はじめに
肥満症の多くは単純性肥満であるが，ホルモ ンの分泌や作用の異常によって起こる肥満を内 分泌性肥満と分類する．本稿では，その代表的 な疾患としてCushing症候群，甲状腺機能低下 症，インスリノーマ，性腺機能低下症，多囊胞 性卵巣症候群を取り上げ概説する．
1．Cushing症候群
Cushing症候群は副腎皮質ホルモンであるコ ルチゾールの慢性的過剰分泌によってもたらさ れる病態を指す．病因としては下垂体ACTH産生 腫瘍（Cushing病），コルチゾール産生副腎腫瘍
（腺腫，癌），異所性ACTH産生腫瘍などが主なも のである．コルチゾールの慢性的過剰症により 体幹部を中心に脂肪沈着をきたし，四肢は筋萎 縮をきたすことから，中心性肥満を呈する（図 1）．肩甲骨への脂肪沈着（野牛肩）や鎖骨上部 への脂肪沈着も認める．コルチゾール自身の脂 肪分化促進作用に加え，コルチゾール過剰によ るインスリン抵抗性に伴う高インスリン血症も 脂肪蓄積に促進的に作用する．すなわち，イン スリンは，脂肪細胞に作用し，グルコースの取 り込みを促進させ，グリセロール 3 リン酸を生 成させ，脂肪細胞が，遊離脂肪酸を中性脂肪と して貯蔵することを促進する．また，インスリ ンはリポ蛋白リパーゼ活性を上昇させ，血漿中 のリポ蛋白中の中性脂肪の分解を促進し，遊離
内分泌疾患に続発する肥満症
要 旨
柳瀬 敏彦
野見山 崇
田邉 真紀人 内分泌性肥満症は，Cushing症候群のようにコルチゾールの過剰分泌に起
因するものや甲状腺ホルモン，成長ホルモン，性ホルモンの分泌不全症の ようにホルモン欠落によって生じるものまで様々である．その多くはイン スリン抵抗性を基盤とするメタボリックシンドローム（MetS）様病態を 呈し，動脈硬化症の発症リスクとなる．可逆性の二次性肥満症であること から早期発見・早期加療が重要である
〔日内会誌 104：690～696，2015〕
Key words 内分泌疾患，肥満症，メタボリックシンドローム
福岡大学内分泌・糖尿病内科
The Update of Obesity Syndrome：Molecular Mechanism, Pathophysiology and Therapies. Topics：I. Recent Topics on Diagnosis and Pathophys- iology of the Obesity Syndrome；1. Obesity secondary to endocrinological disorders.
Toshihiko Yanase, Takashi Nomiyama and Makito Tanabe：Department of Endocrinology and Diabetes Mellitus, School of Medicine, Fukuoka University, Japan.
脂肪酸を脂肪細胞内に取り込ませる一方，脂肪 細胞において，インスリンは，ホルモン感受性 リパーゼの活性を低下させ，脂肪細胞内の中性 脂肪分解を抑制する．これらの作用によって脂 肪沈着が促進され肥満となるが，脂肪沈着が部 位特異的である機序の詳細は不明である．中心 性肥満のほか，満月様顔貌，皮膚線条，多毛，
座瘡などの臨床徴候のほか，高血圧，糖尿病，
骨粗鬆症などの病態も伴う．
コルチゾールの自律性過剰分泌が長期に及べ ば，しばしば糖尿病を惹起する．その機序とし てコルチゾールなどの糖質コルチコイド（glu- cocorticoid：GC） は 肝 臓 の 糖 新 生 系 酵 素 の phosphoenolpyruvate carboxykinase や glu- cose-6-phosphataseの発現を増強する1）．コルチ ゾールの直接的作用により肝臓からの糖の放出 も促進される．また，脂肪や筋肉での異化亢進 により産生されたグリセオールやアミノ酸（ア ラニンなど）が糖新生基質として肝臓に送り込 まれる．さらに，グルカゴン分泌を促進し肝糖 放出を促進する．GCはインスリンシグナルの抑
制や糖輸送担体（GLUT4）の細胞膜へのトラン スロケーションを抑制しインスリン抵抗性を惹 起するのみならず，最終的には膵
β
