リンパ節梗塞を呈した寒冷凝集素症を合併した悪性リンパ腫
症例と骨髄性肉腫症例
島野 俊一 ，星野 洋一 ，大村
暁 ，町田 守也 ，田谷 禎増 ，山田
勲 ，荒井
剛
東郷
望 ，須藤 幸一 ，川合 重夫 ，池谷 俊郎 ，東郷 庸
，伊藤 秀明 ，小島
勝
１ 群馬県みどり市大間々町大間々504-6 恵愛堂病院 内科 ２ 群馬県みどり市大間々町大間々504-6 恵愛堂病院 外科 ３ 群馬県みどり市大間々町大間々504-6 恵愛堂病院 病理 ４ 栃木県下都賀郡壬生町大字小林880 獨協医科大学病理診断学 要 旨 リンパ節梗塞を呈した 2例を報告する. 症例 1, 71歳, 女性. 全身のリンパ節腫脹で入院されたが, 生検したリンパ節はリンパ節梗塞を示した. 免疫組織化学的検 討で CD20陽性の悪性リンパ腫と診断された.臨床病期は Bで International Prognostic Index(IPI)は high riskであった. 入院 11日目に間接ビリルビン優位の黄疸を伴う著明な 血を認めた. 各種検査の結果, 寒冷凝集素症の合併と診断された. 入院 15日目に CHOP療法を,20日目にリツキサンが投与された.リツキサン投与前の RBC-LR2単位の輸血では輸血され た赤血球の約 53.0％が破壊されたと推定された. R-CHOP療法が 8コース行われ, 現在は完全寛解が続いている. 症例 2, 81歳, 女性. 既往歴で急性骨髄性白血病に罹患し, 現在は完全寛解である. 食欲不振と左胸水貯留および右鎖骨上 窩のリンパ節腫脹で入院した. 胸水の検査では白血病細胞の浸潤と結核は否定された. 生検されたリンパ節はリンパ節梗塞 であった.免疫組織化学的検討では骨髄性肉腫であったが,4回行われた骨髄の検査はいずれも完全寛解であった.化学療法 が 3コース行われ腫脹していたリンパ節は消失したが, その後再度の食欲不振と全身衰弱状態で死亡された. 生検したリンパ節がリンパ節梗塞であった場合, その基礎疾患は悪性リンパ腫である可能性が高く, 病理学的検討には免 疫組織化学的検討を行うことが望ましい. はじめに リンパ節生検は悪性リンパ腫や各種癌の転移などの確定 診断のために行われる一般的な検査手技である. また, 採 取したリンパ節の一部に壊死像を認めることもしばしば経 験し, 特に亜急性壊死性リンパ節炎では壊死の存在が診断 確定のためには必須である. 同疾患は臨床的にも稀ならず 認められる が, 採取したリンパ節の 1/3以上あるいは全 体が壊死を来たした状態はリンパ節梗塞と呼ばれる. リン パ節梗塞では通常の HE 染色標本で診断することが困難 で, その発生頻度は極めて稀である. 著者らはリンパ節梗 塞を呈した症例を 2例経験したので報告する. 症例 【症例１】 71歳, 女性. (主 訴) 全身性リンパ節腫脹. (家族歴，既往歴) 特記することはない. (現病歴) 平成 26年 9 月下旬, 左頸部のリンパ節腫脹に 気付いた. 11月 7日全身性リンパ節腫脹を主訴として紹介 文献情報 キーワード： リンパ節梗塞, 悪性リンパ腫, 骨髄性肉腫 投稿履歴： 受付 平成28年３月31日 修正 平成28年５月20日 採択 平成28年６月２日 論文別刷請求先： 島野俊一 〒376-0101 群馬県みどり市大間々町大間々504-6 恵愛堂病院 電話：0277-73-2211 E-mail:keiaido＠aw.wakwak.com症例報告
されて来院し,即日入院した.入院時,微熱と盗汗を認めた. (理学的所見) 脈拍 84/ 血圧127/40 mmHg 体温37.3℃. 血, 黄疸 なし. リンパ節腫脹 両側の頸部, 腋窩および 鼠蹊部に最大径約 1.5 cmのリンパ節腫脹を認めた. 胸部, 四肢に異常なし. 腹部では肝臓 2横指, 脾臓 1横指触知し た. 神経学的に異常を認めない. (入院時の主な検査所見)(表 1)
LDH は 518 IU/l, sIL-2R も 6,100 U/mlと 高 値 で CRP も軽度上昇していた. Hb 9.5 g/dlと軽度の 血状態であっ たが, T-Bilは 0.8 mg/dlと正常であった. WBC は 6,000/ μlでその内容に異常はなかった. 11日の骨髄の検査では
