日本造血細胞移植学会雑誌 第 6 巻 第 1 号 60
緒言
AML の心囊浸潤は剖検時に認められることは多いが， 生存中に確認されることはまれである1。その中でも造血 細胞移植後の髄外再発として発症する心囊浸潤は極めてま れとされている2。今回，造血細胞移植後に心囊浸潤を呈し た AML の 1 例を経験したので報告する。症例
患 者：38 歳，女性。 主 訴：発熱，全身 怠感，食思不振。 既往歴：妊娠高血圧症候群。 現病歴：2014 年 3 月末より発熱・全身 怠感・食思不振 を自覚して前医を受診した。血液検査で白血球数増加を指 摘され，同年 4 月に精査目的に当科紹介となった。 臨床経過（Figure 1A）：入院時の末梢血では白血球数 （112,000/μL）は著明に増加し，その 17.6% が芽球であっ た。また，貧血と血小板減少および WT1 mRNA の上昇を 認めた。生化学では軽度の肝機能障害を認めた。骨髄は有 核細胞数 77.1×104/μL で，芽球は myeloperoxidase（MPO）染色陰性，α-naphthyl butyrate esterase（NBE）染色陽性で， フッ化ナトリウム（NaF）で阻害される芽球を 98.8% 認め た。Flow cytometry では CD13，CD33，HLA-DR 陽性であっ た。以上から，AML（FAB 分類 M5a）と診断した。また， 染色体解析の G バンド法では正常核型であり，FLT3 遺伝 子 internal tandem duplication（FLT3-ITD）変異を認めた。 2014 年 4 月より JALSG AML 201 protocol3（idarubicin 12
mg/m2 day 1 3，cytarabine 100 mg/m2 day 1 7）による寛解
導入を行い完全寛解（complete remission，CR）が得られ た。その後，寛解後療法として大量 cytarabine 療法を行っ た が 再 発 し， 再 寛 解 導 入 療 法 と し て FLAGM 療 法4
（fludarabine 15 mg/m2×2/day day 1 4，cytarabine 2 g/m2×
2/day day 1 4，mitoxantrone 10 mg/m2 day 3 5，filgrastim
300μg/m2 day 1 4）を行うも無効であった。そのため CD33
陽 性 急 性 骨 髄 性 白 血 病 へ の 有 効 性 が 報 告 さ れ て い る gemtuzumab ozogamicin（GO）の報告を参考に5，以前われ
われが報告を行った6，GO（6 mg/m2）を先行投与した。そ
の後，G-CSF 併用高用量 cytarabine/cyclophosphamide/total body irradiation7による強化前処置を行い，血縁ドナーの弟 症例は 38 歳女性。2014 年 3 月より発熱・全身倦怠感のため前医を受診した。白血球数増多を指摘されて当科へ紹 介となった。急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia，AML）の診断となり，JALSG AML201 protocol による寛 解導入療法により完全寛解が得られたが，寛解後療法施行中に再発した。再寛解導入として FLAGM 療法を行うも無 効であった。このため 10 月に gemtuzumab ozogamicin 先行強化前処置により血縁者間末梢血幹細胞移植を行った。 Day 33 の骨髄穿刺では完全寛解が得られたが，day 47 に末梢血芽球が出現した。移植直後から心不全があり薬物治 療に抵抗性で難治性であり，心囊ドレナージにより AML 浸潤を確認した。患者が積極的治療を希望せず 12 月に永眠 した。造血細胞移植後の心囊浸潤はまれであり報告する。（日本造血細胞移植学会誌 6（1）: 60—64，2017．）
Submitted January 22, 2016; Accepted August 7, 2016；Published online, January 16, 2017.（Handling Editor: Hiroatsu Ago, Shimane Prefectural Central Hospital）
Key words: Acute myeloid leukemia, Extramedulary relapse, Pericardial effusion, Graft versus leukemia
Correspondence: Ken Sato, Department of Gastroenterology and Hematology/Clinical oncology, Internal Medicine, Steel Memorial Muroran Hospital, Chiribetsucho 1 45, Muroran, Hokkaido, 050 0076, Japan. E-mail: [email protected]
dx.doi.org/10.7889/hct-16-003 © The Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation.
59 Journal of Hematopoietic Cell Transplantation Vol. 3 No. 2
Submitted November 22,2013：Accepted February 13,2014
Key words: Human herpesvirus 6, pleurisy, unrelated cord blood transplantation
Correspondence: Tadakazu Kondo, M. D., Ph. D. Department of Hematology and Oncology, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Shogoin-Kawara-cho 54, Sakyo-ku, Kyoto, 606―8507, Japan. Email: [email protected].
dx.doi.org/10.7889/hct. 3.59 © The Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation.