細胞からの インスリン分泌をも低下させる2）．また，ステ ロイドにはインスリン拮抗ホルモンのグルカゴ ンやカテコラミンなどの作用を増強する受容効 果が知られており，この効果も糖尿病へ向かわ せる．また，GCには食欲亢進作用を認める．GC は視床下部において摂食促進物質のNeuropep- tide Y（NPY）に促進性に，また，摂食抑制物質 のCorticotropin-Releasing Hormone（CRH）に抑 制性に作用するとの説もあるが，機序の詳細は 明確ではない．なお，GCは骨形成因子として知 られるオステオカルシンの分泌を抑制し，実際 にCushing症候群では血中オステオカルシンの 低値が知られている．興味深いことにオステオ カルシン遺伝子破壊マウスは耐糖能障害を呈す ることが知られており2），GC過剰病態における 耐糖能障害の一因となっている可能性がある．なお，副腎腺腫からのコルチゾールの自律性 分泌は認めるものの，上記Cushing徴候を認める に至らない病態はサブクリニカルクッシング症 候群と呼ばれている．全国疫学調査によれば，
本病態でも一般集団における肥満の発症頻度よ りは，肥満の合併が多いことが報告されており
（図2）3），生活習慣病の背景要因としてこのよう な軽いホルモン異常が見過ごされている可能性 が考えられる．
2．甲状腺機能低下症
トリヨードサイロニン（triiodothyronine：T3）
は褐色脂肪組織における熱産生を促す一方，脂 肪分解を促進する．また，T3は骨格筋も標的と し，エネルギー消費の亢進を促す．T3のこれら の作用機序には褐色脂肪組織におけるミトコン ド リ ア 内 の 熱 産 生 蛋 白 の 脱 共 役 タ ン パ ク 質
（UPC）1の活性化や白色脂肪組織における
β
3ア ドレナリン受容体の増加も関与している．従っ 図1 自験症例のCushing病患者満月様顔貌，水牛様肩，中心性肥 満（内臓脂肪型肥満）を呈する．
て，甲状腺ホルモンの低下は，低体温や基礎代 謝の低下，活動量の低下をもたらし，体重増加 の方向に作用する．事実，甲状腺機能低下症に おけるT4 製剤の補充は安静時エネルギー消費 量の変動をもたらす．甲状腺機能低下症におけ る体重増加には，ムコ多糖類の増加とそれに伴 う水貯留（粘液水腫）も関与する．種々の断面 臨床研究では，潜在性あるいは顕性甲状腺機能 低下症患者におけるBMI高値が報告されている が，潜在性甲状腺機能低下症における体重増加 については否定的な成績も多く見解の一致をみ ない．興味深いことに，肥満者ではしばしば中 等度の血中TSHレベルの上昇を認め，このTSH 上昇は体重減少に伴い正常化することから，肥 満の原因ではなく結果である可能性が指摘され ている．この現象に関しては肥満者の脂肪組織 から分泌されるレプチンとTRH分泌との関連に 言及する仮説が提唱されているが，明確な結論 は得られていない4）．
3．成長ホルモン欠損症
本症は視床下部―下垂体系の器質的・機能的
障害によって発症する，あるいは腫瘍性病変の 場合はその手術，放射線治療後などに発症する 場合がほとんどである．成長ホルモン（growth hormone：GH）は骨・軟骨系の発育促進作用の みならず，代謝作用を有する．成人GH欠損症患 者では易疲労感，気力低下，認知力低下，うつ 状態，性欲低下などの自覚症を認めると同時 に，骨密度の減少，筋肉量の減少，内臓脂肪型 肥満を認める5）．内臓脂肪の蓄積はインスリン 抵抗性，糖尿病，高脂血症などの病態と密接に 関連し，冠動脈疾患の高い有病率につながる．
GHには脂肪組織のホルモン感受性リパーゼを 活性化する作用があるため，GHの分泌低下は，
脂肪分解の低下を引き起こし体脂肪の貯留を促 進する．また，GHには筋肉の蛋白合成を促進し 筋線維を肥厚させる作用があり，GH分泌不全に よる筋肉量の低下がインスリン抵抗性病態を助 長している可能性がある．事実，成人GH分泌不 全症患者にGH補充療法を行うと体脂肪の減少，
筋肉，骨量，体液量の増加が見られ，さらに脂 質代謝改善効果を通じて心血管障害による死亡 リスクも減じることが報告されている5）． 図2 サブクリニカルクッシング症候群の合併症（厚生労働省 副腎研究班：全国調査2003-
2007対象）（文献3より引用改変）
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