赤芽球を含めた各種細胞成 とその 布に異常はなく, 悪
性リンパ腫細胞の浸潤も認められなかった. 臨床病期は Bで International Prognostic Index (IPI) は high risk で あった. (臨床経過)(図 1,2) (表 1) 11月 10日に右鼠蹊部のリンパ節生検が行われた. しか し, 採取したリンパ節のほぼ全体が壊死を呈しており HE 染色での診断は困難であったが, 再検討の結果, 悪性リン パ腫によるリンパ節梗塞が否定できなかった. 17日の検査で は Hb 5.4 g/dl, Plt 15.6×10 /μl, WBC 5800/μlと著明な 血が認められた. その他の主な検査で
は LDH 614 IU/l, T-Bil 1.5 mg/dl, 間接 Bil 1.2 mg/dl, Cr 0.59 mg/dl, 直接クームス試験が陽性で C3 56 mg/dl, C4 8 mg/dl, CH50 24.7 U/mlと補体価の減少が認められた. こ の 時 点 で は な い が, 12月 4日 の 網 状 赤 血 球 数 は 9.2％, 17.8×10 /μl と高値であった. 自己免疫性溶血性 血の冷 式を疑い寒冷凝集素価を測定したところ 512xと高値で あったため寒冷凝集素症と診断された. 自己免疫性溶血性 血については寒冷凝集素価の結果が出る前の 18日から プレドニン 30 mg/日の投与が開始された. 21日壊死組織のリンパ節は悪性リンパ腫が推定され, 同 日から CHOP療法が開始された. 25日 Hb 2.9 g/dlまで低 下したため RBC-LR 2単位の輸血が行われた.翌日の検査 結果は Hb 3.7 g/dlで,間接 BiI と,LDH の値は前日の値と 比較してそれぞれ 1.4xと 1.1xに上昇していた. 症例の体 重から推定される RBC-LR 2単位の輸血による Hbの上 昇は 1.7 g/dlであったが, 実際は 0.8 g/dlの上昇であった ので輸血された赤血球の約 53.0％が破壊されたと推定され た. また, 免疫染色の結果 CD20陽性であるとの報告を受 け, 26日 リ ツ キ サ ン 療 法 も 開 始 さ れ た. 27日 二 度 目 の RBC-LR 2単位の輸血が行われたが, この時破壊された赤 血球は約 17.3％と減少していた. 退院までに合計 8単位の リンパ節梗塞 表１ 症例 1の主な検査成績 入院時の検査成積（平成27年11月７日) TP 7.5 g/dl Alb 3.9 g/dl AST 28 IU/l ALT 19 IU/l LDH 518 IU/l T-Bil 0.8 mg/dl d-Bil Uric A 4.1 mg/dl Cr 0.5 mg/dl Hb 9.5 g/dl➡ Plt 22.5×10 /μl WBC 6,000/μl Ret
Bone Marrow normal BM
溶血発作時の検査成績（平成27年11月17日を中心に) TP 6.8 g/dl Alb 2.7 g/dl➡ AST 20 IU/l ALT 7 IU/l LDH 614 IU/l T-Bil 1.5 mg/dl d-Bil 0.3 mg/dl Uric A 5.0 mg/dl Cr 0.64 mg/dl Hb 5.4 g/dl➡➡ Plt 15.6×10 /μl WBC 5,800/μl Ret 7.2％ C3 56 mg/dl➡ C4 8 mg/dl➡ CH50 24.7 U/ml➡ Cold Aggl 512 x direct Coombs T ＋ 図１ 症例 1のリンパ節標本写真 (1) リンパ節のセミマクロ標本 リンパ節の大部 は壊死に陥っている. (2) リンパ節の HE 染色 (40×) 腫瘍細胞は好酸性の ghostとして認められる. (3) リンパ節の抗 CD20免疫染色 (40×) 壊死に陥ったリンパ球は CD20陽性である.
