岡 山 医 誌 (1994) 106, 379∼389
肺小細胞癌の化学療法 に関す る研究
-肺 小 細 胞 癌 に 対 す るCAV
-PVP hybrid療
法 と
CAV-PVP
sequential療
法 の 無 作 為 化 比 較 試
験-岡山大学医学部 第二内科学教室(指 導:木 村郁郎教授)
亀
井
治
人
(平成6年1月28日 受 稿)Key words:肺 小 細 胞 癌, CAV-PVP hybrid療 法, CAV-PVP sequential療 法, 無 作 為 化 比 較 試 験, dose-intensity 緒 言 肺 小 細 胞 癌 は 増 殖 速 度 が 速 く,し か も早 期 よ り広 範 な 転 移 を き た す た め,放 射 線 療 法,手 術 療 法 な ど の 局 所 療 法 の 適 応 と な る症 例 は き わ め て 少 な く,化 学 療 法 が 治 療 の 中 心 的 役 割 を担 う と考 え ら れ て い る.強 力 な 多 剤 併 用 療 法 あ る い は 化 学 療 法 と放 射 線 療 法 の 併 用 に よ り,肺 小 細 胞 癌 の 治 療 成 績 は 次 第 に 改 善 さ れ, 30∼50%の 著 効(CR)例 を含 む90%以 上 の 奏 効 率 が 得 られ, 生 存 期 間 中 央 値(MST)もlimited diesease (LD)で12∼16ヶ 月, extensive disease(ED) で7∼12ヶ 月 と延 命 効 果 が 認 め ら れ て い る.し か しな が ら,依 然 と してCR例 の 多 くは 再 発 を 免 れ 得 ず,治 癒 と考 え ら れ る 無 再 発 長 期 生 存 例 はLD例 の15∼20%,ED例 で は 例 外 的 と い う 厳 し い 現 実 に 直 面 して い る1),2).この 主 た る 原 因 と し て は,腫 瘍 細 胞 に お け る 薬 剤 耐 性 の 発 現 が 想 定 さ れ て お り,現 状 打 破 と さ ら な る 治 療 成 績 の 飛 躍 を 意 図 して, Goldie-Coldmanに よ り提 唱 さ れ た 非 交 叉 耐 性 交 替 療 法3), NortonとSimon に よ る短 期 大 量 投 与 法4),あ る い はHryniukに よ り提 唱 さ れ たdose-intensity(DI)の 理 念5)な ど を理 論 的 根 拠 と し て,耐 性 克 服 に 向 け て 種 々 の 試 み が 行 わ れ て い る. 著 者 ら は 交 替 療 法 の 理 念 を さ ら に 一 歩 進 め, そ れ ぞ れ が 肺 小 細 胞 癌 に 対 し 有 効 で あ り,互 い に 非 交 叉 耐 性 と考 え ら れ るcyclophosphamide
(CPA), adriamycin(ADM), vincristine (VCR)併 用 療 法(CAV)と, cisplatin(CDDP), etoposide(VP-16)併 用 療 法(PVP)を 同 一 治 療 サ イ クル の 中 に 組 み 込 み,短 期 間 に 繰 り返 し 投 与 す る こ と に よ り, DIの 増 強 と そ れ に 伴 う治 療 効 果 の 改 善 を意 図 し たCAV-PVP hybrid療 法(hybrid療 法)を 考 案 し,臨 床 第II相 試 験 の 結 果 を既 に 報 告 して い る6),7). 今 回,こ のhybrid療 法 の 有 用 性 を確 認 す る 目的 で, CAVとPVPと をsequentialに 投 与
す るCAV-PVP sequential療 法(sequential療 法)と の 比 較 試 験 を行 っ た. 対 象 と 方 法 本 試 験 の 適 格 症 例 は 以 下 の 条 件 を満 た す も の と規 定 し た.す な わ ち, 1)組 織 診 あ る い は 細 胞 診 に よ り確 定 診 断 さ れ た 肺 小 細 胞 癌 で あ る こ と, 2)計 測 可 能 あ る い は 評 価 可 能 病 変 を 有 す る こ と, 3)年 齢 が75歳 以 下 で あ る こ と, 4) performance status(PS)が0∼3で あ る こ と, 5)初 回 治 療 例 で あ る こ と, 6)十 分 な 臓 器 機 能 を保 持 して い る こ と(白 血 球 数>4,000/cmm, 血 小 板 数>100,000/cmm,総 ビ リ ル ビ ン<1.5 mg/dl, GOT/GPT:正 常 値 の2倍 以 内,ク レ ア チ ニ ン ク リア ラ ン ス>60ml/min), 7)活 動 性 の 重 複 癌 を有 し な い こ と,な ど で あ る.臨 床 病 期 の 決 定 お よ び 治 療 効 果 の 判 定 は, CTを 含 む 胸 379
