不安症研究 13(1): 2-12 (2021)

(1)

パニック症と精神疾患や中間表現型間における民族差を超えた共通の遺伝的基盤

大井一高

^1,2

音羽健司

³

嶋多美穂子

^{4, 5}

杉山俊介

¹

棚橋俊介

⁶

貝谷久宣

⁷

西村文親

⁸

佐々木司

⁹

谷井久志

^{10, 11}

塩入俊樹

¹

1 岐阜大学大学院医学系研究科精神医学

2 金沢医科大学総合内科

3 昭和大学附属烏山病院精神科

4 国立国際医療研究センターゲノム医科学プロジェクト

5 東京大学大学院医学系研究科人類遺伝学

6 三重大学大学院医学系研究科精神神経科学

7 医療法人和楽会・パニック症研究センター

8 東京大学相談支援研究開発センター

9 東京大学大学院教育学研究科健康教育学分野

10 三重大学保健管理センター

11 三重大学大学院医学系研究科健康増進予防医療学

要約

パニック症は（PD^）^は，多因子遺伝を示す精神疾患である。欧米人大規模全ゲノム関連解析（GWAS^）では不安症と関連するゲノム座位が同定されている。欧米人において不安症は，一部の精神疾患や中間表現型の遺伝基盤と重複している。本研究では，ポリジェニックリスクスコア（PRS^{）解析を用い} て，日本人PDと欧米人精神疾患や中間表現型間の民族差を超えた遺伝要因の共通性を検討した。欧米人精神疾患や中間表現型のGWAS^{データを，}Discoveryサンプルとして，日本人PD^{患者および健}

常者（HC^）をTarget^{サンプルとして}PRSを算出し，欧米人精神疾患や中間表現型に基づくPRS^が，

日本人PDリスクに及ぼす影響を検討した。欧米人不安症，うつ病，孤独感や神経症傾向PRS^は，日本人HC^よりもPDで高く，教育年数や認知機能PRS^はPDで低かった。本結果は，PD^{とうつ病や神} 経症傾向間の民族差を超えた遺伝的共通性を示唆している。

キーワード：パニック症，うつ病，中間表現型，孤独感，ポリジェニックリスクスコア

【背景】

不安症の1つであるパニック症（PD）は，突然理由もなく，強い不安と共に動悸や窒息感，

手足の震えといったパニック発作を起こし，またパニック発作が起こるのではないかと恐れる予期不安，発作が起こりそうな場所や状況を避ける回避行動のため，生活に支障を来たす精神疾患である。PDは，寛解と再発を繰り返しながら慢性的に経過する。PDの生涯有病率は，

世界中で最大4％であり，女性は男性の2倍の有病率を示す（Kessler et al., 2005; Weissman et al., 1997）。PD患者の第1度近親者は，PD発症リスクが約5倍となること（Crowe et al., 1983^），PDの遺伝率が約40^％であることは

（Hettema et al., 2001^），PD^{発症に遺伝的要因} が寄与することを支持するエビデンスである。

PDの遺伝的要因を解明するために，ドイツ人

（n^＝1,824^{）あるいは日本人（}n^＝2,435^）を対象としたPDの全ゲノム関連解析（GWAS）が

〈総説〉

(2)

行われてきたが（Erhardt et al., 2011; Otowa et al., 2012^{），これらの}GWAS^{では，サンプル数} が比較的少ないこともあり，ゲノムワイド有意水準を満たすゲノム座位を同定することはできなかった。

PDは，全般不安症（GAD），社交不安症

（SAD），広場恐怖，限局性恐怖症などの他の不安症とも，互いに生涯併存率が高い疾患である。これらの不安症の生涯有病率は，全体で 25％以上である（Kessler et al., 2005）。これらの不安症は，臨床的に異種性（heterogeneity）を示す一方で，共通の遺伝的要因を保有していると考えられている（Hettema et al., 2005;

Tambs et al., 2009）。特定の不安症を対象としたいくつかのGWAS^{では（}Dunn et al., 2017;

Erhardt et al., 2011; Otowa et al., 2012; Walter et al., 2013），比較的サンプル数が少なく，ゲノムワイド有意水準を満たすゲノム座位を同定できなかったため，Anxiety NeuroGenetics STudy（ANGST）コンソーシアムは，欧米人を対象とした大規模集団（n＝17,310）を用いて，GAD, SAD, 広場恐怖，限局性恐怖症，PD をまとめた不安症全般のGWASを実施した