RBC-LR が 行 わ れ た. 12月 15日 か ら 2コース 目 の R-CHOP療法が行われ 17日に退院した. R-CHOP療法は平 成 27年 5月に著変なく 8コースを終了した. 現在, 寒冷凝 集素症は落ち着いており悪性リンパ腫は完全寛解で, 無治 療で経過観察している. 【症例２】 81歳, 女性. (主 訴) 食欲不振, 左胸水貯留. (家族歴) 特記することはない. (既往歴) 平成 25年 3月急性骨髄性白血病を発症. 化学 療法で同年 11月 7日完全寛解になっている. (現病歴) 定期的に外来通院していたが, 平成 26年 11月 食欲不振が出現.胸部 XPで左胸水貯留を認めたため 12月 1日入院した. (理学的所見) 脈拍 108/ 血圧118/76 mmHg 体温37.8℃. 軽度の 血あり, 黄疸なし. リンパ節腫脹 右鎖骨上窩に 小指頭大のリンパ節を 1個認める. 左胸部下方 1/3では呼 吸音が消失していた. 腹部では肝臓, 脾臓, 腫瘍を触知しな い. 神経学的に異常を認めない. (入院時の主な検査所見)(表 2) TP 7.2 g/dlで γglobulin が 34.9％と上昇していた. CRP は 10.83 mg/dlと高く sIL-2R も 2,940 U/mlと高値であっ た. Hbは 7.9 g/dlと 血を示 し た. WBC は 12,070/μlで あったが, その内容に問題はなく骨髄も完全寛解であった. 胸水は淡黄色透明で腫瘍細胞は陰性であった. ADA とT-SPOT は共に陽性を示したが, 結核菌の培養は陰性であっ た. また, 腫瘍マーカーも陰性であった. (臨床経過)(図 3) CT 検査では左胸水貯留以外に著変なく,12月 23日リン パ節の針生検が行われた. HE 染色ではリンパ節の 1/2以 上が壊死を示していたためリンパ節梗塞状態と判断した. 免疫染色の結果,抗 CD43,抗 CD68や抗ミエロペルオキシ ダーゼが陽性であったため骨髄性肉腫と診断された. 平成 27年 1月 8日から BHAC-DNR による化学療法が 行われた. 化学療法は 4月初旬まで合計 3コース行われ, 5 月下旬には右鎖骨上窩のリンパ節も消失した. 2月 4日左 胸部にトロッカーカテーテルが挿入され, 24日にピシバ ニールを入れてカテは抜去された. 廃用萎縮した両下肢の リハビリテーシヨンを行い 7月 1日に退院した. しかし, 表２ 症例 2の入院時の主な検査成績 TP 7.2 g/dl Pleural Effusion Alb 36.10％ Protein 5.3 g/dl γglob 34.90％ LDH 163 IU/l
LDH 113 IU/l ADA 74.8 U/l
Cr 0.90 mg/dl T-Spot (＋) CRP 10.83 mg/dl M. tuberculosis (−) Hb 7.9 g/dl CEA 1.8 ng/ml Plt 27.1×10 /μl CA19-9 4.7 U/ml WBC 12,070/μl SCC 1.2 ng/ml ProGRP 58.6 pg/ml Bone Marrow CR
症例はその後食欲不振が著明となり再入院したが, 全身衰 弱状態で 10月 24日に死亡された. 括 生検したリンパ節に小さな壊死を認めることはしばしば あると言われている. しかし, 生検したリンパ節の組織標 本の 1/3以上, 時にほぼ全体が壊死を来たした状態はリン パ節梗塞と言われている. リンパ節梗塞は稀な現象であ る. その発生頻度について元井ら は 500検体に 1件程度 と報告している. また, Maurerら はドイツ, スイス, イギ リス, アメリカの 5施設で 30年間にリンパ節梗塞を来た したのは 51例であったと報告しており, 一般に臨床医個 人がリンパ節梗塞を経験することは比較的稀なことと推定 される. リンパ節梗塞を来たす基礎疾患として機械的な血流障 害, 例えば結節性多発動脈炎の様な血管炎や静脈血栓症等 で発症すると報告されている が, 最も多く報告されてい る基礎疾患は悪性リンパ腫である. Maurerら はリン パ節梗塞を呈した 51例中 14例が悪性リンパ腫であると診 断できたが, 残る 37例中 2年以内に 6例が悪性リンパ腫 を発症したと述べている. そのためリンパ節梗塞を経験し た場合, 悪性リンパ腫は常に 慮されなければならない疾 病である. しかし, 生検したリンパ節標本のほぼ全体が梗 塞状態の場合, HE 標本だけでは経験豊かな病理医でもそ の診断は困難である場合が多い. 免疫組織化学の発達は現代の細 化された WHO 類 の悪性リンパ腫の診断確定に大いに寄与しているが, リン パ節梗塞を呈した悪性リンパ腫症例の診断にも大きな助け となっている. Nortonら は B細胞リンパ腫 8例と T 細胞 リンパ腫 3例及びホジキン病 1例を含むリンパ節梗塞を呈 した悪性リンパ腫症例 12例について免疫組織化学的検討 を行い 8例に悪性リンパ腫の診断を確定しており, リンパ 節梗塞症例の診断には B細胞リンパ腫でも T 細胞リンパ 腫でも有効であったと報告し, Strauchenら も同様な結果 を述べている. 