Measurements of cardiac troponin T in patients with heart failure Yukihito Sato, Toru Kita, Takeshi Kimura. *Department of Cardiovascular Medicine Gra

ノ〔〉臓VoL35NO _{.11(2003)ア31}

総説

心不 全 患 者 にお け る血 中心 筋

トロポニ ンTの

測 定

Measurements of cardiac troponin T in patients with heart failure

Yukihito Sato, Toru Kita, Takeshi Kimura.

*Department of Cardiovascular Medicine , Graduate School of Medicine,

Kyoto University. (2003.3.4原 稿 受 領;2003.5.!採 用) 一Keywords一 心 不 全 トロ ポ ニ ンT § 抄録 慢性心不全の臨床経過は多様であり,心不全症状 が代償 され症状 の悪化 を見ない症例か ら,急 速 に悪 化 して死亡への転帰 をとる症例 まで ある.病 態が悪 化する背景 には従来の検査で検 出で きない微小心筋 傷害が関与 していると推測 されるが,心 不全 にお け る微小心筋傷害 を臨床 的に客観的に評価 することは 従来困難 であった.ト ロポニンTは 心筋 アクチ ンフ ィラメン ト上の蛋白であ り,血 中心筋 トロポニ ンT (TnT）は傷害された心筋細胞から流出すると推定 されている. 慢性心不全において,TnT測定が心筋傷害の指標 として広 く有用 であるかを,心 筋疾患,弁 疾患,先 天性 心疾患,心 筋梗塞後 リモ デ リング につ いて考 察,検 討 した.さ らに,我 々 は,心 不全治療の第1 目標 は心不全状態 を改善 して血 中BNPを 低下 させ ることであ り,第2目 標 は心不全状態 の原因 となっ た心筋傷害を改善してTnTを低下することにある と考えているが,BNPとTnTの 意義 の違いについ ても考察 した. TnTは 採血 によ り心不全 の早期発見,病 態把握, 予後予測,治療効果判定が施設間格差なく可能であ り,今 後心不全治療の新 しい指標 として検討 してい きたい.(心臓35:731 737,2003) 慢 性 心 不 全 は左 室 拡 張 と収 縮 能 低 下 を呈 す る病 態 で あ り,病 理 学 的 に心 筋 細 胞 の肥 大,空 泡 化, 筋 原 繊 維 の 減 少 な どの 心 筋 傷 害 と間 質 の線 維 化 を 認 め る.臨 床 経 過 は多 様 で,左 室 駆 出 率 低 下 が 著 し くて も,心 不 全 症 状 が 代 償 さ れ た ま ま10年 ほ ど症 状 の 悪 化 を見 な い 症 例 や,1,2年 の経 過 で 急 速 に悪 化 し て死 へ の 転 機 を とる症 例 な ど多 彩 で あ る. 病 態 が 悪 化 す る 背 畏 に は従 来 の検 査 で 検 出 で き な い 微 小 心 筋 傷 害 が 関 与 し て い る と推 測 さ れ る が,心 不 全 に お け る微 小 心 筋 傷 害 を臨 床 的 に 客 観 的 に評 価 す る こ とは 従 来 困難 で あ っ た.微 小 心 筋 傷 害 を簡 便 に定 量 的 に検 出 す る方 法 が 臨 床 に 導 入 で きれ ば,こ の よ うな 病 勢 の 進 行 速 度 も把 握 しや す くな る と考 え られ る.本 総 説 で は,心 不 全 患 者 に お い て 血 中 心 筋 トロ ポ ニ ンT(TnT)測 定 を 用 いた 微 小 心 筋 傷 害 の検 出 に つ い て述 べ る. §TnT測 定 系 に つ い て トロ ポ ニ ン は 心 筋 フ ィ ラ メ ン ト上 の 蛋 白 で あ り,ト ロ ポ ニ ン1,T,Cで 複 合 体 を形 成 し て い る. 心 筋 トロ ポ ニ ンTは 約94%が 心 筋 ア ク チ ン フ ィ ラ メ ン ト上 の 構 造 蛋 白 で あ るが,約6%は 細 胞 質

