血管拡張薬、ニトログリセリンの小動物心不全治療に関する基礎的研究

血管拡張薬，ニトログリセリンの小動物心不全治療に関する基礎的研究

滋

目次 緒言一………一………一一………一………一………一一…一一一一一’‥≡∼＾’一 第1章 正常動物における血管拡張薬の循環動態に及ぼす影響一一…一…一〔〔＾…   第1節 ニトログリセリンとその他の作用機序の異なる血管拡張薬の一一…       正常動物における循環動態  1 実験目的…一……一……一一…一一………一一一……一……一…  II 実験材料および方法…一………一……一…一一………一…一一一    1烏実験材料……一…………一一一一一≡……輔“一一一一｝一一一一一w’一一一‥一一’−    2．使用薬物…一一一’一一’一一…“一一一一一一““““一一一一一已”一一一”一一一一一弁’一一一一一    3．実験方法……一…一…一…一一一…………一…一一……一一……  m 結果一一…一一一一……一…一一一一一一一……一一一……一……一………一一一…    1．ニトログリセリンー……一……一…一一一一……一一…一一一一一”一一一一一    2．ヒドララジンー一一“…一一’一’一“一一一一一一’一一一一一扁“一一一一一一一’一一≡一一一一←−    3．ニフェジピンー一’…一一一一’＾“一一一一一一一“’一一一一与一一一‥一一一一一一一一吟”一一一    4．ベナゼプリル…一一一…………一一一一一…一一一≡“’“一←一一一一一“’一一一“『一一一    5．ニトログリセリンと各種血管拡張薬の比較…一一…………一…    6．付図，付表・…一一一…一一一一’…一一一一’一一≡一““＾’≡≡一一一‥一”一一一一一’    ∼∫、‡舌 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一 第2節 経皮吸収製剤TTS−NTGが正常動物の一…一…一一……一”一一…     循環動態に及ぼす影響  1 実験目的・…一……一……一一一…’−1’⇔’“一……一一一’“㊨知一’““一“’万’一”一一一一  II 実験材料および方法…一………一一…一一…一一…一…一…一…一一…一一一    1．実験材料…一一一一一一一………一一…一…一一……一一一一……一…一…

11

25

26

26

26

26

     2．使用薬物…一一…………吟一“‥………一……… 26

     3．実験方法………一一…一…一…一…………一一…………一一26    111 結果…一…一……一一…一一………一一一一…一…一………一一…27

       付図，付表…一………一……一…一…一…………一…………28

     小括……一…一…一一…一一一……一…一…一一…一……一……“ラ“一一一斑与一30   第3節 考察…一一一………一…一一一………一一………一………一一31

第2章 心不全モデルに対するニトログリセリンの効果一………一…一…34

  第1節 左心房圧上昇を伴う左心不全モデルに対する効果一……一……−34

   1 実験目的一一一一…一一…一一一一一………一一一一…一…’“一一一一一＾＾−34    H 実験材料および方法………一………一一一………一…一一一……35      1．実験材料一………一一……一一…一…一一一一………一一…………−35      2．使用薬物…一一…一一………一一…………一一…一一………一一…35      3．実験方法・・一一………一一…一………一一…一…“一一一一一35    m 結果………一…一一一…一…一………一……一一…………一一…一一…36        付図，付表・…一一…一一…一…一一………一…一…一一一一一…………37      ノ］、iF舌 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一与一一一一一杢 42   第2節 実験的犬糸状虫症に対する効果……一一…一……一一一………一…43    1 実験目的………一一一…一…一……一…一一…“’一一一一一麺”一一一〔一弁43    11 実験材料および方法一一一…一一一’“＾’一一一…一一”一一一需“’“’一一一一一一“ラー一一一一吟＾否一43      1．実験材料…一一一…一一一一’一一一一一⇔’一一一s−“’一パ’一“万一“““一一一一““一一一一一“43      2．使用薬物……一一一………一一一…一…一…一……一…一……一一…43      3．実験方法一一………一…一’”一一’一一一一一一一一一一一一一一一““’一一一“一’一一一…43    m 結果……一一一…一…一一一一………一…一一一一一一……一一…一…一一一一一44        付図，付表一一…一一…………一一……一…………一…一…一…−46      ノ」、‡舌一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一〔一一一一“q−53

  第3節 考察…一…………一一一一…≡………一……一一……一………一一一一54 第3章 ニトログリセリンのイヌにおける耐性の発現にっいて・一一……一…一…57   第1節 連続投与後の循環動態に及ぼす影響一…………一…一一…一…一…57    工 実験目的・…一…一一一一…一…一…一一………一………一………−57    11 実験材料および方法………一一………一一…一…一一…一一…一一一…一一…57      1．実験材料一一………一一……一…一一一……一……一…一一……… 57      2．使用薬物…一一…一一一…一一…一一一………一一……一……−57      3．実験方法一……一………一一一一一…一…………一…一一…一一…一一…57    111 結果一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一・・一一一一一一一一一一一一一一一一一・・一一一一58        付図，付表一一…一一一…一一一…一一一一…………一一…一一一一一………60      ／J、‡舌一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一62