Introduction
Human herpesvirus 6 (HHV6) is a member of the
β herpesvirus subfamily.1 Primary HHV6 infection is
recognized as a cause of exanthema subitum and acute febrile illness. More than 90% of the general population has been infected with HHV6, mostly during early childhood.2
After primary infection, HHV6 remains latent in the host. Occasionally, it may be reactivated later in life under immunosuppressive conditions, including post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).3 HHV6
replication occurs in approximately half of allogeneic HSCT recipients and may cause fever, skin rash, interstitial pneumonia, and encephalitis.4,5 To date, however,
HHV6-associated pleurisy has not been recognized as a complication of HSCT. In this report, we describe an adult HSCT recipient who developed HHV6-associated pleurisy after an unrelated cord blood transplantation (CBT).
Case report
The subject of this report is a 45-year-old man diagnosed as having B-acute lymphoblastic leukemia with the E2A-PBX1 fusion gene. He achieved complete remission after multi-agent chemotherapy and received an unrelated CBT from a two HLA loci mismatched donor. The patient tested positive for antibodies (IgG) against HHV6 before conditioning for the CBT. The conditioning regimen consisted of total body irradiation (12 Gy) and high-dose cyclophosphamide (60 mg/ kg/day for 2 days). The number of infused nucleated cells in the cord blood was 2.1 × 107/kg body weight. Prophylaxis for
graft-versus-host disease (GVHD) consisted of a combination of tacrolimus (0.02 mg/kg/day) and mycophenolate mofetil (30 mg/kg/day). Prophylaxis for herpesvirus infection consisted of oral aciclovir (1,000 mg/day). Grade II acute GVHD of the skin developed on day 12 post-transplantation, and prednisolone (0.5 mg/kg/day) was administered. GVHD responded promptly, and prednisolone was discontinued by
We report the case of a 45-year-old male patient who developed human herpesvirus 6 (HHV6)-associated pleurisy after an unrelated cord blood transplantation (CBT) for acute lymphoblastic leukemia. A large amount of pleural effusion accompanied by interstitial pneumonitis was noted on the right side on day 37 post-transplantation. A real-time quantitative PCR (RQ-PCR) assay revealed that the HHV6 viral load was substantially higher in the pleural effusion than in the peripheral blood plasma at the onset of pleurisy, with 2.2 × 102 and 7.9 × 103 copies of HHV6 DNA/mL in the peripheral blood plasma and the supernatant of the pleural effusion, respectively. Moreover, HHV6 DNA was still detected in the pleural effusion after antiviral therapy. Therefore, the pleural cavity may have been the primary site of HHV6 replication in the present case. To our knowledge, the present study is the first detailed report of adult associated pleurisy after CBT. HHV6-associated pleurisy should be considered a potential complication when pleural effusion of unknown cause is encountered after CBT, even in the absence of HHV6 DNA in the peripheral blood. (Journal of Hematopoietic Cell Transplantation 3(2): 59-63, 2014.)
日本造血細胞移植学会雑誌 第 6 巻 第 1 号，2017 PBSCT 後に心囊再発した AML 61
より末梢血幹細胞移植を施行した。Graft versus host disease （GVHD）予防は cyclosporine（CsA）と短期 methotrexate で 行った。なお，移植前の心臓超音波検査では心室駆出率は 67%と低下なく，心囊液貯留も認めなかった。 移植後急速に浮腫や起座呼吸を呈し，移植後 day 11 の胸 部単純写真では心胸郭比は 67.9% と著明な増大を認めた （Figure 1B）。Day 20 の心臓超音波検査では心室駆出率は 48%と低下しており，心囊液貯留を認めた（Figure 1C）。 解剖学的に心囊穿刺困難であり，心不全に対して薬物療法 を行った。移植後 day 20 に生着を確認した。Day 22 より四 肢を中心に皮膚の紅班を認め，皮膚生検にて表皮・真皮接 合部のリンパ球の浸潤や表皮細胞のアポトーシスの所見を 認めたことから，GradeⅡの急性 GVHD と診断した。Day 37の骨髄穿刺の異性間 fluorescence in situ hybridization （FISH）は完全ドナー型であり骨髄 CR を確認した。Day 47 に末梢血芽球（0.5%）を認め，day 49 に骨髄穿刺で芽球 （22.2%）を認めたことから，AML 再発と診断した。また 心囊液はさらに貯留したため day 54 に心囊穿刺を行った。 Figure 1．（A）Clinical course. （B）The chest X—ray photography on day 11, demonstrating enlargement of cardiothoracic
ratio and increase of pulmonary vascular shadow. （C）2D parasternal long axis view after peripheral blood stem cell transplantation. White arrow＝pericardial effusion. （D）The cytologic examination of pericardial effusion. Yellow arrow＝ blast—like cells. Red arrowhead＝a lymphocyte. （E）Flow cytometry of the pericaldial effusion. Gate A shows the cell population suggesting the leukemia cells, they expressed CD13, 33, HLA—DR. Gate B shows the cell population of lym-phocytes.