（Otowa et al., 2016）。最近では，Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research^（iPSYCH）は，デンマークの4,584 人の不安症患者と19,225人の対照者の大規模 GWASを実施している（Meier et al., 2019^）。

また，UK Biobank^（UKBB^）は，UK^の25,453 人の不安症患者と58,113人の対照者の大規模 GWASや，ANGST, iPSYCH, UKBBの大規模 GWASのメタ解析を行っている（Purves et al., 2019）。これらのGWASでは，不安症に共通する遺伝的要因の同定に成功している。しかし，

各不安症間の相関は中程度（約40^〜50^％）であるため，各不安症に関わる遺伝的素因を明らかにするためには，個々の不安症を対象としたより大規模なGWAS^{が必要とされる（}Hettema et al., 2005; Tambs et al., 2009^）。

PDは，うつ病（MDD）など他の精神疾患

とも高い頻度で生涯にわたり併存する

（Kaufman & Charney, 2000; Kessler et al., 2003）。精神疾患患者では，低い主観的QOL, 高い神経症傾向，低い認知機能などの中間表現型の障害を認める（Luciano et al., 2018; Okbay et al., 2016）。これら中間表現型の障害は，非罹患近親者においても認められ，家族集積性があり，遺伝率30^–80％を示すことから（den Braber et al., 2013; Gao et al., 2017; Plomin &

Deary, 2015; Vukasovic & Bratko, 2015），精神疾患と同様に遺伝的要因が関わり，また，疾患と中間表現型間に共通する遺伝基盤の存在が想定されている。これらの疾患が併存する病態や中間表現型の病態解明が，PDの病因，分類や治療に有用となりうる。PD^{は，他の不安症だ} けでなく，他の精神疾患や中間的表現型とも遺伝的リスク要因を共有している可能性がある。

欧米人において，不安症の遺伝的基盤は，

MDD, ^{統合失調症（}SCZ），注意欠如多動症

（ADHD），神経症傾向の遺伝的基盤と正の相関を示し，主観的QOLや認知機能の遺伝的基盤と負の相関を示している（Ohi et al., 2019^）。

しかし，不安症，特にPDと他の精神疾患や中間表現型間に，民族差を超えた遺伝的共通性の有無はまだ分かっていなかった。

本研究では（Ohi et al., 2021a; Ohi et al., 2021b），日本人のPD患者と欧米人精神疾患や中間表現型間における民族差を超えた遺伝的基盤の共通性について検討した。本研究では，欧米人の精神疾患や中間表現型の大規模GWAS をDiscoveryサンプルとして，日本人PDの GWAS^をTarget^{サンプルとして，}^{ポリジェニッ} クリスクスコア（PRS）解析を行い，民族差を超えて共有される遺伝的基盤の解明を試みた。

【方法】

1．Discoveryサンプル

精神疾患と中間表現型のリスク多型を同定するために，公開されているいくつかのGWAS をDiscoveryサンプルとして用いた（Table 1）。

(3)

リスク多型のp値と，オッズ比（OR）やβなどの効果量を抽出した。ANGST, iPSYCH, UKBB, Psychiatric Genomics Consortium（PGC），

CLOZUK研究から得られた精神疾患に関わる

GWAS^要約統計^［不安症ANGST^（Otowa et al., 2016^），^{不安症}iPSYCH^（Meier et al., 2019^），

不安症UKBB（Purves et al., 2019），不安症 META^（Purves et al., 2019^），MDD ^（PGC- UKBB^）（Howard et al., 2019^），^{双極性障害}

（Stahl et al., 2019），SCZ（CLOZUK-PGC2）

（Pardinas et al., 2018），ADHD（Demontis et

al., 2019），自閉スペクトラム症（iPSYCH-PGC GWAS^）（Grove et al., 2019^{），強迫症（}OCD^）

（Arnold et al., 2018），心的外傷後ストレス障害

（PTSD）（Duncan et al., 2018），神経性やせ症

（Duncan et al., 2017）］をデータベースから利用した（https://www.med.unc.edu/pgc/results-and- downloads; https://ipsych.dk/en/research/