  第2節 連続投与後の冠状動脈結紮による心電図に及ぼす影響一一………63

   1 実験目的・一……一……一一…一一一一一…………一…一…一…一…一一一一一…63    11 実験材料および方法一一…一…………一一一……一………一…一…一一一一一63      1．実験材料一…一…………一一…一一……一一……一一一…一………−63      2．使用薬物…一一…一………一一一………一…一…一一一…一……一… 63      3．実験方法…一…一…一…一一一一一一…一…一一一………一一……一一…… 63    m 結果…一一…………一一一一………一一一…一一一…一…一…一…64        付図，付表一一一…一……一一…一一一一…一…一一…一一…一…一一一……65      小括…一一一一……一一………一一…一…一…一………一一一…一一一一……68   第3節 考察………一…一一一…一一……一…一……一一…一一…一…一一…一一一一一69 第4章総括および結論………一一……一一一…一一一…一………一…一一…一……71 謝辞…一………一……一一一一……一…一……一一……一…一…一一…一一一…一………74 引用文献……一一……一…一一……一一一…一一…一一………一…一一一…一一一一75

  本学位論文はその主軸となす部分を以下の雑誌No．1−2に投稿している．また，関

連ある部分は雑誌No，3−6に投稿しでいる．

1． YaHlamoto， S．， ｝｛iyatake， K．， Okanloto， Y．， ｝｛inami， S．， and ト｛atsuhashi， A．     （1993）： Effects of nitr◎墓lycerin ◎簸 hemodynamics ln dogs with experimentally      inserted heartworms． J． Vet． Med． Sci． 55： 217−220． 2． Yamamoto， S．， Takemori， E．， Hasegawa， Y．， Kuroda， K．， Nakao， K．， Inukai， T．，     Sakonjyo，H．， Nishimura， T．， and Nishi贋10ri， T． （ユ991）： General pharmacology     of the novel angiotensin converting enzy｜ne inhibitor benazepril    hydrochloride， effects on cardiovascular， visceral and renal functions and    hemodynalnics． Arzneim．−Forsch．／Drug Res． 41： 913−923． 3． Nakao， K．，Yamamoto， S．，and lnukai， T．（1989）：Efficacy of the glyceryl     trinitrate transdermal therapeutic syste【n in a dog model of nlyocardial     ischemia． Arzneiln．−Forsch．／Drug Res． 39： 1421−1425． 4．山本滋，黒田佳代子，野口清司，中尾健三，犬飼利也，西村敬治，森野久弥，    土山道夫，左近上博司，西森司雄（．1992）：新規カルシウム拮抗薬Felodipineの一般    薬理作用．薬理と治療．20：419−457． 5、 Yalnamot◎， S．， Takemori， E．，｝lasegawa， Y．， Nakao， K．， IRukai， T．，Nomura，｝｛．，    Horino， K．， Tsuchiyalna， M．， Hasegawa， K．， Ikeda， H．， and Nishi010ri， T．     （1991）： General pha℃macology of、 the n◎vel angiotensin converting enzynle     inhibitor benazepril hydrochloride， effects on central nervous and sensory

   systems and other functions． Arzneiπ1．−Forsch．／Drug Res． 41： 602−607．

6。 Tanaka， 1｛。， Yamamoto， S．， Nakao， K．， Inukai， T．， Ogawa， N。， ｝（atumura， H。，    Ohal・a， N．， Shukunobe， K．， and Ono， ｝｛． （1991）： Antihypertensive action of

   the novel angiotensin converting enzyme inhibitor benazepril hydrochloride    in hypertensive rat nlodels． Arzneim．−Forsch．／Drug Res． 41： 608−612。

