有 機 マ グ ネ シ ウ ム 及 び 亜 鉛 反 応 剤 を 用 い る ポ ル フ ィ リ ン 環 へ の

有 機 マ グ ネ シ ウ ム 及 び 亜 鉛 反 応 剤 を 用 い る ポ ル フ ィ リ ン 環 へ の 新 規 官 能 基 導 入 法 の 開 発

A Novel Functionalization Reactions of Porphyrins with Organomagnesium and Organozinc Reagents

平 成

25

年 度 入 学 杉 田 典 昭 （

Sugita, Noriaki）

指 導 教 員 高 波 利 克

ポ ル フ ィ リ ン お よ び そ の 類 縁 体 は 、生 体 内 の 酸 素 運 搬・貯 蔵 を 行 う ヘ ム 、 薬 物 代 謝 を 行 う シ ト ク ロ ム 、 お よ び 光 合 成 に 関 与 す る ク ロ ロ フ ィ ル な ど の 活 性 中 心 と し て 存 在 し 、 生 命 維 持 に 必 須 の 機 能 に 深 く 関 わ る 大 環 状 芳 香 族 化 合 物 で あ る 。 ま た 、 近 年 、 触 媒 、 分 子 セ ン サ ー 、 医 薬 品 、 太 陽 電 池 用 半 導 体 材 料 な ど の 基 盤 分 子 と し て 様 々 な 機 能 性 を 持 つ 人 工 的 な ポ ル フ ィ リ ン 化 合 物 の 開 発 に つ い て も 数 多 く 報 告 さ れ て い る 。¹⁾ 一 般 に 、こ れ ら の ポ ル フ ィ リ ン 化 合 物 の 機 能 発 現 に 関 わ る 化 学 的 、 物 理 的 、 お よ び 生 物 学 的 性 質 は 、 中 心 金 属 の 種 類 や そ の 軸 配 位 子 の 他 、

ポ ル フ ィ リ ン 環 周 辺 の 化 学 的 環 境 、 す な わ ち ポ ル フ ィ リ ン 環 上 の 置 換 基 の 電 子 的 寄 与 お よ び 立 体 的 効 果 に 依 存 す る こ と が 知 ら れ て い る 。 そ の た め 、 ポ ル フ ィ リ ン 環 へ の 効

率 的 な 置 換 基 導 入 法 や 多 様 性 に 優 れ た 新 規 合 成 中 間 体 の 開 発 が 盛 ん に 行 わ れ て い る 。 中 で も 、 フ ッ 素 官 能 基 な ど の 特 異 な 物 性 を 示 す 官 能 基 を 持 つ ポ ル フ ィ リ ン の 合 成 法 や 複 雑 な 構 造 を 持 つ ポ ル フ ィ リ ン を 構 築 す る 上 で 「 手 が か り 」 と な る 反 応 性 に 富 む 官 能 基 を 持 つ 合 成 中 間 体 の 開 発 が 注 目 さ れ て い る 。 こ の よ う な ポ ル フ ィ リ ン 化 合 物 の 合 成 は 、 従 来 、 ジ ピ ロ ー ル メ タ ン

誘 導 体 を 用 い た 縮 合 反 応 （ マ ク ド ナ ル ド 法 な ど ） に よ り も っ ぱ ら 行 わ れ て き た（ 式 １ ） 。²⁾ し か し な が ら 、こ れ ら の 方 法 は 多 段 階 を 要 し 、目 的 と す る ポ ル フ ィ リ ン の 収 率 が