downloads/; https://datashare.is.ed.ac.uk/

handle/10283/3203^）。

欧米人不安症のGWASは4種類（不安症 ANGST, 不安症iPSYCH, 不安症UKBB, 不安症

Table 1 各GWAS^{のサンプル数} ゲノム

ワイド有意サンプル数

ゲノム

座位数合計患者健常者

Discovery^サンプル精神疾患

不安症ANGST Otowa et al.^（2016^） 1 17,310 3,695 13,615

不安症iPSYCH Meier et al.^（2019^） 1 23,809 4,584 19,225

不安症UKBB Purves et al.^（2019^） 5 83,566 25,453 58,113

不安症META Purves et al.^（2019^） 0 124,685 33,732 90,953

うつ病 Howard et al.^（2019^） 102 500,199 170,756 329,443

双極性障害 Stahl et al.^（2019^） 30 51,710 20,352 31,358 統合失調症 Pardiñas et al.^（2018^） 145 105,318 40,675 64,643 注意欠如多動症 Demontis et al.^（2019^） 12 55,374 20,183 35,191 自閉スペクトラム症 Grove et al.^（2019^） 5 46,350 18,381 27,969

強迫症 Arnold et al.^（2018^） 0 9,725 2,688 7,037

心的外傷後ストレス障害 Duncan et al.^（2018^） 0 9,537 2,424 7,113 神経性やせ症 Duncan et al.^（2017^） 1 14,477 3,495 10,982 中間表現型

主観的QOL Okbay et al.^（2016^） 3 204,966 ^— ^—

外向性 van den Berg et al.^（2016^） 0 63,030 ^— ^—

神経症傾向 Luciano et al.^（2018^） 116 329,821 ^— ^—

孤独感 Gao et al.^（2016^） 0 7,556 ^— ^—

疲労感 Deary et al.^（2018^） 1 108,976 ^— ^—

教育歴 Lee et al.^（2018^） 1,271 1,131,881 ^— ^—

認知機能 Davies et al.^（2018^） 148 282,014 ^— ^—

Target^サンプル

パニック症Sample I Otowa et al.^（2012^） 0 355 177 178 パニック症Sample II Otowa et al.^（2012^） 0 2,080 541 1,539

(4)

META）を用いた。ANGSTでは，DSM-IVに基づいて，いずれかの不安症の診断（GAD, SAD, 広場恐怖，限局性恐怖症，PD）を有する患者と健常者（HC）を用いている（Ohi et al., 2019; Otowa et al., 2016^）。iPSYCH^{では，不安} 症患者を，日常診療において精神科医によって割り当てられたデンマークの研究登録を通じて，ICD-10^（F40.0^〜F41.9^{）に基づいて特定} している（Meier et al., 2019^）。HC^は，^集団ベースの不安症，ストレス関連障害，気分障害の

ICD-10診断を有していない者を用いている。

UKBBでは，オンラインの質問紙に参加した 46〜80歳を対象としている。患者は次の2つの定義のいずれかを満たしている。1つは，自己申告ではあるが，いずれかの不安症（GAD, SAD, 広場恐怖，限局性恐怖症，PD^{）の専門的} 診断を生涯の間に受けた症例である（n＝ 21,108^），もう1^{つは，質問紙}CIDI^{の不安に関} する質問に基づいて，DSM-IV GAD^の診断基準を生涯の間に満たした可能性のある症例である（n＝4,345）。いずれか一方の基準を満たす人は，合計25,453^{例であった。}HC^{は，精神疾} 患や薬物乱用の基準を満たしておらず，向精神薬を処方されておらず，精神疾患による受診歴がない人を対象としている。

中間表現型（Table 1^{）に関する}GWAS^要約統計［主観的QOL（Okbay et al., 2016），疲労感

（Deary et al., 2018^{），外向性}^（van den Berg et al., 2016），神経症傾向（Luciano et al., 2018^），

孤独感（Gao et al., 2017）］については，Social Science Genetic Association Consortium

（SSGAC^），Health and Retirement Study^（HRS^），

Genetics of Personality Consortium（GPC），

Center for Cognitive Aging and Cognitive Epidemiology at the University of Edinburgh

（CCACE）のデータベースから利用した

（SSGAC, https://www.thessgac.org/data, HRS, https://hrs.isr.umich.edu/data-products, GPC, http://www.tweelingenregister.org/GPC/, CCACE, http://www.ccace.ed.ac.uk/node/335）。

UKBB, Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology^（CHARGE^）^{コン} ソーシアム，Cognitive Genomics Consortium