組織標本においてリンパ節梗塞を呈した B 細胞リンパ腫の膜抗原である CD20の陽 性 者 に つ い て Norton ら は 9 例中 3例 (30％), Strauchen ら は 5例中 4 例 (80％),Kojimaら は 11例中 10例 (91％)といずれも高 い陽性率を報告しており, リンパ節梗塞標本であるが細胞 膜抗原は比較的よく保たれていると推定される. しかし, Kojimaら はリンパ節梗塞標本において細胞質抗原であ る BCL-2については 11例中 2例のみが陽性で, 核内抗原 の BCL-6については 10例全例が陰性であったと述べてい る. しかし, Kojimaら は別の論文で細胞質内抗原のミエ ロペルオキシダーゼ陽性の 2例を報告している. 今回の症 例 2も同様に陽性反応を示していることから同抗原は梗塞 状態でも比較的よく保たれているのかもしれない. また, リンパ節梗塞を呈したリンパ節を生検した時期から免疫組 織染色を行い陽性反応が得られた期間については 2カ月ま でとの報告がある. 症例 1は寒冷凝集素症を合併していた. 自己免疫性溶血 性 血は至適反応温度により温式と冷式に けられる. そ の患者比率は温式が 90％, 冷式が 8％, 発作性寒冷ヘモグ ロビン尿症が 2％とされている. また, 自己免疫性溶血性 血は特発性と続発性にも けられるが, 続発性の場合そ の基礎疾患として悪性リンパ腫が多いことはよく知られて いる. 症例 1の場合, 寒冷凝集素症の臨床症状と主な検査 所見は入院時に認められず, 入院 11日目に確認された 血は温式の自己免疫性溶血性 血である可能性を疑われて プレドニンを投与されたが, 無効であった. その後リンパ 節梗塞の結果が判明し悪性リンパ腫であり, CD20が陽性 との報告を受けた. 抗 CD20抗体療法剤のリツキサン投与 前の赤血球 2単位の輸血では投与赤血球の約 53.0％が溶血 したが, リツキサン投与後の二度目の赤血球の輸血では約 17.3％の溶血であった. 寒冷凝集素症にはリツキサンによ る治療が有効であるとの報告が多くあり, 症例 1は偶 然にも CD20陽性の悪性リンパ腫であったことが幸いし たものと思われる. 悪性リンパ腫の再発の前兆として寒冷 凝集素症が悪化したとの報告 もあり, 注意深い経過観察 が必要である. 症例 2の病理診断は骨髄性肉腫であった. 以前は顆粒球 図３ 症例 2のリンパ節標本写真 (1) リンパ節のセミマクロ標本 広範なリンパ節の梗塞を認める. (2) リンパ節の HE 染色 (40×) 腫瘍細胞は好酸性の ghostとして認められる. (3) リンパ節のミエロペルオキシダーゼーゼ免疫染色 (40×) 壊死に陥った細胞は陽性である. リンパ節梗塞
と報告されており, Kojimaら は彼らの報告以前に同様な 報告例を認めていないと述べている. 骨髄性肉腫において もリンパ節梗塞の発生は何らかの原因による血流障害と推 定されるが, その背景について悪性リンパ腫の場合と比べ 骨髄性肉腫の場合のリンパ節梗塞の発生頻度が非常に少な いことは注目に値する. 骨髄性肉腫と急性白血病, 特に急性骨髄性白血病との関 係はよく知られている. 骨髄性肉腫と診断されても経 過中白血病を発症しない報告もある が, 症例 2は骨髄 性肉腫診断前に急性骨髄性白血病を発症し化学療法により 完全寛解の状態にあった. 骨髄性肉腫の発症により著者ら は再発を疑い 4回の骨髄穿刺を行った. そのうち食欲不振 に伴う全身状態の悪化で死亡される 2週間前の骨髄も完全 寛解であった. 骨髄所見は再発ではなかったが, 化学療法 を行い 3コース目以降に骨髄性肉腫のリンパ節の消褪を認 めた. 完全寛解中の急性骨髄性白血病の症例に骨髄性肉腫 が発症しても, 必ずしも白血病の再発を意味するものでは ないとの報告 もあり, 症例 2はその様な状態にあったも のと推定された. 謝辞 症例 1の輸血について適切な御助言を下さった 立碓井 病院院長唐沢正光先生および群馬大学医学部附属病院輸血 部・診療教授横濱章彦先生に深謝いたします. 文献 1. 島野俊一, 梅澤 彦, 星野洋一ら. 菊池病 10例の臨床的検 討. Kitakanto Med J 2013;63:103-108.
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Two Cases of Lymph Node Infarction:
A Case of M alignant Lymphoma with Cold Agglutinin Disease and