10％ に も 満 た な い 上 、副 生 成 物 が 多 く 、精 製 が

困 難 で あ る な ど 多 く の 欠 点 が あ る 。

こ れ に 対 し て 、 著 者 は 、 ハ ロ ゲ ン 化 ポ ル フ ィ リ ン と 有 機 金 属 反 応 剤 と の

Pd

な ど 遷 移 金 属 触 媒 を 用 い た ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ 反 応 を 行 え ば 、所 望 の 官 能 基 を 持 つ ポ ル フ ィ リ ン の 合 成 が 短 工 程 で 可 能 に な る も の と 考 え た 。 そ こ で 、 有 機 亜 鉛 反 応 剤 を 用 い て 特 異 な 物 性 を 与 え る こ と が 期 待 さ れ る フ ッ 素 原 子 を 含 む 官 能 基 の 導 入 に つ い て 検 討 し た 。 ま た 、 あ ら か じ め 官 能 基 化 さ れ た

Grignard

反 応 剤 を 用 い て 複 雑 な 構 造 を 持 つ ポ ル フ ィ リ ン を 構 築 す る 上 で 有 用 な 合 成 中 間 体 と し て 利 用 で き る エ ス テ ル な ど の 官 能 基 を 持 つ ポ ル フ ィ リ ン の 合 成 に つ い て 検 討 し た 。 さ ら に 、 様 々 な 官 能 基 に 変 換 で き る 多 用 途 な 官 能 基 と し て シ リ ル 基 に 着 目 し 、 シ リ ル メ チ ル マ グ ネ シ ウ ム 反 応 剤 を 用 い た ポ ル フ ィ リ ン 環 へ の シ リ ル メ チ ル 基 導 入 に つ い て も 検 討 し た 。 そ の 結 果 、 次 に 示 す

3

つ の 新 規 な 反 応 の 開 発 に 成 功 し た 。

1

）ハ ロ ゲ ン 化 ポ ル フ ィ リ ン と ビ ス

(ポ リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル )亜 鉛 反 応 剤 と の

カ ッ プ リ ン グ に よ る ポ リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ポ ル フ ィ リ ン の 効 率 的 合 成

ペ ン タ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル 基 を 持 つ ポ ル フ ィ リ ン は 、 フ ッ 素 に 起 因 す る 特 異 な 物 性 や 反 応 性 を 示 し 、 分 子 認 識 の ホ ス ト 分 子 や ル イ ス 酸 触 媒 と し て の 利 用 が 注 目 さ れ て い る 機 能 性 に 富 ん だ 化 合 物 で あ る 。 し か し な が ら 、 ペ ン タ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル 基 を 持 つ ポ ル フ ィ リ ン の 合 成 法 に は こ れ ま で あ ま り 良 い 方 法 が 知 ら れ て い な か っ た 。例 え ば 、Therien ら は 、ハ ロ ゲ ン 化 ポ ル フ ィ リ ン と

C

6

F

5

ZnCl

と の

Pd

触 媒 を 用 い た カ ッ プ リ ン グ に よ る 合 成 法 を 報 告 し た が 、 こ の 方 法 は 中 心 を 亜 鉛 で 保 護 し た ブ ロ モ ポ ル フ ィ リ ン を 用 い る 必 要 が あ り 、 し か も 二 つ の 反 応 例 し か 報 告 さ れ て お ら ず 、 そ の 後 の 展 開 も な さ れ て い な い 。³⁾ こ れ に 対 し 、著 者 は 、無 金 属 ポ ル フ ィ リ ン へ の ペ ン タ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル 基 導 入 に つ い て 検 討 し た と こ ろ 、Pd 触 媒 存 在 下 、リ ガ ン ド と し て

t -Bu

3

P･HBF

4を 用 い 、ハ ロ ゲ ン 化 ポ ル フ ィ リ ン

1

と ビ ス

(ポ リ フ ル オ ロ

フ ェ ニ ル

)

亜 鉛 反 応 剤

2

と の カ ッ プ リ ン グ 反 応 を 行 う こ と に よ り 、ペ ン タ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル 基 な ど の ポ リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル 基 が 導 入 さ れ た ポ ル フ ィ リ ン誘 導体