部X線 検 査,気 管 支 内 視 鏡 検 査,骨 シ ン チ グ ラ ム,骨 髄 生 検,頭 部,腹 部 のCT検 査 な ど に よ り行 い,病 変 が 原 発 巣 と同 側 の 肺 門 ・縦 隔,対 側 縦 隔 お よ び 同 側 鎖 骨 上 窩 リン パ 節 ま で に 限 局 し て い る症 例 をLD, LDの 範 囲 を 越 え て 進 展 し て い る か 細 胞 診 に よ り確 認 さ れ た癌 性 胸 水 貯 留 例 をEDと 判 定 し た. 適 格 症 例 は,ま ずLDとEDに 層 別 し,さ ら に そ れ ぞ れ を 年 齢65歳 以 下,か つPS 0∼1の good risk症 例,年 齢66歳 以 上,ま た はPS2 ∼3のpoor risk症 例 の2群 に 層 別 化 し,封 筒 法 に よ りhybrid療 法 群 とsequential療 法 群 に 無 作 為 に 割 り付 け た. 薬 剤 の 標 準 投 与 量 お よ び ス ケ ジ ュ ー ル を表1 に 示 す. hybrid療 法 で は, CAV(CPA 700mg/ m2, ADM 30mg/m2,お よ びVCR 1.4mg/m2)を い ず れ もday 1に, PVP(CDDP 60mg/m2,お よ びVP-16 100mg/m2)をday 8, day 9(VP-16の み)に 投 与 し,こ れ を4週 間 ご と に6コ ー ス 施 行 し た. sequential療 法 で は, CAVをday 1とday 8に 投 与 す る ス ケ ジ ュー ル で4週 間 ご と に3コ ー ス 施 行 し た 後, PVPをday 1, day 2(VP-16の み)とday 8, day 9(VP-16の み)に 投 与 す る ス ケ ジ ュ ー ル で4週 間 ご と に さ ら に3コ ー ス 行 っ た.ま た, sequential療 法 で は, CAVが 無 効 と判 定 し た 症 例 は,そ の 時 点 で PVPに 変 更 した. 投 与 薬 剤 のdose modificationの ス ケ ジ ュ ー ル を 表2に 示 す.初 回 投 与 量 は, good riskに 層 別 さ れ た 症 例 はdose level 0の 標 準 投 与 量 か
ら, poor risk症 例 はdose level-1か ち投 与 を 開 始 し, 2コ ー ス 目以 後 は 前 治 療 コー ス の 血 球 減 少 に 従 い,白 血 球 数 最 低 値 が1,000∼2,000/ cmm,血 小 板 数 最 低 値 が50,000∼100,000/cmm と な る よ うdose levelを 調 節 し た.白 血 球 数 4,000/cmm,血 小 板 数100,000/cmm以 上 に 回 復 し た 時 点 で 次 コ ー ス の 治 療 を 開 始 した が,前 治 療 よ り4週 間 経 過 し た 時 点 で 白 血 球 数 3,500∼4,000/cmm,ま た は 血 小 板 数 75,000∼100,000/cmmの 場 合 は1ラ ン ク下 の dose levelに 減 量 して 治 療 を 行 い,そ れ 以 下 の 場 合 は 血 球 数 の 回 復 す る ま で 治 療 を延 期 し た. ま た,両 治 療 法 と もLD症 例 に は,化 学 療 法 に よ る 最 大 効 果 確 認 後 に,原 発 巣,同 側 肺 門 ・縦 隔,お よ び 対 側 縦 隔 リ ンパ 節 を含 む 照 射 野 に, 1日1回2Gy,週5回 の 割 合 で,総 線 量50Gyの 胸 部 照 射 を行 な い,さ ら にCR例 に は 同 様 の ス ケ ジ ュ ー ル で30Gyの 予 防 的 脳 照 射(PCI)を 追 加 し た. 治 療 効 果,副 作 用 の 判 定 は,日 本 肺 癌 学 会 治 療 効 果 判 定 基 準,副 作 用 記 載 様 式8)に 従 い,新 病 変 の 出 現 が な く,確 認 で き る全 て の 病 変 の 消 失 が4週 間 以 上 継 続 した 場 合 をCR,病 変 の50%以 上 の 縮 小 が4週 間 上 継 続 した 場 合 を 有 効(PR) と判 定 し た が, CRの 判 定 は,原 則 と し てCTな どの 面 像 診 断 法 の み な らず,気 管 支 内 視 鏡 検 査 に よ り,組 織 学 的 に 腫 瘍 細 胞 の 消 失 を確 認 す る こ と と した.生 存 期 間 の 解 析 はKaplan-Meier法 に よ り行 い,生 存 率 の 差 の 検 定 はgenerilized Wilcoxon test,そ の 他 の 検 定 はchi-square test
あ る い はunpaired t-testに よ り行 っ た.