732心 ・臓 〉OL35Noユ1(2003) 表1拡 張型 心筋 症 患者 にお ける心 エ コー所見 の変 化 LVDd=Ieftventricularenddiastolicdilnension:LVEF=Ieftventricularelectionfraction. 寒p〈0 .01vs.baseline:**p<0.05vs.baseline 観 察 期 間 中TnTが 持 続 低 値 ま た は 低 下 し た 患 者 の 心 エ コ ー 所 見 で は 心 拡 大,心 収 縮 能 は 有 意 に 改 善 し た が, TnTが 持 続 高 値 で あ っ た 患 者 で は こ れ ら の 指 標 は 有 意 に 悪 化 し た. 中 の 可 溶 性 分 画 に含 まれ る.し た が っ て,TnTの 流 出機 序 は完 全 に細 胞 死 を起 こ した 心 筋 細 胞 か ら だ け で な く,傷 害 さ れ細 胞 膜 透 過 性 に異 常 を きた した心 筋 細 胞 か ら も漏 出 す る と考 え られ る.し か し現 在 も そ の詳 細 は不 明 で あ り,ま た この よ うな 心 筋 傷 害 が どの程 度 可 逆 的 で,細 胞 が どの 程 度 生 存 で き る か も不 明 で あ る.血 中 心 筋 トロ ポ ニ ンT (TnT)の 有 用 性 は急 性 心 筋 梗 塞,不 安 定 狭 心 症 な どの 患 者 で は多 数 の 報 告 が あ る1)∼3). な お,TnTは ハ イ デ ル ベ ル グ 大 学 のKetusら に よ っ て 開発 され たassay系 で あ るが,第 ユ世 代 は骨 格 筋 の トロ ポ ニ ンTと の交 叉 反 応 に よ り,擬 陽 性 を示 す 可 能 性 が 指 摘 され た4)5).そ の後 第2世 代 に改 良 さ れ,交 叉 性 の問 題 は解 決 し6)η,現在 は さ らに 高 感 度 の 第3世 代 が,市 販 され て い る. § 心 筋 症 患 者 に お け るTnT L拡 張 型 心 筋 症 患者 に お け る検 討 以 前 行 っ た 予 備 的検 討 で,心 筋 症 患 者 の 一 部 に TnTが 高 値 の 予 後 不 良 な 患 者 群 が あ る こ と を報 告 した8)∼ゆ.4年 間 に わ た る拡 張 型 心 筋 症 患 者 に お け る検 討 で は,約20%の 患 者 でTnTが 持 続 的 に高 値 で あ っ た.観 察 期 間 中,TnTが 低 値 で あ っ た 患 者 群 の 心 エ コー 所 見 は改 善 傾 向 を示 し,TnT が 高 値 を 示 し た 患 者 群 で は 所 見 が 悪 化 し た 俵 1).ま た,TnTが 低 値 の 患 者 群 の 心 事 故 率 は, TnTが 高 値 で あ っ た 患 者 群 と比 較 し て有 意 に 低 か っ た11)(図1). 第2世 代TnTの 検 出 限 界 は0.0123ng/rn♂ で あ り,0.02ng/m♂ 以 上 を異 常 値 と考 え た が,こ の 図1拡 張 型心 筋症 患者 に つい ての心 事故 率 TnTが 経 過 中高 値 で あ った 患 者群 は,TnT が低 値 もし くは経 過 中低下 した患者 群 と比較 して,有 意 に心不 全状 態 の悪化 に よる入 院, 死 亡 が多 くみ られ た. 基 準 値 は虚 血 性 心 疾 患 よ りか な り低 い 値 で あ る. また,TnTの 変 化 が臓 器 の う っ血 症 状 に伴 っ て 上 下 す る か も同 時 に検 討 した.し か し,観 察 期 間 中, TnTが 低 値 で あ っ た 患 者 群 の21%に 観 察 開 始 時,胸 部X線 上 の 肺 う っ 血 を 認 め,観 察 期 間 中 TnTが 高 値 で あ った 患 者 群 の47%は 観 察 開 始 時… に肺 う っ血 を認 め な か っ た .TnTと 肺 う っ血 症 状 と は無 関 係 で あ り,TnTは う っ血 の 指標 で は な か っ た9)11).また,慢 性 期 に肺 うっ 血 が 消 失 し外 来 通 院 して い る 心 不 全 代 償 期 に もTnTが 持 続 的 高 値 を示 す患 者 も見 られ た. 特 にTnTが0.hg/m1前 後 で あ る症 例 は,患 者,家 族,看 護 婦,医 師 の も とに心 不 全 の 学 習, 生 活 指 導 を徹 底 した が,必 ず 心 不 全 症 状 の悪 化 を