緒言  我が国においても最近，飼育者の動物衛生に対する意識レベルの向上と獣医師自体の治 療技術の向上が相まって，伝染病や感染症で死亡する動物が減少し，動物の高齢化が進ん できている．その結果，人と同様に循環器疾患，白内障，癌，糖尿病などの成人病が増大 し，これらに対する医療の開発，進展が要求されてきている．これらの疾患のひとつであ る心不全は弁膜症を頂点として，犬特有のフィラリア症が強く関係している多発疾患であ り，根治療法の開発もさることながら当面の症状の緩解法に苦慮することが多い．  心不全時では，心拍出量は減少し，それに伴う末梢性代償機構としての交感神経系の緊 張による末梢血管抵抗の上昇がみられる（64，20）．このため左心室の後負荷および 前負荷が増加し，左心室駆出抵抗が上昇する結果，心拍出量が減少し，左心室充満圧の上 昇によって肺うっ血は益々悪化し，冠血流量の減少とPO2の低下が心筋酸素消費量を高め るため，心臓を連鎖的に衰弱させる結果となる（61）．  循環障害の治療の目的は基本的には予後の改善であるが，急性期にはなによりも救命が 優先される．目標は重要臓器（脳，心臓，腎臓）の血流を維持し，肺うっ血による低酸素 血症を改善することであり，循環動態的には負荷を除去して，心拍出量を増大させ，左心 室拡張期圧を低下させることである（14）．  心不全の治療には強心薬，利尿薬およびカテコールアミン製剤がよく用いられてきた． 強心薬にはジギタリスやG一ストロファンチンなどがあり，心臓に対して心筋収縮力を強 める作用（陽性変力作用），拍動数を減少する作用（陰性変周期作用），房室結節興奮伝 導を遅延させる作用（陰性変伝導作用）および心筋自動性の充進作用（異所性自動能）の 4作用が知られている．この作用の申で陽性変力作用は衰弱した心臓をさらに強制的に収 縮させるため，心筋酸素消費量の増加をもたらし，逆に心機能を悪化させる可能性がある （35，37）．利尿薬にはフロセミドやサイアザイドがあり，心不全における静脈のう っ滞，肺うっ血および腹水を軽減するために用いられているが，副作用として低ナトリウ ム血症，脱水，BUNおよびクレアチニンの上昇が発生することが知られている（46）． 一1一

カテコールアミン製剤にはドーパミン，ドブタミン，ノルエピネフリン等があり，心不全 時にβ1受容体の刺激による心臓収縮力を増加させる．カテコールアミン製剤を長期間使用 すると，β受容体の密度の減少あるいはその感受性の低下によりダウンレギュレーション （4）が起こり，その効果が減弱するとされている．  以上に示した3種の心不全改善薬以外に近年，重症の心不全に対する血管拡張療法の効 果が多く報告されてきている（54）．この作用機序としては，末梢血管を拡張して前負 荷ないし後負荷を軽減し，その結果心臓の仕事量を減らして心筋酸素需要の減少をもたら し，心不全を改善することが考えられている．  血管拡張薬はその作用機序と作用部位により1）動脈拡張薬，2）静脈拡張薬，3）動 静脈拡張薬の3群に分けられている．現在，動脈拡張薬にはヒドララジン，カルシウム拮 抗薬，静脈拡張薬にはニトログリセリン，イソソルビド，動静脈拡張薬にはα1遮断薬，ア ンギオテンシン変換酵素阻害薬が存在する．これらの血管拡張薬の中で，動脈拡張薬のヒ ドララジンは犬糸状虫による右心不全の治療に有効であることが知られている（48）． また，動静脈拡張薬のアンギオテンシン変換酵素阻害薬が犬の僧帽弁閉鎖不全症に用いら れている（30）．しかし，静脈系拡張薬はニトログリセリンをはじめとして獣医界では ほとんど用いられていないのが現状である．ニトログリセリンは経口投与では肝臓で代謝 を受け不活化されるため，静脈内投与あるいは粘膜から吸収させる投与方法に限られてい る．人では舌下用のニトログリセリンを用いることができるが，動物では口腔内に錠剤を 保持することが困難であり，膣内や包皮内への投薬が試みられているが吸収が不確実であ る．ニトログリセリン軟膏の塗布により肺水腫や拡張型の心筋症による肺動脈高血圧症の 治療が試みられたが，心拍出量，肺動脈圧，動脈圧および臨床症状を改善するまではいか なかった（8）と報告されている．また，静脈内投与ではニトログリセリンの薬理作用が 一過性のため持続点滴を実施するしか効果が維持できない．これらにより臨床への応用が 大きく制約されてきたといえる．したがって，小動物における臨床応用を目的にしたニト ログリセリンの循環動態に関する報告はあまりない．最近，人の抗狭心症薬として経皮吸

収型のニトログリセリン製剤（TTS−NTG）が開発された（42）．この製剤は

24時間の薬物の持続放出機能を有し，投与方法が皮膚貼付という簡便な方法であり，獣

医師以外の人でも動物に貼付できる．しかしながら，TTS−NTGを心不全の動物に使

用して循環動態を改善したという報告が未だみられない． 一方，ニトログリセリンを長期間連続投与すると，耐性ができるといわれている（34）． ニトログリセリンの血管弛緩作用においてニトログリセリンが血管平滑筋細胞内に入った 後，NOが生成され，さらにグアニル酸シクラーゼが生成され，その作用によってサイク リックーGMPが活性化されて弛緩する．この一連の反応の中で硝酸薬を連用すると， NOの生成が減少し弛緩反応が減弱する（32）．この現象がニトログリセリンの耐性と 言われるものである． 本研究はニトログリセリンの犬の循環器系に対する効果を追究し，その臨床的効果を明確 にするとともに，心不全に対する対する新しい治療法として経皮吸収システムの臨床応用 の可能性について検討した．すなわち，第1章では従来から心不全の治療に用いられてい