3

が 短時間 か つ高収 率 で得ら れ る こと を明ら かにした（式２）。⁴⁾

2

）官 能 基 許 容 性

Grignard

反 応 剤 と の

Pd

触 媒 熊 田 カ ッ プ リ ン グ に よ る ポ ル フ ィ リ ン の 新 規 修 飾 反 応

エ ス テ ル な ど の 求 電 子 性 官 能 基 を 持 つ ポ ル フ ィ リ ン は 、 複 雑 な 構 造 を 持 つ 様 々 な 機 能 性 ポ ル フ ィ リ ン の 構 築 に 有 用 で あ る 。 そ の よ う な 官 能 基 を 持

つ ポ ル フ ィ リ ン の 合 成 法 と し て 、 当 研 究 室 で は す で に 有 機 亜 鉛 反 応 剤 を 用 い た ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ 反 応 を 報 告 し て い る 。⁵⁾ し か し 、 こ の 反 応 で は 、 有 機 亜 鉛 反 応 剤 由 来 の

Zn(II)

イ オ ン が ポ ル フ ィ リ ン 中 心 に 配 位 し た 生 成 物 を 与 え て し ま う た め 、 他 の 金 属 を 導 入 す る 場 合 に は 、 強 酸 に よ り 一 度 配 位 し た

Zn(II)

イ オ ン を 除 去 し て 無 金 属 体 に 変 換 し た 後 、 再 び 別 の 金 属 塩 と 反 応 さ せ な け れ ば な ら な い（ 式 ３ ）。ま た 、こ の よ う な 工 程 数 の 増 加 に 加 え 、 脱 メ タ ル 化 に は 強 酸 性 条 件 が 必 要 な た め 、 導 入 さ れ た 官 能 基 を 損 な う 恐 れ が あ る 。 し た が っ て 、 エ ス テ ル な ど の 反 応 性 に 富 む 官 能 基 を も つ 無 金 属 ポ ル フ ィ リ ン の 合 成 法 の 改 善 が 望 ま れ て い る 。

著 者 は 、

Mg(II)イ オ ン が Zn(II)

イ オ ン よ り も は る か に 緩 和 な 酸 性 条 件 で ポ ル フ ィ リ ン 中 心 か ら 脱 メ タ ル 化 で き る こ と に 注 目 し 、 他 の 置 換 基 へ の 変 換 が 容 易 な 反 応 性 に 富 む 官 能 基 の 導 入 に 有 機 マ グ ネ シ ウ ム 反 応 剤 の 利 用 を 考 え た 。 そ こ で 、

Knochel

ら に よ り 開 発 さ れ た エ ス テ ル な ど 求 電 子 性 官 能 基 を 分 子 内 に 許 容 で き る

Grignard

反 応 剤 ⁶⁾ と ハ ロ ゲ ン 化 ポ ル フ ィ リ ン と の 熊 田 ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ に つ い て 検 討 し た 。 そ の 結 果 、

Pd(OAc)

2 及 び

t -BuXPhos

か ら 成 る 触 媒 系 を 用 い る と 、 ブ ロ モ ポ ル フ ィ リ ン

1

と 官 能 基 許 容 性 有 機 マ グ ネ シ ウ ム 反 応 剤

4

と の 熊 田 ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ が 容 易 に 進 行

し 、 生 じ た

Mg

錯 体 を 希 塩 酸 や ク エ ン 酸 水 溶 液 で 脱 メ タ ル す る こ と で 官 能 基 化 さ れ た 無 金 属 の ポ ル フ ィ リ ン