（COGENT）の教育歴（Lee et al., 2018）および認知機能（Davies et al., 2018^{）に関する} GWAS要約統計は，公開されているデータベースから利用した（SSGAC, https://www.thessgac.

org/data, CCACE, http://www.ccace.ed.ac.uk/

node/335^）。各Discovery^{サンプルのサンプル収} 集，ジェノタイピング，クオリティーコントロール（QC）およびimputation手法に関する詳細は，先行論文に記載されている。

2．Targetサンプル

Target^{サンプルとして，}Sample I^（n＝355^）と Sample II^（n^＝2,080^）の2^{つの日本人}PD^集団を対象とした（Otowa et al., 2012）。PD Sample Iは，

177^名のPD^{患者（女性／男性比＝}2.1, ^平均年齢

±SD^：38.9^±10.9^歳）と178^名のHC^（女性／

男性比＝2.1, 38.2±9.3歳）である（Otowa et al., 2009; Otowa et al., 2012）。PD Sample IIは，

PD^患者541^{名（女性／男性比＝}2.1, 38.0^±12.2 歳）と1,539名のHC（女性／男性比＝1.2, 39.9

±10.8歳）である（Otowa et al., 2010; Otowa et al., 2012^{）。患者は，}MINI^（Mini-International Neuropsychiatric Interview^{）および診療録をも}

とに，DSM-IVに従って診断された。HCは，

精神疾患の既往がある者を除外するために，簡単な質問票または構造化面接（MINI^）のいずれかを用いて評価した。本研究は，関連機関

（東京大学，千葉大学，新潟大学，三重大学，

大分大学，金沢医科大学，岐阜大学，理化学研究所）の倫理委員会の承認を得て実施した。

PD Sample IおよびIIのジェノタイピングは，それぞれGeneChip Human Mapping 500K Array Set^{および}Genome-Wide Human SNP Array 6.0（Affymetrix, Santa Clara, CA, USA）を用いて行った。QC^の結果，PD Sample I^では282,176^個，PD Sample II^{では}609,870^{個の} SNPが抽出された。これらのSNPのうち，

(5)

269,401個がPD Sample IとII間で重複しているSNP^{であった。}PD Sample I^とII^{では使用し} たArrayに違いがあるため，PRS解析は，解析の信頼性を高めるため，imputationを行わず直接ジェノタイピングしたSNP^{のみを使用した。}

3．統計解析

Targetサンプルにおいて連鎖不平衡（LD^）にあるSNP^{を除外するため，}PLINK^{を用いて，}

ペアワイズr²の閾値を0.25, ウィンドウサイズを200 SNPとし，SNPをプルーニングした。

プルーニングによりPD Sample I^では69,796 個，PD Sample IIでは109,747個の独立した SNPが残った。次に，Discovery GWASにおいて，8^つのPTカットオフ値（PT≤ 0.0001, PT≤ 0.001, PT≤ 0.01, PT≤ 0.05, PT≤ 0.1, PT≤ 0.2, PT≤ 0.5, PT≤1）に基づいて各精神疾患および中間表現型と関連するSNP^{から構成される}PRS^を算出した。Targetサンプルの各対象者について，リスク多型の数（0, 1, 2）に，各Discovery データで観測されたORまたはβから換算した

OR^の対数（logOR）で重み付けしたスコアの

総和がPRSである。Targetサンプルの各個人の PT-SNPセットに含まれるすべてのSNPについて算出した。欧米人精神疾患や中間表現型PRS が日本人PD患者のリスクに及ぼす影響を検討するため，R 3.6.1（http://www.r-project.org/）を用いて，診断（日本人PD^患者vs HC^）を従属変数，欧米人各GWAS^に基づくPRS^を独立変数，Array（PD Sample IおよびII）を共変量とするロジスティック回帰分析を行った。モデルで説明される分散指標であるNagelkerke^の pseudo-R²からArray効果を差し引いたPRS効果を比較した。有意水準はp＜0.05とした。偽陽性を避けるために，Bonferroni^{補正の有意水} 準p^＜2.94^×10⁻^（＝³ 0.05/17^{）も用いた。}

【結果】

1．日本人PDリスクに対する欧米人不安症

PRSの影響

欧米人不安症と日本人PD^{との遺伝的共通性} を調べるために，欧米人不安症GWAS^（不安症 ANGST, 不安症iPSYCH, 不安症UKBB, 不安症 META^{）に基づく}PRS^が，^日本人PD^{リスクに及} ぼす影響を調べた。日本人PD^{患者では，}HC^と比較して，不安症UKBBから得られたPRSが有意に高かった（Figure 1, PT≤ 1.0で最大：