る静脈内投与用のニトログリセリンと経皮吸収製剤TTS−NTGの効果を正常動物を用

いて比較するとともに，他の血管拡張薬の効果と比較することによって本剤の犬に対する 循環動態に及ぼす効果を明らかにした． 第2章ではニトログリセリンの心不全に対する効果を追究するため，アンギオテンシンII を冠状動脈内に投与して作製した実験的心不全モデルおよび犬糸状虫症による実験的右心

不全モデルにそれぞれTTS−NTGおよび静脈内投与用ニトログリセリンを投与して循

環動態の改善効果を明らかにした．

 第3章ではヒトで明らかにされているニトログリセリン耐性がTTS−NTGの犬に対

する14日間連続貼付によって発現するかどうかについて検討した． 一3一

第1章 正常動物における血管拡張薬の循環動態に及ぼす影響  最近獣医臨床においても血管拡張薬が使用されるようになってきた．血管拡張薬はその 作用機序と作用部位により1）動脈拡張薬，2）静脈拡張薬，3）動静脈拡張薬の3群に 分けられている．動脈拡張薬にはヒドララジンとカルシウム拮抗薬が，静脈拡張薬にはニ トログリセリンとイソソルビドが，動静脈拡張薬にはα1遮断薬とアンギオテンシン変換酵． 素阻害薬がよく知られている．これらの血管拡張薬の中で，動脈拡張薬のヒドララジンが 犬糸状虫による右心不全の治療に用いられ（48），動静脈拡張薬のアンギオテンシン変 換酵素阻害薬が犬の僧帽弁閉鎖不全症に用いられている（30）．しかし，静脈系を拡張 させるニトログリセリンに関してはほとんど検討されていない．その理由は投与方法と作 用持続時間にあると考えられる．最近，人の抗狭心症薬として経皮吸収型のニトログリセ

リン製剤（TTS−NTG）が開発された（42）．この製剤は24時間の薬物の持続放

出機能を有し，投与方法が貼付という簡便な方法である．しかし，TTS−NTGの獣医

臨床応用に関する報告はみられない．  そこで本章ではニトログリセリンの効果を明らかにするため作用機序の異なる血管拡張 薬のヒドララジン，カルシウム拮抗薬のニフェジピンおよびアンギオテンシン変換酵素阻 害薬のべナゼプリルを正常動物に投与して，薬理作用の相違を検討した．さらに新しいニ

トログリセリンの経皮吸収製剤のTTS−NTGを正常動物に貼付し，循環動態に及ぼす

作用を静脈内投与のニトログリセリンと比較検討した． 第1節 ニトログリセリンとその他の作用機序の異なる血管拡張薬の     正常動物における循環動態に及ぼす影響 1 実験目的

本節では正常な犬および猫に対する各種血管拡張薬の循環動態に及ぼす影響を比較検討し た． II実験材料および方法  1．実験材料

 体重7．0−15．Okgの健康な雌雄ビーグル犬15頭および体重2．5−5． O

kgの健康な雄ネコ7頭を用いた．  2．使用薬物  ニトログリセリン（ミリスロール，日本化薬）を生理食塩液で希釈して用いた．

 ヒドララジン（アプレゾリン，日本チバガイギー）をPEG400で懸濁して用いた．

 ニフェジピン（シグマ）をPEG400で懸濁して用いた．

 ベナゼプリル（チバセン，日本チバガイギー）を0．5％CMC−Naに懸濁して用い

た．

 3．実験方法

 ニトログリセリンとヒドララジンの循環動態の測定には，雌雄のビーグル犬を用いた．

チオペンタールナトリウム（ラボナール，田辺）30mg／kgの静脈内投与により麻酔

を導入し，気管チューブをi挿管してハロタン（フローセン，武田）0．75−1％で実験 中麻酔を維持した．       ・  人工呼吸下で第5肋間で開胸し，大動脈起始部に電磁血流計プローブを装着し，電磁血