ノ〔〉」臓VoL35No.11(2003)733 表2非 拡張 相 の肥 大型 心筋症 患者 にお ける心 エ コー 所見 の変 化 FS=1eftventricularfractionalshortening;LVEDd二1eftventriculare1玉ddias-tolicdiameter;VSD=ventricularseptalthickness:PWT=1eftventricular posteriorwallthiclq儀ess. 揮P〈0 .05vsTnT低 値 群;*P〈0.001,**P<0.01vsbaseline。 観 察 期 間 中TnTが 低 値 で あ っ た 患 者 の 心 エ コ ー 所 見 は 変 化 な か っ た が,TnT高 値 で あ っ た 患 者 の エ コ ー 所 見 は 収 縮 能 が 低 下 し,心 室 中 隔 壁 厚 は 減 少 し た. 繰 り返 し,予 後 不 良 で あ っ た.こ れ まで,慢 性 心 不 全 が 悪 化 して うっ 血 症 状 が 悪 化 す る原 因 は 薬 剤 の コ ン プ ラ イ ア ンス,感 染,患 者 の 水 分,生 活 な ど に求 め られ る傾 向 が 強 か っ た が,TnT持 続 高 値 の 患 者 に 限 っ て は,心 筋 傷 害 が進 行 す る こ と自体 で 心 不 全 が 悪 化 した 可 能 性 も示 唆 さ れ た9)1D. 2.肥 大 型 心 筋 症 患 者 に お け る検 討 非 拡 張 相 の 肥 大 型 心 筋 症 患 者 に お け る検 討 で は,約50%の 患 者 で 非 拡 張 相 で あ る に もか か わ らずTnTが 上 昇 して お り,こ れ らの 患 者 で は 経 過 中,心 エ コー に て 収 縮 能 低 下 と中 隔 の壁 厚 減 少 が 見 られ だ2>俵2).Wallthi㎜ingscore=(basぴ 1ineVentricularSepturnThickness-followup VST)/followuprnonthsと して計 算 す る と平 均 値 は0.18mm/monthで あ っ た が,こ れ は過 去 の 報 告 と も一 致 す る13>.ま た,拡 張 相 肥 大 型 心 筋 症 患 者 に お い て もTnTは 上 昇 して い た. § 炎 症 性 心 疾 患 に お け るTnT 心 筋 炎 に 代 表 さ れ る 炎 症 性 心 疾 患 で は 従 来 creatinekinase(CK)が 臨 床 的 に 心 筋 傷 害 の 指 標 と して 用 い られ て い るが,心 筋 病 変 の 早 期 診 断 は 困難 で あ る こ とが 多 い.マ ウ ス の 自己 免 疫 性心 筋 炎 や 臨 床 的 に心 筋 炎 が 疑 わ れ る患 者 で はTnTが CKよ り も高 感 度 な 心 筋 傷 害 の指 標 と な る こ とが 報 告 され て い る即5).ま た,好 酸 球 増 多 性 症 候 群 や 心 サ ル コイ ドー シ ス の 患 者 に ス テ ロ イ ドを投 与 す る こ とが あ るが,減 量,増 量 の判 断 に困 る こ と も 多 い.我 々 は,好 酸 球 増 多 性 症 候 群 に お け る心 筋 病 変 に お い て,早 期 診 断 法 と してTnTがCKよ り も優 れ,TnTを 経 蒔 的 に測 定 す る こ とで,ス テ ロイ ドの 開始,減 量 晴 期 な ど治 療 効 果 判 定 に も応 用 で き る こ と を報 告 した ゆ. § 弁 疾 患,先 天 性 心 疾 患 とTnT 心 不 全 を き た す 患 者 の 原 因 と して 弁 疾 患,先 天 性 心 疾 患 も重 要 で あ る.我 々,お よ び他 施 設 の 報 告 か ら,弁 疾 患,先 天 性 心 疾 患 患 者 の な か に も TnT高 値 を 示 す 予 後 不 良 な 患 者 が 存 在 す る17ト19).また 近 年,弁 疾 患,先 天 性 心 疾 患 患 者 で 手 術 が 成 功 した に もか か わ らず 術 後 心 不 全 症 状 が 進 展 す る症 例 が 注 目 され て い る2。).今後,TnTが これ らの 疾 患 で術 後 どの よ う に変 化 す る か を検 討 す る こ とで,TnTが 術 後 の 慢 性 期 管 理 の 指 標 の一 つ に な り得 る と思 わ れ る. § 心 筋 梗 塞 後 リモ デ リン グ過 程 に お け るTnT 心 筋 梗 塞 患 者 で は,心 室 の 大 き さ,形 態 が 変 化 し健 常 部 に まで その 変 化 が 及 ぶ.こ の 心 筋 梗 塞 後 リモ デ リ ング が 生 じ る機 序 と して 機 械 的 な ス トレ ス,神 経 免 疫 因 子 の 関 与 が 報 告 さ れ て お り,通 常 そ の過 程 は 数 週 間 か ら数 カ 月 に わ た る21).虚 血 性

