胞である．NSCsの絶対数が非常 に少ないため，分化因子，遺伝的またはエピジェ ネティックな操作によって細胞数を増加させる 手法の開発が必要である．Mesenchymal stemcells（MSCs）は骨髄，肺，臍帯血，脂肪・筋組 織から得られるが，分化する系統が限定的であ る点と移植後の生存期間の短さが問題である． 動物実験レベルでは，骨髄由来と臍帯血由来の MSCsからコリン作動性ニューロンを産生でき ている．今後は，幅広い神経系細胞に分化誘導 できるmorphogensの検索が必要となる．Embry-onic stem cells（ECSs）の直接移植は，奇形腫や 移植片拒絶，免疫反応のリスクがある．実験で は，ECSsからドーパミン作動性ニューロン，脊 髄運動細胞，星状膠細胞が作成されている． iPSCs（induced pluripotent stem cells）をiNPCs （induced neural precursor colonies）に分化誘導 できる方法が最近開発されたが，免疫原生が今 後の課題となる．
おわりに
ADの病態修飾薬のほとんどが臨床試験中で あり，その結果が待たれる．認知症の最大の危 険因子は加齢であり，そして，血管性危険因子 （高血圧，糖尿病，脂質異常症），生活習慣関連 因子（喫煙，多量の飲酒等），関連する疾患（メ タボリックシンドローム，睡眠時無呼吸症候 群，うつ病と双極性障害）等がある．防御因子 としては，適度な運動，食事因子，余暇活動， 社会的参加，精神活動，認知訓練等が挙げられ る．AD脳の最初の病理学的変化，すなわち，Aβ 蛋 白 の 蓄 積 が 認 知 症 発 症 の 約 20 年 前 か ら 起 こっていることを考えれば，中年期からの予防 が重要と考えられる．認知症患者へのケアにお いては，個人を対象とし，その人らしさを尊重 し，医療者・パラメディカルと介護者が共通し た認識を持ちながら，チームとして患者を支え る必要がある．また，患者だけではなく，家族 を支援する制度の拡充がさらに必要である． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容 に関連して特に申告なし 文 献1） Hock C, et al : Generation of antibodies specific for beta-amyloid by vaccination of patients with Alzheimer dis-ease. Nat Med 8 : 1270―1275, 2002.
2） Schenk D, et al : Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 400 : 173―177, 1999.
3） Doody RS, et al : Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 370 : 311―321, 2014.
4） Sevigny J, et al : The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 537 : 50―56, 2016.
5） Wang Y, Mandelkow E : Tau in physiology and pathology. Nat Rev Neurosci 17 : 5―21, 2016.
6） Novak P, et al : Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer’s disease : a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Neurol 16 : 123―134, 2017.