流計（MFV−2100，日本光電）に接続し，心拍出量を測定した．左冠状動脈前下降

枝を剥離し，パルスドップラー血流計用プローブを装着し，冠血流量を測定した．左心耳

から先端型圧トランスデューサー（MPC−500，ミラー）を挿入し，ひずみ圧力アン

プ（AP−601G，日本光電）に接続して左心房圧を測定した．大腿動脈よりカテーテ

       ー5一

ルを大動脈内に留置し，圧トランスデューサー（RP−1500，ナルコ）を介してひず

み圧力アンプにより血圧を測定した．心拍数は血圧波より心拍計（AT−601G）で変

換し測定した（Fig．1）．

 ニトログリセリンは5頭の犬に0．3，1，3，および10μ9／kgの各量をそれぞ

れ循環動態が投与前の状態に回復し安定した後に静脈内投与した．また，5頭の犬に

3μg／kg／lnin，2時間静脈内持続点滴についても観察した．

 ヒドララジンは5頭の犬に1mg／kgを1回静脈内投与した．

 ニフェジピンは1群4頭の雄猫にO，1，3および10mg／kgをそれぞれ1回経口

投与した．

 ベナゼプリルは1群3頭の雄猫に0，5，25および100mg／kgをそれぞれ1回

経口投与した．  ニフェジピンとべナゼプリルの循環動態の測定では血圧と心拍数を上記と同様の方法で 測定した．

 上記の各指標は熱ペン式レコーダー（WS−681G，日本光電）を用いて連続的に記

録した．  体表面積，1回拍出量，心係数，総末梢血管抵抗およびダブルプロダクトは以下の方法 で算出した．  体表面積（m2）＝0．11×（体重（kg））2／3  1回拍出量（1／beat）＝心拍出量（1／min）／心拍数（beats／min）  心係数（1／lnin／m2）＝心拍出量（1／磁の／体表面積（m2）  総末梢血管抵抗（dyne・sec・cm−5・m2）＝平均血圧（mmHg）／心係数（m1／min／m2）×1332        ・・6一

ダブルプロダクト（mmHg・beats／min）＝収縮期血圧（mmHg）×心拍数（beats／min）  測定値はすべて平均値±標準誤差で示した．統計処理は対応のあるt検定を用いて有意 差検定を行い，5％以下の水準をもって有意な差とした．

III結果

 1．ニトログリセリン

 ニトログリセリンを0．3，1，3および10μg／kgを静脈内に投与すると，血圧，

左心房圧の用量依存性の低下および心拍出量の増加がみられたが，その持続時間は1−3 分間であった（Fig．2）．そこでニトログリセリンの作用を持続させるためにニトロ グリセリンを静脈内に点滴投与した．

 ニトログリセリン3μ9／kg／minを2時間静脈内点滴投与したときの循環動態を

Fig．3−5に示した．平均血圧は投与前では71±3mmH9であったが，ニトログ

リセリンを点滴投与している間，投与前に比べて8−10mmH9の有意な低下がみられ

た．投与終了後20分でも5mmHgの有意な低下が持続したが，投与中に比べて上昇傾

向にあった．左心房圧は投与前では7．5±0．6mInH20であったが，ニトログリセリ

ンを点滴投与している間，0．8−1．OmmH20の有意な低下または低下傾向にあった．

投与終了後20分では投与前の値に戻った．心係数は投与前では2．24±0．07

1／min／m2であったが，ニトログリセリンを持続投与している間および投与終了後

20分で投与前に比べて0．3−0．51／min／ln2の有意な増加または増加傾向にあ

った．心拍数は投与前では100±3回／分であったが，ニトログリセリン点滴投与中お よび投与終了後20分でも投与前と比較してもほとんど変化が認められなかった．1回拍