248 126
145 110
136 226
195 248
2 99 29 38
24
14 14 17 17 13 13 D
M IGT Obesity
HT
diagnosed not diagnosed unknown Not described 64.5%
31.8%
62.8%
（17.3%）
日本人全体に おける頻度
（30.5%）
（18.0%）
4．インスリノーマ
インスリノーマは 100 万人に 4 人程度の稀な 腫瘍であり，恒常的なインスリン過剰分泌によ り低血糖発作を引き起こす．通常，低血糖は空 腹時に起こる場合が多いが，食後に起こる場合 もある．体重増加と肥満は，低血糖を避けるた めの少量食事の頻回摂取6）やインスリン自体の 脂肪蓄積作用によって起こると考えられている が，顕著な肥満は必ずしも経験されない．
5．男子性腺機能低下症
本症は，視床下部―下垂体系の異常や精巣の障 害によってテストステロン産生が障害された場 合に起こるが，最近は前立腺癌治療に伴うテス トステロン欠乏によるものも増加している．テ ストステロン（testosterone：T）は男性の体構 成の重要な決定因子である．男性において脂肪 蓄積の程度は血中T値と逆相関し性腺機能低下 症の男性では体脂肪の有意の増加を認め，それ はT投与によって減少する．さらに，若年健康 成人の内因性血中T値をゴナドトロピン放出ホ ルモンアナログの投与によって低下させた場合 には，体脂肪率の増加と安静時エネルギー消費 量の低下が認められる．AR遺伝子の塩基配列の 上流にはCAGリピートが存在するが，リピート 数の増加に応じてAR転写活性が低下し体脂肪 率が上昇することが報告されている．また，前 立腺癌患者におけるGnRHアゴニストによるア ンドロゲン除去療法の経過において体脂肪の増 加，インスリン抵抗性，MetS，糖尿病の高率な 発症が観察されている（図 3）7）．これらの事実 は，内因性のT-AR系はヒトにおいて，エネル ギー消費を高め，体脂肪を減らす方向に作用し ていることを示唆する．ARノックアウトマウス
（ARKO）ではオス特異的に，皮下および腹部内 臓 周 囲 の 白 色 脂 肪 組 織 の 増 加 と 肥 満 を き た す8）．Tはアロマターゼによってエストロゲンに
も転換されるため，内因性Tの欠乏はエストロ ゲンを介した作用の欠乏も含む一方，Tの濃度 や作用の低下が肥満をもたらす機序とは逆方向 に，肥満が血中Tの低下をもたらす機序も提唱 されている．脂肪組織由来の炎症性サイトカイ ンは視床下部のGnRHの上流に位置するキスペ プチンニューロンを抑制し，また，視床下部の レプチンシグナルは通常GnRH分泌を刺激する が，肥満者ではレプチン抵抗性によりそれが機 能しない．この二者が相まってGnRH分泌低下→
下垂体におけるゴナドトロピン分泌低下→精巣 におけるT分泌低下をもたらす仮説が提唱され ている9）．T産生と肥満の間には悪循環が存在す る可能性が考えられる．
6． 女性性腺機能低下症（男性エストロゲン 欠乏症も含む）
閉経前女性の 17
β
-estradiol（E2）は卵巣から 産生され，循環血中の主要なエストロゲンであ るが，閉経後は卵巣からのE2産生が激減し，循 環血中のE2は主に，末梢組織においてアンドロ ゲンから転換され産生されるものが主体とな る．また，末梢組織においてエストロゲンは estrogen sulfotransferase（EST）によって不活性 化されることから，ESTの発現量や活性によっ てもエストロゲンの作用は左右される．E2が激 減する閉経後に女性の体脂肪量，BMIが増加し，糖尿病や動脈硬化発症リスクが増加することは よく知られており，女性において内因性エスト ロゲンは脂肪蓄積に抑制的に作用している．閉 経後女性を対象にした 100 を超えるランダム化 試験のメタ解析によれば，エストロゲン補充療 法は，糖尿病のない閉経後女性のlean body mass
（LBM）の増加，腹部内臓脂肪の減少，インスリ ン抵抗性の改善をもたらす10）．一方，病的なエ ストロゲン欠乏は，視床下部―下垂体―卵巣系の 器質的，機能的障害，あるいはこれらの系の腫 瘍の手術などの治療後に発症する．
