救急蘇生とバソプレシン : バソプレシンの血管平滑筋細胞における作用および細胞内情報伝達機構と心肺蘇生時における有用性

Title

救急蘇生とバソプレシン : バソプレシンの血管平滑筋細胞

における作用および細胞内情報伝達機構と心肺蘇生時にお

ける有用性( 本文(Fulltext) )

Author(s)

赤松, 繁; 小澤, 修

Citation

[蘇生] vol.[22] no.[1] p.[1]-[7]

Issue Date

2003-04-15

Rights

The Japanese Society of Reanimatology (日本蘇生学会)

Version

出版社版 (publisher version) postprint

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/28992

救 急 蘇 生 とバ ソ プ レ シ ン

ーバ ソプ レシンの血管平滑筋細胞 にお ける作用お よび細胞 内情報伝達機構 と

心肺蘇生時 にお ける有用性

赤 松

繁*小

澤

修**

*岐 阜大 学 医学部 附属 病院 集 中治療 部**岐

阜 大学 医学 部生 命細胞 医科 学講 座薬 理病 態学 分野

要

旨

American Heart Association(AHA)は,2000年 に 心 肺 蘇 生 法 に 関 す る ガ イ ド ライ ン を 改 訂 した 。 新 し い ガ イ ド ライ ン は,Evidence Based Medicineに 基 づ き 科 学 的 根 拠 を 明 確 に し,標 準 的 処 置 を 単 純 化 して 心 肺 蘇 生 法 が 普 及 す る よ う に 改 訂 さ れ た 。 そ の ガ イ ド ラ イ ン のAdvanced Cardiac Life Support (ACLS)で は 心 肺 蘇 生 に 用 い る 薬 と して バ ソ プ レ シ ン が 登 場 し た 。 バ ソ プ レ シ ン の 受 容 体 はV1受 容 体 とV2受 容 体 の2種 類 の 存 在 が 知 られ,バ ソ プ レ シ ン の 作 用 も ま た V1作 用 とV2作 用 に 大 別 さ れ る 。 血 管 平 滑 筋 に 直 接 作 用 し 収 縮 を促 すV1受 容 体 を 介 した 作 用 はV1作 用 で あ り,抗 利 尿 作 用 はV2作 用 で あ る 。 心 肺 蘇 生 時 に,バ ソ プ レ シ ン は βア ド レナ リ ン作 用 を もた な い た め 心 筋 酸 素 消 費 量 を 増 加 さ せ る こ と な く冠 血 流 量 と脳 血 流 量 を 増 加 さ せ る 。 ま た 心 停 止 が 遷 延 した 場 合,ア シ ドー シ ス に よ っ て ア ド レナ リ ン 受 容 体 を介 し た 作 用 が 減 弱 す る の に対 し,バ ソ プ レ シ ン で は そ の影 響 を 受 け な い た め エ ピ ネ フ リ ン よ り有 効 で あ る と考 え られ る 。 心 肺 蘇 生 時 に主 と し て 用 い られ る 薬 は エ ピ ネ フ リ ン で あ る が,バ ソ プ レ シ ン も有 用 な 薬 で あ り,今 後 の 展 開 次 第 で は 繁 用 さ れ る よ う に な る 可 能 性 が あ る 。 本 稿 で は,バ ソ プ レ シ ン に よ る 血 管 平 滑 筋 細 胞 で の 作 用 お よ び そ の 細 胞 内情 報 伝 達 機構 に 関 す る 著 者 らの 基 礎 的 知 見 を 含 め 紹 介 す る 。 キ ー ワ ー ド:バ ソ プ レ シ ン,ACLS,American Heart Association, G2000,心 肺 蘇 生 1.は じ め に

2000年8月 にAmerican Heart Associationは,心 肺

蘇 生 法 に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン を8年 ぶ り に 改 訂 し た1)。

こ の 「Guidelines 2000 for Cardiopulmonary

Resuscita-tion and Emergency Cardiovascular Care) (AHA

G2000)は 二 つ の 基 本 概 念 に 基 づ い て 改 訂 さ れ た 。 第 一・点

はEvidence Based Medicineに 基 づ き 科 学 的 根 拠 が 明 白

か 否 か を 分 類 し て(Classl: Definitely recommended,

supportedby excellent evidence, proven efficacy and

effectiveness, Class Ila: Acceptable and useful,

good/very good evidence provides support, Class Ilb:

Acceptable and useful, fair togood evidence provides

support, Class Indeterminate: Preliminary research

stage, available evidence insufficient to support a

fi-nal decision, Class III: Not acceptable, notuseful, may

be harmful),標 準 的 処 置,手 技 お よ び 投 薬 を 明 示 し た 点 で あ る 。 第 二 点 は 標 準 的 処 置 を で き る 限 り 単 純 化 し て AHA G2000に 沿 っ た 心 肺 蘇 生 法 が 普 及 す る よ う 配 慮 し た 点 で あ る 。BasicLifeSupport(BLS)で は 胸 骨 圧 迫 の 回 数 を100回/分,呼 気 吹 き 込 み 量 を10ml/kg,心 臓 マ ッ サ ー ジ と 人 工 呼 吸 の 回 数 の 比 を 救 助 ’者が1人 の 場 合 で も2人 の 場 合 で も15:2と す る な ど の 改 訂 点 が 示 さ れ