a Case of M yeloid Sarcoma
Shun-ichi Shimano , Yoichi Hoshino , Satoru Ohmura , Moriya Machida , Teizo Taya ,
Isao Yamada , Takeshi Arai , Nozomi Togo , Koichi Suto , Shigeo Kawai , Toshiro Ikeya ,
Yasushi Togo , Hideaki Itoh and Masaru Kojima
1 Division of Internal Medicine, Keiaido Hospital, 504-6 Omama, Omama-machi, Midori, Gunma 376-0101 Japan 2 Division of Surgery, Keiaido Hospital, 504-6 Omama, Omama-machi, Midori, Gunma 376-0101 Japan
3 Division of Pathology, Keiaido Hospital, 504-6 Omama, Omama-machi, Midori, Gunma 376-0101 Japan
4 Department of Diagnostic Pathology, Dokkyou Medical University School of Medicine,880 Kita-kobayashi,Mibu-machi,Shimotsuga-gun Tochigi 321-0293, Japan
Abstract
We report 2 cases of lymph node infarction.
Case 1:A 71-year-old female with generalized lymphadenopathy was admitted. The biopsied lymph node showed lymph node infarction. She was diagnosed with malignant lymphoma with CD20 (＋) by immunohistochemical studies. On the 11 hospital day,severe anemia with mild elevated indirect bilirubin appeared. A diagnosis of cold agglutinin disease was made. On the 15 hospital day, CHOP therapy was given and, after 5 days, Rituximab therapy was started. After the treatment with 8 cycles of R-CHOP therapy,she maintained complete remission (CR). Case 2:An 81-year-old female was admitted because of anorexia, lt-pleural effusion,and lymph node swelling in the rt-supraclavicular area. She had acute myelogenous leukemia but achieved CR by chemotherapy. Leukemic infiltration to the pleural effusion and tuberculous pleurisy were ruled out by pleural effusion cytology. More than half of the biopsied lymph node demonstrated infarction.
A diagnosis of myeloid sarcoma was made by immunohistochemical studies. After 3 cycles of chemotherapy, the lymph node swelling disappeared. Four bone marrow aspirations revealed CR in the course of the disease. However, she died from severe anorexia.
We should consider malignant lymphoma when a biopsied lymph node shows infarction, and immunohisto-chemical studies are essential.
Key words:
lymph node infarction, malignant lymphoma, myeloid sarcoma