出量は投与前では11．6±O．4m1／回であったが，ニトログリセリンを点滴投与し

ている間および投与終了後20分で投与前に比べて1．3−2．8ml／回の有意な増加

一7一

が認められた．総末梢血管抵抗は投与前では2544±172dyne・sec・cm−5

・m2であったが，ニトログリセリンを点滴投与している間，投与前に比べて

500−700dyne・sec・cm−5・m2の有意な低下が認められた．投与終了後

20分でも末梢血管抵抗は有意な低下が持続したが，投与中に比べて上昇傾向にあった，

冠血流量は投与前では0．97±0．29kHzであったが，ニトログリセリンを点滴投

与中および投与終了後で0．14−0．33kHzの増加傾向がみられた．ダブルプロダ

クトは投与前では§372±4161nmHg・beats／minであったが，ニトログ

リセリンを持続投与している間，800−1，200mmHg・beats／minの有

意な減少が認められた．投与終了後には元に戻る傾向にあった．  2．ヒドララジン

 ヒドララジン1mg／kgを静脈内投与した時の循環動態をFig．6−9に示した．

平均血圧は投与前では68±4mlnH9であったが，投与直後から19− 27mmH9

の有意な低下を示し，2時間後も持続した．左心房圧は投与前では7．6±1．O

cmH20であったが，投与後30分までは0．9−1． OcmH20の低下傾向を示した．

その後徐々に上昇し投与後90−120分では0．8−2．1 cmH20の増加が認めら

れた．心係数は投与前では2．81±0．431／min／m2であったが，投与後30−

120分にO．6−2．01／min／m2の有意な増加を示した．心拍数は投与前では

91±7回／分であったが，投与後60−120分に40−71回／分の有意な増加を示

した．

1回拍出量は投与前では16．1±2．2ml／回であったが，投与直後から投与後90

分に1．1−3．Oml／回の有意な増加または増加傾向がみられた．しかし，投与後2

時間では投与前と比較してほとんど変化がみられなかった．総末梢血管抵抗は投与前では

2，168±560dyne・sec・cm−5・m2であったが，投与後30−120分に

1，000−1，250dyne・sec・cm“5・m2の有意な減少がみられた．冠血流

一8一

量は投与前では0．86±O．08kHzであったが，投与後から増加し，5−120分

では0．5−1．3kHzの増加が認められた．ダブルプロダクトは投与前では

8，328±890mm｝Ig・beats／minであった．投与後30分までは

1，400−1，800mmHg／beats／minの減少がみられたが，投与後90

−120分では3，000−3，500mmHg・beats／minの増加がみられた．

 3．ニフェジピン

 ニフェジピン1，3および10mg／kgを1回経口投与した時の循環動態を

Fig．10−11に示した．平均血圧は投与前では125−145mmHgであったが，

投与後3−5分より下降が認められ，30−180分では1および3mg／kgで46−

501nmHgの血圧下降がみられた．10mg／kgでは30−180分で59−74

mmHgの血圧下降がみられた．心拍数は投与前では187−195回であり，1，3お

よび10mg／kgの量で投与後30−180分で7−28回の減少がみられたが，用量

依存性は認められなかった．  4．ベナゼプリル

 ベナゼプリル5，25および100mg／kgを1回経口投与した時の循環動態を

Fig．12−13に示した．平均血圧は投与前では125−136mmHgであり，ベ

ナゼプリルの5，25および100mg／kgを投与すると，投与後15−180分に8

−30mmHgの下降がみられたが，用量依存性は認められなかった．心拍数はべナゼプ

リルの投与前では212−218回であったが，ベナゼプリルの投与によって変化しなか

った． 5．ニトログリセリンと各種血管拡張薬の比較 ニトログリセリンとその他の血管拡張薬の循環動態を比較した．ニトログリセリン 一9一

（3μg／kg／min）は点滴投与120分の値，ヒドララジン1mg／kg，ニフェ

ジピン1mg／kgおよびベナゼプリル1mg／kgは投与後120分の値で投与前を

100％として比較し，5％以下の水準をもって有意とした．

 平均血圧ではニトログリセリンが87±1％，ヒドララジンが70±4％，ニフェジピ

ンが60±3％，ベナゼプリルが80±7％であり，ヒドララジンとニフェジピンが有意

に下降した．左心房圧ではニトログリセリンが88±8％，ヒドララジンが140±27

％であり，ヒドララジンで増加傾向が認められた．心係数ではニトログリセリンが126

±11％，ヒドララジンが173±14％であり，ヒドララジンが有意に増加した1心拍

数ではニトログリセリンが102±4％，ヒドララジンが181±13％，ニフェジピン

が91＋1％，ベナゼプリルが97±6％であり，ヒドララジンが有意に増加した．一回

拍出量ではニトログリセリンが123±6％，ヒドララジンが100±4％であり，ニト

ログリセリンが有意に増加した．総末梢血管抵抗ではニトログリセリンが71±7％，ヒ ドララジンが41±ユ％であり，ヒドララジンが有意に低下した．冠血流量ではニトログ

リセリンが133±9％，ヒドララジンが254±34％であり，ヒドララジンが有意に

増加した．ダブルプロダクトではニトログリセリンが89±5％，ヒドララジンが145

±12％であり，ヒドララジンが有意に増加した（Table 1）．

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5 Effects of nitroglycerin infusion on coronary blood flow and double   product in anesthetized dogs．      、   ．，   Each value is mean±S．E．（n＝5）． ＊p＜0．05，＊＊p＜0．01， Significant   difference from before treatlnen七． 一15一