表1 標 準 投 与 スケ ジ ュー ル
肺小 細胞 癌 の化 学 療 法 に 関す る研 究
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表2 Dose modificationの ス ケ ジ ュ ー ル 結 果 1987年10月 か ら1992年10月 ま で に143例 が 登 録 さ れ た.背 景 因 子 を 表3に 示 す. hybrid療 法 群 に は74例 が 割 り付 け ら れ た が,治 療 の 継 続 拒 否 に よ り1コ ー ス の み で 治 療 中 止 と な っ た2例, 治 療 奏 効 後 に 外 科 的 切 除 の 行 わ れ た2例,使 用 薬 剤 の 変 更(VCRをvindesineに 変 更)が な さ れ た1例,初 回 治 療 で 効 果 を 認 め た が 効 果 不 十 分 と して 以 後 治 療 法 の 変 更 が な さ れ た1例 の 計6例 が 脱 落 例 と な り,割 り付 け 後 に 急 性 心 筋 梗 塞 に よ り治 療 開 始 前 に 死 亡 した1例 と, staging の 不 備 に よ りLD例 と し て 登 録 さ れ 治 療 開 始 前 に 脳 転 移 が 判 明 し たED例 の1例 が 不 適 格 と判 定 さ れ た た め,完 全 例 は66例 で あ っ た.一 方, sequential療 法 群 で は,割 り付 け られ た69例 の うち,治 療 の 継 続 拒 否 に よ り1コ ー ス の み で 治 療 中 止 と な っ た3例, 1コ ー ス 後 に 外 科 的 切 除 の 行 わ れ た1例 の 計4例 が 脱 落 例 と な り,割 り 付 け 後 にPVP療 法 に よ る 前 治 療 歴 の 判 明 し た 1例,非 小 細 胞 肺 癌 で あ る こ と が 判 明 し た1例 が そ れ ぞ れ 不 適 格 例 と判 定 さ れ,完 全 例 は63例 で あ っ た.背 景 因 子 の 比 較 で は,年 齢,性 別, 病 変 の 広 が り, PSに つ い て 両 群 の 間 に 有 意 な 偏 りは 認 め ら れ な か っ た. 治 療 法 別 の 奏 効 率 を表4に 示 す. hybrid療 法 で は, LD 32例 中19例(59%), ED 34例 中7例 (21%)にCRが 得 られ,全 奏 効 率 は そ れ ぞ れ 97%と94%,全66例 で はCR率 が39%,全 奏 効 率 は95%で あ っ た.一 方, sequential療 法 で は, LD 31例 中14例(45%), ED 32例 中5例(16%) にCRが 得 ら れ,全 奏 効 率 は そ れ ぞ れ100%と 78%,全63例 で はCR率 が30%,全 奏 効 率 は89%表3 対象症例の背景 因子
表4 治療 法別奏 効率
Hybrid療 法 Sequential療 法で あ り, CR率,全
奏 効 率 の いず れ に もhybrid
療 法 にや や 良 好 な成 績 が示 され たが,両 治療 法
の 間に は総 計 学 的有 意 差 は 認め られ なか っ た.