Nagelkerke^のR²^＝0.0078, p^＝2.22^×10⁻⁴^）。さらに，ANGST, iPSYCH, UKBBのメタ解析で得られた不安症METAのPRSも，日本人PD患者ではHCよりも有意に高かった（Figure 1, PT≤0.5 で最大：R²^＝0.0062, p^＝9.70^×10⁻⁴^{）。一方，不} 安症iPSYCHから得られたPRSは，日本人PD患者ではHC^{よりもわずかに高かく}^（Figure 1, PT≤ 0.001^{で最大：} R²^＝0.0035, p^＝0.013^{），不安症} ANGSTから得られたPRSは，日本人PD患者と HC間に有意な差を認めなかった（p＞0.05）。

2．日本人PDリスクに対する欧米人精神疾患

PRSの影響

次に，不安症以外の精神疾患に関する欧米人 GWAS^に基づくPRS^{が，日本人}PD^{リスクに及} ぼす影響を調べた。精神疾患の中で，欧米人 MDD^{と関連する}PRS^は，^日本人PD^{患者におい} てHC^{よりも有意に高く（}Figure 1, PT≤0.5^で最大：R²＝0.0077, p＝2.31×10⁻⁴），一方，欧米人 ADHDと関連するPRSは，日本人PD患者においてHCよりもわずかに低かった（Figure 1, PT≤ 0.001で最大：R²＝0.0029, p＝0.024）。一方，OCDやPTSDなど他の精神疾患と関連するPRS^{については，日本人}PD^患者とHC^間に有意な差を認めなかった（p^＞0.05^）。

3．日本人PDリスクに対する欧米人中間表現型 PRSの影響

欧米人中間表現型のPRSが，日本人PDリス

(6)

クに及ぼす影響を調べた。中間表現型の中で，

欧米人孤独感と関連するPRSは，日本人PD患者ではHCに比べて有意に高かった（Figure 1, PT≤ 1.0^{で最大：}R²^＝0.0063, p^＝9.02^×10⁻⁴^）。

また，日本人PD患者は，HCに比べて欧米人神経症傾向と関連するPRSが高く（PT≤0.2で最大：R²＝0.0049, p＝3.37^×10⁻³^{），欧米人疲労感}

（PT≤ 0.001^{で最大：}R²^＝0.0029, p^＝0.025^），教育水準（PT≤ 0.05で最大：R²＝0.0025, p＝ 0.035^），^認知機能^（PT≤1.0^で最大：R²＝0.0038, p^＝9.63^×10⁻³^{）と関連する}PRS^{が低かった}

（Figure 1）。その他の中間表現型と関連する

PRSについては，日本人PD患者とHC間に有意な差を認めなかった（p^＞0.05^）。

【考察】

本研究は，欧米人精神疾患および中間表現型と日本人PDの民族差を超えた遺伝的共通性を，

PRS解析にて検討した初めての研究である。欧米人不安症と日本人PD^{間に強い遺伝的共通性} を認めた。また，欧米人における不安症と

MDD, 神経症傾向，認知機能間の遺伝的共通性

と一致し（Ohi et al., 2019^），PD^とMDD, ^神経症傾向，認知機能間における民族差を超えた遺伝的共通性が明らかとなった。さらに，欧米人孤独感と関連する遺伝的リスクは，日本人PD リスクと強い遺伝的相関があることを見出した。

本研究では，PGCとUKBBによるMDDの最大かつ最新のGWAS^（PGC-UKBB^；n＝ 500,199^）（Howard et al., 2019^）^を Discovery サンプルとして活用した。Discovery GWASに基づくPRSが独立したコホートで標的となる表現型を予測できるかどうかを判断する上で最も重要な因子は，Discovery GWASのサンプル数である（Dudbridge, 2013）。不安症iPSYCH, 不安症UKBB, ^不安症META^{に基づく欧米人不} 安症と日本人PD間の遺伝的共通性を検出できたが，不安症ANGSTでは検出できなかった理由としては，ANGST^（n＝17,310^{）と他の不安} 症GWASとのサンプル数の違いが挙げられる。