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IV 小括  1．ニトログリセリン

 麻酔下の犬にニトログリセリン0．3，1，3および10μ9／kgを静脈内に1回投

与すると，一過性の血圧，左心房圧の用量依存性の低下および心拍出量の増加がみられ，

3μg／k9／minを持続静脈内投与では，平均血圧，左心房圧，総末梢血管抵抗およ

びダブルプロダクトの減少，心係数，1回拍出量および冠血流量の増加が認められたが， 心拍数には変化がなかった．  2．ヒドララジン

 麻酔下の犬にヒドララジン1mg／kgを静脈内投与した結果，平均血圧，1回拍出量

および総末梢血管抵抗の減少，左心房圧，心係数，心拍数，冠血流量およびダブルプロダ クトの増加が認められた．  3．ニフェジピン

 麻酔下の猫にニフェジピン1，3および10mg／kgを経口投与した結果，用量依存

性の平均血圧の低下がみられ，心拍数の減少も認められた．  4．ベナゼプリル

 麻酔下の猫にベナゼプリル5，25および100mg／kgを経口投与した結果，血圧

の軽度の低下がみられたが，心拍数に変化が認められなかった．  5．ニトログリセリンと各種血管拡張薬の比較  ニトログリセリンと比べてヒドララジンは平均血圧，1回拍出量および総末梢血管抵抗 を低下させ，左心房圧，心係数，心拍数，冠血流量およびダブルプロダクトを増加させた． ニフェジピンは平均血圧を低下させた．ベナゼプリルはニトログリセリンとほとんど違い が認められなかった． 一25一

第2節 経皮吸収製剤TTS−NTGが正常動物の循環動態に及ぼす影響

1 実験目的  本節では最近，人の狭心症および心不全の治療薬として開発されたニトログリセリンの

経皮吸収製剤TTS−NTGについて検討した． TTS−NTGをFig．14に示す．

TTS−NTGはニトログリセリンを経皮的に投与することにより，長時間にわたる安定

した血中濃度を維持することを目的として開発された経皮吸収治療システムである．

TTS−NTGは1枚中（薬物放出有効面積：10cm2）にニトログリセリン25mgを

含有し，約51ngのニトログリセリンを放出するように設計されている（42）．この

TTS−NTGを小動物臨床に実際に使用できるかを検討するため，麻酔下の正常犬に

TTS−NTGを貼付して循環器系に対する作用を検索した．

II 実験材料および方法

 1．実験材料

 体重7．0−15．Okgの健康な雌雄のビーグル犬15頭を用いた．

 2．使用薬物

 ニトログリセリンの経皮吸収製剤TTS−NTG（25mg／10cm2，ニトロダーム

ーTTS，日本チバガイギー）を用いた．

 3．実験方法

 チオペンタールナトリウム（ラボナール，田辺）30mg／k9の静脈内投与により麻

酔を導入し，気管チューブを挿管してハロタン（フローセン，武田）0．75−1％で実 験中麻酔を維持した．  人工呼吸下で第5肋間で開胸し；左心耳から先端型圧トランスデューサー（MPC−

500，ミラー）を挿入し，ひずみ圧力アンプ（AP−601G，日本光電）に接続して

左心房圧を測定した．大腿動脈よりカテーテルを大動脈内に留置し，圧トランスデューサ 一26一

一（RP−1500，ナルコ）を介してひずみ圧力アンプにより血圧を測定した．心拍数

は血圧波より心拍計（AT−601G）で変換し測定した．

 循環動態が安定した後，10−13肋骨部を勇毛しTTS−NTG（日本チバガイギー）

を1／2枚，1枚および2枚をそれぞれ5頭の犬の背部に2時間貼付した．その後剥離し，

30分後に循環動態を測定した．  測定値はすべて平均値±標準誤差で示した．統計処理は対応のあるt検定を用いて有意 差検定を行い，5％以下の水準を持って有意とした．

m 結果

平均血圧はTTS−NTG貼付前ではそれぞれ77．4±1．61nmHg（1／2枚群），

76．8±3．3mmHg（1枚群）および76．9±5．5mmHg（2枚群）であっ

た、TTS−NTG貼付後，1／2枚群で5−6mmHg，1枚群で5−8mmHg，

2枚群で8mmHgの血圧の下降がみられ，剥離後30分では何れの群も貼付前の値に戻

る傾向が認められた．心拍数は貼付前では121±4回／分（1／2枚群），100±6

回／分（1枚群）および94±8回／分（2枚群）であった．TTS−NTG貼付後，

1／2および1枚群ではほとんど変化が認めれなかったが，2枚群では貼付中および剥離

後30分で9−17回／分の有意な増加が認められた．左心房圧は貼付前ではそれぞれ

5．1±1．OcmH20（1／2枚群），7．8±2．2cmH20（1枚群）および

6．3±1．7cmH20（2枚群）であった．1／2枚群では貼付中0．5cmH20，

1枚群では0．3cmH20，2枚群でO．5−0．8cmH20の下降傾向が認められた

（Fig． 15）． 一27一

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w 小括

 麻酔下の犬にニトログリセリンの経皮吸収製剤TTS−NTGを1／2枚，1枚および

2枚貼付した結果，平均血圧および左心房圧の低下が認められた．心拍数に対して

TTS−NTG1／2および1枚貼付群では変化しなかったが，2枚貼付群で増加した．

第3節 考察

 ニトログリセリンは100年以上前から抗狭心症薬として用いられている（44）．そ

の作用機序は血管に直接作用して血管を拡張するということがわかっていたが，その詳細 な血管のターゲットは不明であった．最近ニトログリセリンやその他の一連のニトロ化合