各 治 療群 の生 存 曲 線 を病 変 の広 が り別 に図1,
2に 示 す.観 察 期 間 は7ヵ 月 ∼67ヵ 月,そ の 中
央 値 は38ヵ 月 で あ っ た. LD例 のMSTは, hybrid 療 法 群17.9ヵ 月, sequential療 法 群20.9ヵ 月, 3年 生 存 率 は, hybrid療 法 群21.9%, sequential 療 法 群18.0%で あ り, 3年 生 存 率 はhybrid療 法 群 で や や 良 好 な 成 績 で あ っ た が, MST, 3年 図1 LD症 例 に お け る生 存 曲 線図2 ED症 例 におけ る生 存曲線
肺 小 細 胞癌 の 化 学療 法 に 関 す る研 究
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生 存 率 の い ず れ も両 治 療 法 の 間 に 計 学 的 有 意 差 は 認 め られ な か っ た. ED例 のMSTは, hybrid 療 法 群9.7ヵ 月, sequential療 法 群12.2ヵ 月, 2 年 生 存 率 は, hybrid療 法 群10.7%, sequential 療 法 群9.9%で あ り,や は り両 治 療 法 の 間 に 統 計 学 的 有 意 差 は 認 め られ な か っ た. 化 学 療 法 に よ る副 作 用 を 表5に 示 す.両 治 療 法 と も,主 た る 副 作 用 は 血 液 毒 性 で あ り, grade 4の 白 血 球 減 少 をhybrid療 法 群 の41%, sequen tial療 法 群 の44%に 認 め た. 38℃ 以 上 の 発 熱 エ ピ ソ ー ドは そ れ ぞ れ26%, 35%の 症 例 に 経 験 さ れ, hybrid療 法 群 で はED例 の1例 に 肺 感 染 症 の 合 併 に よ る 治 療 関 連 死 が 認 め ら れ た.貧 血, 血 小 板 減 少 は 比 較 的 軽 度 で あ り,血 小 板 輸 血 な ど を必 要 とす る 症 例 は ほ とん ど認 め ら れ な か っ た.悪 心,嘔 吐 な ど の 上 部 消 化 器 症 状 も高 率 で あ っ た が,一 般 的 な 制 吐 療 法 に よ り十 分 制 御 可 能 で あ っ た.肝 臓,腎 臓 な ど の 主 要 臓 器 の 機 能 障 害 や 末 梢 神 経 障 害 に も重 篤 な もの は 認 め ら れ な か っ た. LD例 に 施 行 され た胸 部 照 射 に よ る 副 作 用 を表 6に 示 す.治 療 を 必 要 と し た 放 射 線 食 道 炎 は表5 副作 用発現頻度
hybrid療 法 群 の22%, sequential療 法 群 の19% に 認 め ら れ た が,い ず れ も 可 逆 性 で あ り,食 道 狭 窄 な ど の 後 遺 症 を残 し た 症 例 は な か っ た.放 射 線 肺 臓 炎 は,軽 微 な も の を含 め て, hybrid療 法 群 の31%, sequential療 法 群 の29%に 認 め ら れ た.ス テ ロ イ ド剤 の 投 与 な ど の 治 療 を 必 要 と し た 症 例 はhybrid療 法 群 で2例, sequential療 法 群 で1例 に と ど ま っ た が, hybrid療 法 群 の1 例 が 放 射 線 肺 臓 炎 に よ る 急 性 呼 吸 不 全 で 死 亡 し た. 両 治 療 法 に お け る 各 投 与 薬 剤 の 計 画 さ れ たDI (Intended dose-intensity: IDI)に 対 す る 実 際表6 放射線療法 に よる副作用発 現頻 度
* radiographic changes with symptomatic deterioration ** pneumonitis which required therapy with glucocor
ticoid
表7 Intended DIに 対 す るActual DIの 比 率
Hybrid療 法
Sequential療 法
に 行 わ れ た 治 療 のDI(Actual dose-intensity: ADI)の 比 率 を 表7に 示 す. hybrid療 法 は最 低 2コ ー ス,最 大6コ ー ス,平 均4.7コ ー ス の 治 療 が 行 わ れ て い る が,治 療 回 数 を 重 ね る こ とに よ り各 薬 剤 のADIは 次 第 に 低 下 し,最 終 的 に 投 与 され た 各 薬 剤 のADIの 平 均 はIDIの88%で あ っ た.一 方, sequential療 法 で は, CAVは 平 均2.8コ ー ス, PVPは 平 均2.2コ ー ス が 行 わ れ て い る.や は り治 療 回 数 が 進 む に つ れ てADIの 低 下 傾 向 が 認 め ら れ,特 にPVPはCAV終 了 後 に 投 与 が 開 始 さ れ る こ と も あ り,初 回 投 与 時 よ りADIは や や 低 値 と な っ て い た.し か しな が ら, sequential療 法 全 体 と し て 最 終 的 に 投 与 さ れ た 薬 剤 のADIの 平 均 はIDIの90%で あ り, hybrid 療 法 との 間 に 差 は 認 め ら れ な か っ た.