これらの結果は，大規模なDiscovery GWASに基づくPRSが，標的となる表現型の予測精度の信頼性を向上させることを支持している。

本研究結果は，PDと他の精神疾患や中間表

Figure 1 欧米人精神疾患や中間表現型に起因するポリジェニックリスクスコア（PRS）が日本人パニック症の

リスクに及ぼす影響

8つのPT cut off値に基づいて，Discovery GWASにおいて各精神疾患および中間表現型と関連するSNPから構成されるPRSを算出した。y軸は，モデルの説明度を示すNagelkerkeのpseudo-R²^{を示している。***}p＜2.94×10⁻³,

**p＜0.01, ^*p＜0.05

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現型間における定義の類似が影響しているかもしれない。MDD^のGWAS^{サンプルは，}PGC

（n＝138,884）とUKBB（n＝361,315）の集団で構成されており，MDDの定義はPGCと UKBB^{で異なっている。}PGC^におけるMDD^患者は，国際的なコンセンサスのある診断基準

（DSM-IV, ICD-9またはICD-10）を用いて定義されているが（Wray et al., 2018^），UKBB^におけるMDD患者は，「神経質，不安，緊張または抑うつのために内科医を受診したことがありますか」，または，「神経質，不安，緊張または抑うつのために精神科医を受診したことがありますか」という質問に対する回答によって定義されている（Howard et al., 2019）。UKBBでの定義は，PD^とMDD間の遺伝的共通性を偏らせ，

増加させる可能性がある。しかし，UKBB^と PGCサンプル間の強い遺伝的相関（rg＝0.87± 0.04^）（Howard et al., 2019^）や，UKBB^{を含ま} ないMDD PGC^{から得られた}PRS^も日本人PD リスクと関連することからも，PDとMDD間の民族差を超えた遺伝的共通性を支持することができる。

中間表現型の中で，欧米人孤独感に関連する PRSは，日本人PDと最も強く関連していた。

一方，欧米人では，不安症と孤独感間に有意な遺伝的相関を認めなかった（Ohi et al., 2019^）。

孤独感は，社会的に孤立しているという認識であり，社会的相互作用への適応意欲を反映している。孤独感は，神経症傾向や不安などの他の性格傾向とは異なっている（Gao et al., 2017）。

欧米人孤独感のGWASでは，孤独感をQ1「どれくらい仲間がいないと感じるか」，Q2^「どれくらい仲間はずれにされていると感じるか」，

Q3「どれくらい他人から孤立していると感じるか」という3項目の質問を用いて評価している（Gao et al., 2017^{）。孤独感は，}PD^や他の不安症のDSM診断基準には含まれていないため，孤独感とPDの遺伝的共通性は，孤独感と PD間における定義の重複が影響していることはないと考えられる。孤独感の3つの質問項目

の中で，Q2の疎外感とQ3の孤立感は，遺伝的に日本人PDリスクと有意に相関していた（Q2:

PT≤0.2で最大，R²＝0.0067, p＝5.85×10⁻⁴, Q3:

PT≤ 1.0で最大，R²＝0.0088, p＝8.60×10⁻⁵）。

Q2^とQ3^{の質問は，}PD^{診断基準に用いること} で，集団から他の不安症ではなくPD^の可能性のある患者を検出するのに有用かもしれない。

しかし，一方で，通常，孤独感を伴う小児期の分離不安症は，PDに先行して発症する可能性がある。双生児研究では，小児期の分離不安症が成人期のPDへと発達的に連続する主な要因に，共通の遺伝素因が寄与していることを示唆している（Battaglia et al., 2009）。孤独感とPD 間の臨床的関連を支持する直接的なエビデンスがないため，今後の研究が期待される。

欧米人における不安症と認知機能間の遺伝的相関（Ohi et al., 2019）と一致して，欧米人 GWASに起因する認知機能の低下は，日本人 PDリスクと民族差を超えて遺伝的に相関していた。幼少期の知的機能（IQ）の低さは，PD を含む不安症の発症リスクと関連している

（Koenen et al., 2009）。また，最近のメタ解析では，PD患者はHCに比べて現在のIQが低いことが示されており（Hedges’ g＝−0.54）（Harber et al., 2019^），PD患者は一般集団に比べて病前のIQ^と現在のIQの両方が低いことが示唆されている。認知機能の低下とPDリスク間の遺伝的共通性という本研究結果は，これらの疫学的なエビデンスを支持するであろう。