物がグアニレートシークラーゼの活性化により（17，22，28）平滑筋細胞内でサイ

クリックGMPを上昇させ，血管を弛緩させることがわかってきた（31，56）．本剤

は低用量で静脈を拡張させ，高用量で動脈も拡張させる薬物である（24）、この血管拡 張作用によって狭心症ばかりでなく心不全にも用いられるようになってきた．ニトログリ セリンの心不全を改善する機序としては，1）静脈を拡張させ，静脈還流量を減少させる ことにより肺血管抵抗を下げる．2）末梢動脈を拡張し，心拍出量を増加させる．3）心 筋の酸素需要量を減らし，弱った心筋を保護する．という3点があげられている（23）．  そこで本章ではニトログリセリンの臨床的効果を明確にするため，作用機序の異なる血 管拡張薬のヒドララジン，カルシウム拮抗薬のニフェジピンおよびアンギオテンシン変i換 酵素阻害薬のべナゼプリルを正常動物に投与し，循環動態を比較検討した．さらに新しい

ニトログリセリンの経皮吸収製剤のTTS−NTGを正常動物の背部に貼付し，循環動態

を検討した．本実験でニトログリセリンを麻酔下の犬に静脈内投与すると，用量依存性の 血圧の低下が認められたが，その持続時間は1−2分間であった．そこでニトログリセリ

ンを3μg／kg／minの速度で2時間持続投与した．血圧は静脈内投与のニトログリ

セリンの方がTTS−NTGより下降が著明であった．静脈内投与のニトログリセリンお

よびTTS−NTGいずれも投与終了とともに投与前の状態に戻る傾向であった．ヒドラ

ラジン，ニフェジピンは投与直後から血圧が低下し，2時間後も持続していたが，ベナゼ プリルはほとんど変化しなかった．心不全の時には，“ _{z環血液中のみならず，組織レニン} ーアンギオテンシン系が充進している（9）．アンギオテンシン変換酵素阻害薬のべナゼ プリルが血圧に変化を及ぼさなかったのは本実験で用いた動物が正常血圧のため，レニン ーアンギオテンシン系が活性化されていなかったと考えられる．左心房圧はニトログリセ 一31一

リン静脈内投与で低下傾向，TTS−NTGでも低下傾向が認められたが，ヒドララジン

では増加傾向になった．Kittlesonら（24）は冠状動脈閉塞による心不全モデル犬にヒ ドララジンを投与して心不全の指標となる左心室充満圧を測定しているが，ヒドララジン はほとんど左心室充満圧を変化させなかった．本実験の結果では左心房圧を増加させ，心 不全に対して悪影響を及ぼすこともあると考えられた．  左心房圧は肺に病変がない場合には肺動脈模入圧とほぼ同じとされている（27）ので， ニトログリセリンは肺動脈圧を下げ，肺血管抵抗を減らすと考えられる． 左心房圧の低下 はニトログリセリンの血管拡張作用により静脈系に貯血され，心臓への還流量が減少した

（13，56）結果であり，総末梢血管抵抗の低下は抵抗血管拡張作用（13，38）の

結果と考えられる．  心筋の酸素消費量の指標となるダブルプロダクトはニトログリセリンでは持続投与して

いる間減少したが，ヒドララジンでは投与後3C分までは減少し，60−150分には増

加した．この結果からニトログリセリンは心筋酸素消費量を減少させ，心不全を改善する と考えられる．ヒドララジンがダブルプロダクトを増加させた理由は心拍数の著しい増加 によるものと考えられた．  本実験では循環動態にっいてニトログリセリンとヒドララジンは犬を，ニフェジピンと べナゼプリルは猫を用いて検討したが，ニトログリセリンとヒドララジンを猫に投与した ときの循環動態（34，57）は本実験の犬の循環動態とほぼ一致する．また，ニフェジ ピンとべナゼプリルを犬に投与したときの循環動態，（45，47）も今回の成績とほとん ど変わらないので，今回用いた血管拡張薬は犬と猫における循環動態に関して種差がない と考えられた．  ニトログリセリン，ヒドララジン，ニフェジビンおよびベナゼプリルを比較した結果， ニトログリセリンは左心房圧，血圧および心筋酸素消費量を低下させ，心拍出量を増加さ せたが，心拍数に影響を及ぼさず，弱った心臓に負荷をかけないと考えられた．ヒドララ ジンは血圧を低下させ，心拍出量，心拍数，左心房圧および心筋酸素消費量を増加させ， 一32一