考 察
強 力 な 化 学 療 法 の 導 入 に よ り肺 小 細 胞 癌 の 治 療 成 績 は 次 第 に 改 善 さ れ, 1981年 に 開 催 さ れ た International Association for the Study of Lung Cancer(IASLC)主 催 の 肺 小 細 胞 癌 に 関 す る シ ン ポ ジ ウ ム に お い て"State of the Art"が 呈 示 さ れ た(表8)9).こ れ は そ の 当 時 の 肺 小 細 胞 癌 治 療 成 績 の 到 達 点 を示 し た も の で あ る が, そ の 後10年 以 上 経 過 した 今 日 に お い て も,そ れ を大 き く凌 駕 し た 治 療 成 績 は 報 告 され て お らず, 肺 小 細 胞 癌 の 治 療 の 進 歩 は 近 年 停 滞 し て い る と 言 わ ざ る を 得 な い.こ の 主 た る 原 因 と し て 薬 剤 耐 性 の 発 現 が 想 定 さ れ て お10),耐 性 発 現 の 回 避 あ る い は 打 破 を 目的 と し て 種 々 の 試 み が 行 わ れ て い る. Goldie-Coldmanら は,薬 剤 耐 性 細 胞 の 出 現 を 阻 止 す る た め に は,そ れ ぞ れ の 治 療 法 が 単 独 で 有 効 で,し か も互 い に 交 叉 耐 性 の な い2種 類 の
表8 肺 小 細 胞 癌 治 療 に お け る"State of the Art"
治 療 法 を,短 期 間 に 交 替 投 与 す る こ と が 最 も有 効 で あ る と い う 数 理 仮 説 を提 唱 し3), 1980年 代 に は,肺 小 細 胞 癌 に お い て も こ の 仮 説 を理 論 的 根 拠 と し て 種 々 の 多 剤 併 用 交 替 化 学 療 法 が 検 討 さ れ た9),11).な か で もCAV-PVP交 替 療 法 は そ の 代 表 的regimenと し て,肺 小 細 胞 癌 に 対 し て 高 い 有 効 性 が 期 待 され, National Cancer Institute (NCI)-Canada12),13), Japan Clinical Oncology Group(JCOG)14), Southeastern Cancer Study Group(SECSG)15)に よ り大 規 模 な 比 較 試 験 が 実 施 さ れ た. NCI-Canadaの 報 告 で は,ED例 を 対 象 と して 行 っ たCAV-PVP交 替 療 法 とCAV と の 比 較 試 験 に お い て,交 替 療 法 が 奏 効 率,奏 効 期 間,生 存 期 間 の い ず れ に お い て も有 意 に 優 れ て い る こ と が 示 さ れ た が12), LD例 を対 象 と し たCAV-PVP交 替 療 法 と, CAVとPVPの sequentialな 投 与 法 との 比 較 で は 差 は 認 め られ な か っ た13).ま た,本 邦 のJCOGは, LD例 と
ED例 の 両 者 を 対 象 にCAV, PVP, CAV-PVP 交 替 療 法 の3種 類 の 治 療 法 の 比 較 試 験 を行 い, 奏 効 率 は,交 替 療 法 とPVPがCAVよ り も有 意 に 高 率 で あ り,生 存 期 間 は 交 替 療 法 がCAV, PVPの い ず れ よ り も優 れ て い る と報 告 し た14). 一 方, SECSGはED例 を 対 象 にJCOGと 全 く 同 じ プ ロ トコ ー ル で 比 較 試 験 を行 い,奏 効 率, 生 存 期 間 の 何 れ に も全 く差 を認 め な か っ た と報 告 し て い る15).結 局,こ れ ら の 比 較 試 験 で は,交 替 療 法 に よ る 治 療 成 績 の 改 善 は 当初 期 待 さ れ た ほ ど 顕 著 な もの で は な く, Goldie-Coldmanの 仮 説 を 立 証 す る こ と は 出 来 な か っ た.