氏 名 古賀 賀恵 博士の専攻分野の名称 博 士 ( 医科学 ) 学 位 記 番 号 医工農博甲 第 18 号 学 位 授 与 年 月 日 令和元年 9 月 26 日 学 位 授 与 の 要 件 学位規則第４条第１項該当 専 攻 名 人間環境医工学専攻
学 位 論 文 題 名 Altered polyunsaturated fatty acid levels in relation to proinflammatory cytokines, fatty acid desaturase genotype, and diet in bipolar disorder
（双極性障害における多価不飽和脂肪酸濃度と炎症性サイトカイ ン・脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子型および食生活との関連） 論 文 審 査 委 員 委員長 教 授 宇賀 貴紀 委 員 准教授 新藤 和雅 委 員 准教授 三宅 邦夫
学位論文内容の要旨
ObjectivesInflammation and altered polyunsaturated fatty acid (PUFA) levels have been implicated in bipolar disorder (BD). A recent genome wide association study identified a locus in the fatty acid desaturase (FADS) gene cluster conferring susceptibility to BD. In this study, we examined PUFA levels in patients with BD in relation to proinflammatory cytokines, FADS genotype, and dietary habits.
Methods
We enrolled 83 patients with BD and 217 healthy controls who underwent plasma PUFA measurement. A subsample of 65 patients and 90 controls underwent plasma interleukin (IL)-6 and tumor necrosis factor alpha (TNFα) measurement, and three FADS single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped. Information on fish consumption was obtained by a self-reported diet history questionnaire.
Results
In comparing PUFA levels between patients and controls, significant differences were found for all 7 PUFAs tested. Specifically, n-3 eicosapentaenoic acid (EPA) level was decreased, and n-6 arachidonic acid level was increased in the patients (p<0.0001 for both). Plasma IL-6 and TNFα levels were both significantly increased in the patients. Plasma EPA level was negatively correlated with IL-6 and TNFα levels. The FADS genotype, which was associated with increased n-6 PUFA levels, was also associated with marked elevation in TNFα levels. Less frequent fish intake was associated with low EPA and high IL-6 level.
Conclusions
Taken together, our results provide strong evidence for altered plasma PUFA and proinflammatory cytokine levels in patients with BD. Furthermore, FADS genotype and fish consumption may contribute not only to altered PUFA levels but also to inflammation in BD.
論文審査結果の要旨
本学位論文は、双極性障害患者において、多価不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid: PUFA） 濃度が炎症性サイトカインや脂肪酸デサチュラーゼ（fatty acid desaturase: FADS）遺伝子型およ び食生活とどのような関連を示すのかを調べたものである。 双極性障害の原因として、炎症、遺伝型、食事の影響などが考えられているが、これまでの研究で は、それらの関連性が不明瞭であった。また、血漿 PUFA が双極性障害患者で上昇しているのか下降 しているのかでさえ、様々な報告があり、一貫した見解が得られていなかった。これは、先行研究で は参加者が少なかったことに一因があると考えられた。 そこで本研究では、83 名の双極性障害患者と 217 名の健常者に対し、血漿 PUFA（αリノレン酸、
EPA、DHA など）濃度、血漿炎症性サイトカイン（IL6、TNFα）、FADS 遺伝子型（主に rs174547）お
よび食生活に関する質問紙を計測し、その関連性について検証した。参加者は国立精神神経医療研究 センター病院の患者および同病院のホームページと地域雑誌の広告を用いて募集した。
血漿 PUFA 濃度については、αリノレン酸の増加、EPA と DHA の顕著な減少が双極性障害患者群で 見られた。また、血漿炎症性サイトカイン IL-6 と TNFαは双極性障害患者群で増加傾向にあった。 双極性障害患者群では、IL-6、TNFαと EPA が負の相関を示し、血漿 PUFA 濃度の低下が炎症を引き起 こすという仮説と合致した。さらに、従来研究から双極性障害患者で多くみられることがわかってい る FADS 遺伝子型の人は、TNFαが高値になりにくいことや、魚を多く摂取する人は IL-6 が高値にな りにくいことなど、遺伝子型や食事と炎症の関連性を示す所見も得られた。以上の結果から、双極性 障害患者において、血漿 PUFA 濃度と血漿炎症性サイトカインマーカー、FADS 遺伝子型の関連性が明 らかとなり、これらの成果は英文原著論文として報告された。 本研究は、双極性障害患者における PUFA と炎症性サイトカインの関連性を、従来研究より多くの 参加者を基にしたデータで確実に示した点が新規である。また、本研究の成果により、食事を介した 炎症の抑制が双極性障害患者の治療に有効である可能性を示した点で意義が高く、博士（医科学）の 学位に値する。