734ノ む・」臓VoL35No.11(2003) 表3TnT低 値 患者,高 値 患 者 にお けるBNPの 変化 BNP=brainnatriureticpeptide. *P<0 _{.05vsTnT低 値 群.} TnT高 値 群 で は心 不 全 の 治 療 後 も低 値 群 と比 較 し てBNPが 高 値 で あ っ た. 表4心 不 全 に お け るBNPとTRTの 関 係 心 疾 患 に 合 併 した 心 不 全 患 者 で はTnTの 評 価 に 注 意 を要 す る.前 述 した よ う にTnTは 不 安 定 狭 心 症 で も上 昇 す るた め,心 筋 梗 塞 後 の 心 不 全 患者 でTnTを 測 定 す る場 合 は冠 動 脈 造 影 に て 血 行 再 建 が な され て い るの か,他 に無 症 状 な 有 意 狭 窄 が な い か 確 認 す る必 要 が あ る22)。しか し,我 々 は心 筋 梗 塞 後,完 全 血 行 再 建 が な され て い るに もか か わ らずTnTが 持 続 的 に 高 値 を示 し,心 不 全 状 態 が 数 カ 月 か ら年 単 位 で 悪 化 す る 症 例 を 経 験 し て お り,現 在 調 査,検 _{討 中 で あ る.} § 血 中BNPとTnTの 同 時 測 定 の 意 義 に つ い て 血 中BNPは 心 筋 か ら分 泌 さ れ 心 不 全 の程 度 を 反 映 す る と考 え られ て い る が,血 中BNPが 高値 で あ る患 者 は 予 後 不 良 で あ り,心 不 全 患 者 の予 後 と も関 連 す る23鋤.近 年 は,BNPを 指 標 と して, BNPが 十 分 低 下 す る ま で 心 不 全 の 治 療 を強 化 す る こ とで,心 事 故 発 生 率 が低 下 す る こ と も報 告 さ れ た25>. 心 不 全 に お け る 血 中BNPとTnTの そ れ ぞ れ の 意 義 を検 討 す るた め,肺 う っ血 を きた して 入 院 した 心 不 全 患 者35例 を 対 象 に,薬 物 療 法 の 施 行 前 後 にBNPお よ びTnTを 同 時 に 測 定 し た17). 治 療 前 は,全 例 に 肺 う っ 血 が 認 め ら れBNPも 100pg/m/以 _{上 の 高 値 を 示 し た.一 方Tl/T高 値} 例 は22例 で あ り,約1/3の 患 者 はTnTの 上 昇 を 認 め な か っ た.平 均14.3±13.3日 の 治 療 後 に は 全 例 で 肺 う っ 血 が 消 失 しBNPも 有 意 に 低 下 し た.し か し,TnT高 値 群 で は20例 が 治 療 後 も な おTnTは 高値 で あ り,こ れ ら の患 者 群 で はBNP は 十 分 に 低 下 して い な か っ た(表3) _{.血 中BNP} とTnTは い ず れ も心 不 全 患 者 の 予 後 予 測 因 子 で は あ るが,全 く意 味 の 異 な る指 標 で あ り理 論 的 に はBNPは 現 在 の 心 負 荷 の状 態 を示 し,TnTは そ の 心 不 全 状 態 の 原 因 とな った 心 筋 傷 害 を示 して い る と考 え られ る.そ れ ぞ れ の 持 つ意 味 合 い を表4 に示 した.現 在 我 々 は,心 不 全 治 療 の第1目 標 は 心 不 全 状 態 を改 善 してBNPを 低 下 させ る こ とで あ り,第2目 標 は心 不 全 状 態 の 原 因 とな っ た 心 筋 傷 害 を改 善 してTnTを 低 下 す る こ とに あ る と考 えて い る17).