こ の 原 因 は CAVはPVP耐 性 例 に 対 し て は ほ とん ど無 効 で あ り, CAVとPVPが 真 の 非 交 叉 耐 性 で な い た め と考 え ら れ る. Goldie-Coldmanの 仮 説 を 現 実 の も の とす る た め に は,非 交 叉 耐 性 で か つ 有 効 性 の 高 い 薬 剤,治 療 法 の 開 発 が 必 須 と思 わ れ る. NortonとSimonは, CR導 入 後 に 行 わ れ る 治 療 のintensityが 、 わ ず か に 残 存 す る腫 瘍 の 消 退 に 相 関 す る こ とか ら, CR例 に 対 して は,薬 剤 の 長 期 少 量 投 与 よ り短 期 大 量 投 与 が 再 発 減 少 に 有 用 で あ る と い う理 念 を提 唱 し た4).肺小 細 胞 癌 に お い て も, SECSGのEinhornら は16), CAV に 奏 効 し たLD例 を 対 象 と し て, PVPに よ る
肺 小 細 胞癌 の化 学療 法 に関 す る研 究
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地 固 め 療 法 を行 い,奏 効 期 間,生 存 期 間 の い ず れ も 有 意 に 延 長 し た と報 告 し た が,自 家 骨 髄 移 植 を併 用 し た 超 大 量 化 学 療 法 に よ る 地 固 め 療 法 の 試 み17),18)では,奏 効 率 の 改 善 は 得 ら れ る もの の 毒 性 も大 き く,生 存 期 間 の 延 長 に は 結 び つ い て い な い. 今 回 検 討 し たhybrid療 法 は,現 時 点 で 最 も 非 交 叉 耐 性 に 近 い と考 え られ るCAVとPVP を用 い て, Goldie-Coldmanら の 交 替 療 法 の 理 念 を さ らに 一 歩 進 め, CAVをday 1にPVPを day 8に 投 与 し て,短 期 間 に 繰 り返 す こ と に よ り, DIの 向 上 を試 み た.ま た, sequential療 法 は, CAVま た はPVPの い ず れ か をday 1とday 8に 投 与 し て, hybrid療 法 と同 等 のDIを 維 持 す る と と も に, CAV3コ ー ス 後 にPVP3 コー ス を 投 与 す る こ とに よ り, NortonとSimon に よ り提 唱 さ れ, Einhornら に よ り有 効 性 が 示 さ れ た 地 固 め 療 法 の 効 果 を期 待 した もの で あ る. 有 効 性 の 検 討 で は, CR率,全 奏 効 率 の い ず れ に お い て も, hybrid療 法 が や や 良 好 で あ っ た が, 統 計 学 的 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.生 存 期 間 の 検 討 で も,両 治 療 法 の 間 に は,統 計 学 的 有 意 差 は 認 め ら れ ず,両 治 療 法 は 肺 小 細 胞 癌 に 対 し て,ほ ぼ 同 程 度 の 有 効 性 を 示 す と考 え ら れ た. ま た 今 回 の 検 討 で は, CRの 判 定 を気 管 支 内 視 鏡 検 査 を含 め て 厳 密 に 規 定 し た た め, CR率 はや や 低 値 に と ど ま っ た が,全 奏 効 率 お よ びMST, 3 年 生 存 率 は, "State of the Art"を 十 分 に 満 足 す る も の で あ り,両 治 療 法 と も 肺 小 細 胞 癌 に 対 し て 有 効 な 治 療 法 で あ る と考 え ら れ た. Hryniukは 化 学 療 法 の 効 果 は 薬 剤 の 総 投 与 量,治 療 期 間 に 依 存 す る の で は な く,治 療 強 度, す な わ ち 単 位 時 間 あ た り の 薬 剤 投 与 量 に 依 存 す る と い うDIの 概 念 を提 唱 し5),肺 小 細 胞 癌 に お い て も, DIを 高 め る 化 学 療 法 と し て 超 大 量 化 学 療 法19),20)や, weekly chemotherapy21)が 検 討 さ れ,治 療 成 績 の 改 善 が 期 待 さ れ て い る が,現 時 点 で は 結 論 を 得 る に 至 っ て い な い22),23). 今 回 我 々 の 考 案 し た 治 療 法 は,い ず れ も高 い DIを 指 向 し て 計 画 さ れ た が,各 治 療 コ ー ス 毎 の 実 投 与 量 お よ び 投 与 間 隔 よ り求 め たADIのIDI に 対 す る 比 率 の 検 討 に よ り,両 者 と も 十 分 に 高 いDIを 実 際 に 保 持 で き る こ と が 示 さ れ た.