内因性のエストロゲン欠乏モデルの 1 つであ るアロマターゼ欠損症の患者では内臓脂肪型の 肥満を呈する．男性患者においても認められる ことから（図 4）11），男性のT欠乏に伴う肥満症 においても内因性エストロゲンの欠乏が関与し ていることを示唆する．ER
α
欠損男性患者でも 空腹時血糖とインスリンの上昇が認められてい る．種々の動物研究の結果も総合すると，エス トロゲン欠乏は食欲増加とエネルギー消費量の 減少をもたらすと推察される．末梢ではエスト ロゲンは脂肪組織において中性脂肪分解酵素の LPL活性を抑制する一方，脂肪蓄積に関係する LPIN1 遺伝子発現を抑制することから，脂肪合 成・分解の双方に作用すると考えられる．最近，マクロファージをはじめとする免疫細胞系にお けるER
α
の欠如は，種々の炎症性サイトカインの上昇をもたらし，脂肪細胞や骨格筋のインス リン抵抗性をもたらすことが報告されている．
また，エストロゲン欠乏は肝臓の遊離脂肪酸の
β
―酸化の障害により脂肪肝，インスリン抵抗性 を引き起こすことから，ヒトにおいても長期的 なエストロゲン欠乏は肥満のみならず，非アル コール性脂肪性肝炎（NASH）をもたらす可能性 がある．7．Polycystic ovary syndrome（PCOS）
女性で両側卵巣の多囊胞性腫大，月経異常，
多毛，男性化徴候，肥満を呈する症候群である．
ただし，インスリン抵抗性は肥満を伴わない PCOSにも存在することから，PCOSそのものの 発症にインスリン抵抗性や高インスリン血症が 図3 アンドロゲン除去療法により内臓脂肪型肥満とMetSが増加（文献7より引用）
ADT：androgen deprivation therapy 80
60 40 20 0
Metabolic Syndrome p=0.03
p＜0.01
ADTControl Non-ADT
Prevalence
80 60 40 20 0
Fasting Hyperglycemia p=0.027
p＜0.01
Prevalence
80 60 40 20 0
Low HDL-Cholesterol p=0.34
p=0.35
Prevalence
80 60 40 20 0
Abdominal Obesity p＜0.01
p＜0.01
80 60 40 20 0
Hypertriglyceridemia p=0.022
p=0.52
80 60 40 20 0
Blood Pressure Medication p=0.75
p=0.27
関わっていることが示唆される．PCOSは海外の 報告では生殖可能年齢女性の 15～20％にみら れ，頻度の高い疾患である．インスリン抵抗性 はPCOS症例の 50～70％にみられ，肥満とは独 立して生じ，耐糖能異常が30～40％，2型糖尿 病は 7.5～10％に生じる．インスリン抵抗性の 増大に伴いMetSの発症リスクも高くなり，海外
のメタ解析ではBMIを一致させた対照群に比較 し てPCOSがMetSを 発 症 す る オ ッ ズ 比 は 2.2
（95％CI：1.36～3.56）と報告されている．治療 面では減量により各種代謝異常の改善のみなら ず，アンドロゲンの低下，規則的な月経および 排卵の回復も期待でき，現体重の 5～10％程度 の減量でも効果的な場合がある．糖尿病例の薬 物療法では，メトホルミンを使用した成績の報 告が多く，インスリン抵抗性を改善させ各種代 謝異常を是正するだけでなく，アンドロゲンの 低下も期待できる．また，排卵を改善させ不妊 にも有効との報告もある．このように，メトホ ルミンは高血糖の改善にとどまらず，PCOSの病 態全体を改善させる可能性がある．
おわりに
内分泌性肥満症の多くはインスリン抵抗性を 基盤とするMetS様病態を呈し，動脈硬化症の発 症リスクとなる．可逆性の二次性肥満症である ことから原疾患の早期発見に努め，ホルモン過 剰の是正やホルモン補充療法を早期に開始する ことが重要である．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：柳瀬敏彦；講演 料（MSD），寄付講座（MSD）
図4 アロマターゼ欠損症男性患者例（文献11より引用）
内臓脂肪型肥満を呈する
文 献
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