本研究は，PDと精神疾患および関連する中間表現型間の民族差を超えた遺伝的基盤の共通性を包括的に検討した。その結果，欧米人において不安症とMDD, 神経症傾向，認知機能との遺伝的相関が認められることと同様に，不安症の一つであるPDの遺伝的脆弱性が，これらの精神疾患や中間表現型の遺伝的脆弱性と民族差を超えて共通していることが確認された。中間表現型のうち，欧米人の孤独感，特に孤立感と関わる遺伝的脆弱性は，日本人PD^{リスクと関連し} ていた。今後，孤独感の研究や，孤独感以外の

(8)

社会的な中間表現型の研究を推進することで，

PDの遺伝的基盤についての理解がさらに深まると考えられる。PDと関連する精神疾患や中間表現型の基盤となる共通の生物学的メカニズムを理解するためには，さらなる研究が必要である。

【引用文献】

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Battaglia, M., Pesenti-Gritti, P., Medland, S. E., et al., (2009). A genetically informed study of the association between childhood separation anxiety, sensitivity to CO (2), panic disorder, and the effect of childhood parental loss. Archives of general psy- chiatry 66, 64^–71.

Crowe, R. R., Noyes, R., Pauls, D. L., et al., (1983). A family study of panic disorder. Archives of general psychiatry 40, 1065^–1069.

Davies, G., Lam, M., Harris, S. E., et al., (2018). Study of 300, 486 individuals identifies 148 independent genetic loci influencing general cognitive function.

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Deary, V., Hagenaars, S. P., Harris, S. E., et al., (2018). Genetic contributions to self-reported tiredness. Molecular psychiatry 23, 609^–620.

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(10)

Shared Transethnic Genetic Basis Between Panic Disorder and Psychiatric and Intermediate Phenotypes

Kazutaka Ohi

^1,2

Takeshi Otowa

³

Mihoko Shimada

^4,5

Shunsuke Sugiyama

¹

Shunsuke Tanahashi

⁶

Hisanobu Kaiya

⁷

Fumichika Nishimura

⁸

Tsukasa Sasaki

⁹

Hisashi Tanii

^10,11

Toshiki Shioiri

¹

1

Department of Psychiatry, Gifu University Graduate School of Medicine

2

Department of General Internal Medicine, Kanazawa Medical University

3

Department of Psychiatry, School of Medicine, Showa University

4

Genome Medical Project, National Center for Global Health and Medicine

5

Department of Human Genetics, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo

6

Graduate School of Medicine, Department of Neuropsychiatry, Mie University

7

Panic Disorder Research Center, Warakukai Medical Corporation

8

Center for Research on Counseling and Support Services, The University of Tokyo

9

Department of Physical and Health Education, Graduate School of Education, The University of Tokyo

10

Center for Physical and Mental Health, Mie University

11

Graduate School of Medicine, Department of Health Promotion and Disease Prevention, Mie University

Abstract

Panic disorder (PD) is modestly heritable. The genetic basis of anxiety disorders overlaps with that of other psychiatric disorders and their intermediate phenotypes in individuals of European ancestry.

Here, we investigated the transethnic polygenetic features shared between Japanese PD patients and European patients with psychiatric disorders and their intermediate phenotypes by conducting polygenic risk score (PRS) analyses. Large-scale European genome-wide association study (GWAS) datasets for psychiatric disorders and intermediate phenotypes were utilized as discovery samples. PRSs derived from these GWASs were calculated for Japanese target subjects ^［PD patients and healthy controls (HCs) ］．The effects of these PRSs from European GWASs on the risk of PD in Japanese patients were investigated. The PRSs from European studies of anxiety disorders were significantly higher in Japanese PD patients than in HCs. Of other psychiatric disorders, the PRSs for depression in European patients were significantly higher in Japanese PD patients than in HCs, while the PRSs for attention-deficit/hyperactivity disorder in European patients were nominally lower in Japanese PD patients than in HCs. Of intermediate phenotypes, the PRSs for loneliness in European individuals were significantly higher in Japanese PD patients than in HCs. Furthermore, Japanese PD patients scored nominally higher than HCs in PRSs for neuroticism in European people, while Japanese PD patients

(11)

scored nominally lower than HCs in PRSs for tiredness, educational attainment and cognitive function.

Our findings suggest that PD shares transethnic genetic etiologies with other psychiatric disorders and related intermediate phenotypes.

Key Words: panic disorder, depression, intermediate phenotype, loneliness, polygenic risk score