し か し,い ず れ の 治 療 法 に お い て も投 与 回 数 を 重 ね る に つ れ て,遷 延 す る 白 血 球 数 減 少 の た め, 軽 度 な が らADIが 低 下 す る傾 向 が 認 め ら れ た. 最 近,ヒ ト顆 粒 球 刺 激 因 子(hG-CSF)の 併 用 に よ り,化 学 療 法 後 の 白血 球 数 減 少 期 間 が 有 意 に 短 縮 さ れ, DIの 増 強 が 可 能 で あ る こ とが 示 され, さ ら に, ADIの 増 強 が 生 存 期 間 の 延 長 に 結 び つ い た とす る結 果 も報 告 さ れ て お り24),今後 検 討 す る価 値 が あ る と思 わ れ る. 両 治 療 法 の 副 作 用 発 現 頻 度 に は 有 意 の 差 は 認 め られ な か っ た.主 た る 副 作 用 は,い ず れ の 治 療 法 に お い て も血 液 毒 性 で,白 血 球 減 少 がdose limiting toxicityと な っ た.感 染 症 の 合 併 に よ る と考 え ら れ る 発 熱 の エ ピ ソー ドはhybrid療 法 群 の26%, sequential療 法 群 の36%に 経 験 さ れ, hybrid療 法 群 で はED例 の1例 に 肺 感 染 症 の 合 併 に よ る治 療 関 連 死 が 認 め られ た が,そ の 他 消 化 器 毒 性,主 要 臓 器 に お け る 副 作 用 は す べ て 軽 度 で あ り,副 作 用 の た め 脱 落 した 症 例 は な く,両 治 療 法 と も 十 分 に 認 容 可 能 な 治 療 法 と考 え られ た. ま た,今 回 の 検 討 で は, LD症 例 に は 化 学 療 法 終 了 後 にsequentialに50Gyの 胸 部 照 射 を 併 用 した が,胸 部 照 射 に よ る 毒 性 は, 1例 に 放 射 線 肺 臓 炎 に よ る治 療 関 連 死 を 認 め た もの の,他 の 症 例 で は 十 分 認 容 可 能 で あ り,今 回 の ス ケ ジ ュ ー ル は き わ め て 安 全 性 の 高 い 治 療 法 と考 え られ た.化 学 療 法 と胸 部 照 射 の 併 用 の タ イ ミン グ と し て は,化 学 療 法 と胸 部 照 射 の 同 時 併 用 が 最 も 有 効 性 が 高 い と考 え ら れ て い た が,毒 性 も大 き く,治 療 関 連 死 が 多 い こ とが 報 告 さ れ て お り25), 著 者 ら は安 全 性 を 考 慮 し て, sequentialな 併 用 を行 っ た.し か し な が ら,最 近PVP療 法 と 多 分 割 胸 部 照 射 の 同 時 併 用 に よ り,毒 性 が 少 な く, きわ め て 奏 効 率 の 高 い 成 績 が 相 次 い で 報 告 さ れ て お り26)-28),今後 検 討 す べ き治 療 法 と考 え ら れ た.
結
論
肺 小 細 胞 癌 未 治 療 例 に 対 し て, CAV-PVP hybrid療 法 とCAV-PVP sequential療 法 の 無率 の検 討 では全 奏 効 率, CR率,ま
たLD例
に お
け る3年 生 存率 にお いて は,何 れ もhybrid療
法 にや や 良 好 な結 果 であ ったが,統 計 学 的 に は
両 治療 法 の 間 に差 は認 め られ なか っ た.両 治療
法 はい ず れ もState of the Artを 十 分 に満 足 し,
ま た毒 性 も軽 度 で認 容 性 の 高 い治療 法 で あ り,
肺 小 細 胞癌 に対 して試 み る価 値 の あ る治 療 法 と
考 え られ た.
本論 文 の 要 旨 は,第31回 日本 癌 治 療 学 会 総 会(平 成5年,大 阪)に て発 表 した. 本論 文 を擱 筆 す る に あ た り,御 指 導 並 び に御 校 閲 を賜 っ た恩 師 木 村 郁 郎 教 授 に 深甚 の謝 意 を表 します. また終 始 懇 親 な る御 指 導 を賜 っ た大 熨泰 亮助 教 授 に 深 謝 い た し ます.文
献
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