5

が 比 較 的 高 い 収 率 で 得 ら れ る こ と を 明 ら か に し た （ 式 ４ ） 。⁷⁾

3

）ハ ロ ゲ ン 化 ポ ル フ ィ リ ン と シ リ ル メ チ ル

Grignard

反 応 剤 と の

Pd

触 媒 熊 田 カ ッ プ リ ン グ に よ る シ リ ル メ チ ル ポ ル フ ィ リ ン の 合 成 及 び そ の 変 換 反 応 シ リ ル メ チ ル 基 は 様 々 な 官 能 基 へ 変 換 で き る た め 、 合 成 化 学 に お い て 汎 用 さ れ る 置 換 基 で あ る 。 し た が っ て 、 シ リ ル メ チ ル 基 が 導 入 さ れ た ポ ル フ ィ リ ン は 、 複 雑 な 構 造 を 持 つ 機 能 性 ポ ル フ ィ リ ン の 構 築 に お い て 有 用 な 合 成 素 子 に 成 り 得 る と 考 え ら れ る 。 し か し な が ら 、 こ れ ま で ポ ル フ ィ リ ン 環 へ の シ リ ル メ チ ル 基 の 直 接 的 な 導 入 例 は ほ と ん ど 知 ら れ て い な い 。そ こ で 、 著 者 は 、 シ リ ル メ チ ル マ グ ネ シ ウ ム 反 応 剤 を 利 用 し た ポ ル フ ィ リ ン 環 へ の シ リ ル メ チ ル 基 導 入 に つ い て 検 討 し た 。そ の 結 果 、

Pd

触 媒 存 在 下 、ハ ロ ゲ ン 化 ポ ル フ ィ リ ン

1

と

R

3

SiCH(R

¹

)MgX 6

と の カ ッ プ リ ン グ 反 応 を 行 う こ と に よ り 、 シ リ ル メ チ ル 基 を 持 つ ポ ル フ ィ リ ン

7

の 効 率 的 な 合 成 法 を 確 立 し た（ 式 ５ ）。⁸⁾ さ ら に 、こ の シ リ ル メ チ ル 基 が ホ ル ミ ル 基 や オ レ フ ィ ン な ど の 多 様 な 官 能 基 へ 容 易 に 変 換 で き る こ と を 見 出 し 、 シ リ ル メ チ ル ポ ル フ

ィ リ ン

7

が 機 能 性 ポ ル フ ィ リ ン を 構 築 す る 上 で 汎 用 性 に 優 れ た 合 成 素 子 と し て 利 用 で き る こ と を 明 ら か に し た 。

結 論

以 上 、 有 機 亜 鉛 お よ び マ グ ネ シ ウ ム 反 応 剤 を 用 い る こ と で 、 ポ ル フ ィ リ ン 環 に ポ リ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル 基 、 反 応 性 に 富 む 官 能 基 お よ び シ リ ル メ チ ル 基 を 導 入 で き る ３ 種 の 新 規 な 反 応 の 開 発 に 成 功 し た 。こ れ ら の 反 応 は 、様 々 な 機 能 性 ポ ル フ ィ リ ン の 構 築 に お い て 有 用 な ツ ー ル と な る も の と 期 待 さ れ 、 実 際 、 当 研 究 室 で 開 発 し た 不 斉 認 識 能 を 持 つ ポ ル フ ィ リ ン 二 量 体 ^1b) の 構 築 に 応 用 さ れ て い る 。

References

1) (a) The Porphyrin Handbook, ed. by Kadish K. M., Smith K. M., Guilard R., Academic Press, San Diego, 1999−2003, Vol. 1−20, (b) Hayashi S., Yotsukura M., Noji M., Takanami

T., Chem. Commun., 51, 11068−11071 (2015).

2) Rao P. D., Dhanalekshmi S., Litter B. J., Lindsey J. S., J. Org. Chem., 65, 7323-7344 (2000).

3) DiMagno S. G., Lin V.S.-Y., Therien M. J., J. Org. Chem., 58, 5983−5993 (1993).

4) Sugita N., Hayashi S., Ishii S., Takanami T., Catalysts, 3, 839−852 (2013).

5) Takanami T., Yotsukura M., Inoue W., Inoue N., Hino F., Suda K., Heterocycles, 76, 439−453 (2008).

6) Manolikakes G., Knochel P., Angew. Chem. Int. Ed., 48, 205−209 (2009).

7) Sugita N., Tsuchiya I., Takanami T., Heterocycles, in press.

8) Sugita N., Hayashi S., Hino F., Takanami T., J. Org. Chem., 77, 10488−10497 (2012).