心 臓VoL35No.11(2003)735 §TnTの 今 後 の 展 望 1.心 筋 傷 害 の 機 序 解 明 とTnT 心 不 全 の 機 序 と し てadrenergicstimulation, calciurnhandling,renin-angiotensinsystem _, endothelin,cytokine,nitricoxide(NO>,oxi-dativestress,mechanicalstressな どが 研 究 さ れ て い る26)27).こ れ ら と血 中TnTの 関 係 を 研 究 す る こ と で,心 筋 傷 害 の 機 序 解 明 の 新 た な 展 望 が 開 か れ る と考 え られ る. 2.慢 性 心 不 全 の 治 療 効 果 判 定 とTnT 近 年 の 大 規 模 薬 剤 臨 床 試 験 に よ り,慢 性 心 不 全 患 者 に 対 す る,ACE阻 害 薬,β 遮 断 薬 な ど の 有 用 性 が 多 数 報 告 さ れ て い る.し か し 大 半 の 報 告 は 生 存 率 や 心 事 故 率 を 中 心 に 検 討 し て お り,薬 斉拗 果 判 定 に 客 観 的 に 定 量 化 で き る 指 標 を 用 い た も の は 少 な い28)29).血 中BNPお よ びTnTをsurrogate el/dpointと し て 用 い る 事 が 可 能 で あ れ ば 生 存 率 や 心 事 故 率 の 結 果 を 待 た な く て も副 作 用 を 出 さ ず に 最 も 効 果 的 な 容 量 設 定 が 容 易 に な る と考 え ら れ る30). 3.末 期 心 不 全 の 非 薬 物 治 療 とTnT 末 期 心 不 全 の 治 療 と し て 近 年,心 筋 の 一 部 を 切 除 す る 方 法 が 試 み ら れ て い る.拡 張 型 心 筋 症 に 対 す るBatiata手 術31)や 心 筋 梗 塞 後 のDor手 術32) な ど が そ う で あ る.ま た,1eftventricularassist device33)やintraaorticballoonpumping34>な ど の 機 械 的 補 助 も 近 年 末 期 心 不 全 の 治 療 と し て 研 究 さ れ て い る.さ ら に 両 心 室 ペ ー シ ン グ に よ る 心 不 全 治 療 の 報 告 も相 次 い で い る35)36).今 後,BNP やTnTが こ れ ら の 手 術 や 機 械 的 補 助 で 有 効 に 低 下 す る か 検 討 す る 必 要 が あ る と 思 わ れ る. § 結 語 TnTは 専 門 施 設 で な く て も 簡 便 に,再 現 性,定 量 性 を も っ て 繰 り返 し 測 定 で き る と い う 大 き な 利 点 が あ る.ま た,疾 患 特 異 性 が 非 常 に 高 く心 不 全 の 早 期 発 見,病 態 把 掘,予 後 予 測,さ ら に 治 療 効 果 判 定 な ど の 指 標 と し て 有 用 性 が 確 立 さ れ る と考 え て い る.今 後,多 人 数 が 対 象 の 健 康 診 断 へ の 応 用 も 可 能 と 思 わ れ,将 来 心 臓 病 に お け る 標 準 的 検 査 と し て 確 立 さ れ る こ と を 望 む. 追 記:本 研 究 は 一 部,財 団 法 人 持 田 記 念 医 学 薬 学 振 興 財 団平成13年 度 研 究 助成 金 の 支援 を受 けて行 っ た. § 文献

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