心囊液は血性で豊富な細胞成分を認め，メイギムザ染色で は大型で N/C 比の大きな芽球と，成熟リンパ球を認めた （Figure 1D）。Flow cytometory では，大型細胞のゲート A （18.9%）に CD13，33，HLA-DR 陽性の細胞集団が得られ， レシピエント由来の芽球と考えられた。小型細胞のゲート
B（36.6%）では CD3，4，5，8 が陽性であり T リンパ球主
体の細胞集団と考えられた（Figure 1E）。異性間 FISH はレ シピエント 8%，ドナー 92% であった。Graft versus leukemia （GVL）効果を期待して CsA を中止したが病態の改善が得 られなかった。再移植を考慮して再寛解導入療法の必要性 を患者に説明したが，精神的・身体的な疲弊から best supportive care（BSC）を希望された。移植後 day 61 に肺炎 のため死亡した。
考察
造血細胞移植後の心囊液貯留の機序として，①白血病浸 潤，②感染症，③出血，④放射線照射，⑤GVHD（GVL） の可能性が報告されている8,9。本症例では移植約 2 週間前 の心臓超音波検査では認められなかった心囊液が移植後に 認められた。心囊穿刺では心囊液内に AML 細胞を認めた ことから，白血病浸潤による心囊液貯留が考えられた。そ の他に，心囊液が貯留するような感染や代謝性疾患，膠原 病などの原因は認められなかった。一方，心囊液内に成熟 リンパ球を多数認め，異性間 FISH の所見と CD8 陽性 T 細 胞の存在から，芽球に対するドナー由来の細胞傷害性 T 細 胞の存在が推測された。以上から，心囊内に再発した AML に対して GVL が誘導された可能性が考えられる。 造血細胞移植後心囊液が大量に貯留することはまれ で10，移植後髄外再発としての有症候性心囊浸潤はさらに まれである11。Robert ら1は白血病剖検例で 37% に心浸潤， 23%に心膜浸潤を認めたと報告している。しかし生存中に 心タンポナーデなど症状を呈する症例は極めてまれであ る2,9。心囊浸潤を呈した AML の報告は検索し得た限り自 験例を含め 5 例であった（Table 1）2,9,11,12。抗がん剤の心囊 内局注が奏効した症例が報告されており2,12，早期に心囊穿 刺を行い診断することが重要である9。本症例は移植後再 発の時点で患者が積極的な治療を希望しなかったため BSCの方針となったが，心囊内への抗がん剤局注により延 命した可能性がある。造血細胞移植後の心囊再発は極めて まれであるが，症例の蓄積により今後有効な治療法が開発 されることが期待される。 著者役割 論文執筆は佐藤健が行い，黒田裕行，山田充子，前田征洋が その内容に関する重要な助言を行った。患者診療は佐藤健，黒 田裕行，山内夏未，堀口拓人，山田充子，藤田美悧，志藤光男， 吉田正宏，下山紗央莉，宇佐美信が担当した。 利益相反の開示 本論文において，各著者とも開示すべき利益相反は存在しない。文献
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Oncology and Hematology, Internal Medicine, Sapporo Medical University
Abstract
This case describes a 38-year-old woman who visited her previous physician because of fever and general malaise that she had experienced since March 2014. An increased leukocyte count was observed, and the patient was subsequently referred to our department. She was diagnosed with acute myeloid leukemia（AML）and achieved complete remission with remission induction therapy given in accordance with the JALSG AML201 protocol. However, AML relapsed after remission therapy. FLAGM therapy was performed for the re-induction of remission but was ineffective. The patient was consequently pre-treated with gemtuzumab ozogamicin, and subsequently underwent peripheral blood stem cell transplantation from a related donor in October. Although a bone marrow aspiration performed on day 33 revealed that complete remission had been achieved, peripheral hemoblasts were detected on day 47. Immediately after transplantation the patient presented with heart failure which was resistant to drug treatment, indicating a refractory condition. Moreover, AML invasion was confirmed through pericardiocentesis. The patient did not wish to undergo aggressive therapy and eventually died in December. Here, we report a rare case of pericardial invasion that occurred after hematopoietic stem cell transplantation.（Journal of Hematopoietic Cell Transplantation 6（1）: 60—64, 2017.）