た 。 加 え て,Advanced Cardiac Life Support (ACLS)

で は 心 肺 蘇 生 に 用 い る 薬 剤 と し て バ ソ プ レ シ ン が 登 場 し た こ と が 特 筆 さ れ る 。 古 典 的 に 抗 利 尿 ホ ル モ ン と し て 用 い ら れ て い た バ ソ プ レ シ ン が 心 肺 蘇 生 に 有 用 な 薬 剤 と 評 価 さ れ た こ と は 注 冖 に 値 す る 。 本 稿 で は,血 管 作 動 性 物 質 と し て の バ ソ プ レ シ ン に つ い て 著 者 ら の 知 見 を 含 め 紹 介 す る 。

2.バ

ソプ レシ ンの 薬 理作 用 と受 容体

バ ソ プ レ シ ンは 抗 利 尿 ホ ル モ ン と して 広 く知 られ,従

来 臨 床 的 に は 主 に下 垂 体 性 尿 崩 症 の治 療 に 用 い られ て き

た2)。 本 邦 に お け る バ ソ プ レ シ ン の 保 険 適 応 は 下 垂 体 性

尿 崩 症,腸

内ガ ス の 除 去,食

道 静 脈 瘤 出 血 の 緊 急 処 置 と

して の み しか 認 め られ て お らず,頻 繁 に使 用 され る 薬 剤

とは 言 い難 か っ た 。 一

方,バ

ソ プ レ シ ン は 抗 利 尿 作 用 の

み な らず,血 管 平 滑 筋 のV1受

容 体 に 直 接 作 用 し平 滑 筋

原 稿 受 付 日:2002年5月20日,掲 載 受 理 日e2002年12月14日

蘇 生:22巻1号 2総 甜. を 収 縮 さ せ る こ と が 知 ら れ て い る 。 バ ソ プ レ シ ン の 受 容 体 はV1受 容 体 とV2受 容 体 の2 種 類 の 存 在 が 知 ら れ,バ ソ プ レ シ ン の 作 用 も ま たV1受 容 体 を 介 し たV1作 用 とV2受 容 体 を 介 し たV2作 用 に 大 別 さ れ る2)。 一般 的 に 知 ら れ て い る バ ソ プ レ シ ン の 抗 利 尿 作 用 はV2作 用 で あ り,腎 臓 に 存 在 す るV2受 容 体 を 介 し て 引 き 起 こ さ れ る 。1992年 に そ のcDNAが ク ロ ー ニ ン グ さ れ たV2受 容 体 は 三 量 体 型GTP結 合 蛋 白 質 と 共 役 す る 膜7回 貫 通 型 の 受 容 体 で あ る 。 三 量 体 型GTP 結 合 蛋 白 質 は αサ ブ ユ ニ ッ ト,β サ ブ ユ ニ ッ トお よ び γ サ ブ ユ ニ ッ トの 三 つ の サ ブ ユ ニ ッ トか ら 構 成 さ れ て お り, 非 刺 激 時 に は 三 量 体 構 造 を と っ て い る が,受 容 体 刺 激 に よ り αサ ブ ユ ニ ッ ト と β ・ γサ ブ ユ ニ ッ ト に 解 離 し 活 性 化 さ れ る 。V2受 容 体 は 生 体 内 で 腎 臓 の み に 分 布 し,主 と し て 集 合 管 に そ の 存 在 が 認 め ら れ る 。 バ ソ プ レ シ ン が V2受 容 体 に 結 合 す る と,共 役 し て い るGs蛋 白 質 に よ っ て ア デ ニ リ ー ル シ ク ラ ー ゼ が 活 性 化 さ れ る 。 こ れ に よ り cAMPが 産 生 さ れ,cAMP依 存 性 プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼA が 活 性 化 さ れ て 水 チ ャ ネ ル で あ る ア ク ア ポ リ ン2に よ り 水 の 再 吸 収 が 促 進 さ れ る 。 一 方_{,バ ソ プ レ シ ン はV1受 容 体 を 介 し 血 管 平 滑 筋 に} 直 接 作 用 し(V1作 用)収 縮 を 促 す 血 管 作 動 性 物 質 と し て 働 く。V1受 容 体 は さ ら にVla受 容 体 とVlb受 容 体 に 分 類 さ れ る が,血 管 平 滑 筋 細 胞 に はVla受 容 体 が 存 在 す る 。Vla受 容 体 の 構 造 も1992年 に 明 ら か に さ れ,三 量 体 型GTP結 合 蛋 白 質 と 共 役 す る 膜7回 貫 通 型 の 受 容 体 で あ る 。 バ ソ プ レ シ ン がVla受 容 体 に 結 合 す る と,共 役 し て い るGq蛋 白 質 を 介 し ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ トー ル 特 異 的 ボ ス フ ォ リ パ ー ゼCが 活 性 化 さ れ る 。 こ れ に よ り 細 胞 膜 の イ ノ シ トー ル リ ン 脂 質 が 加 水 分 解 さ れ ジ ア シ ル グ リ セ ロ ー ル と イ ノ シ ト ー ル 三 リ ン 酸 が 産 生 さ れ る 。 ジ ア シ ル グ リセ ロ ー ル は プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼCを 活 性 化 し, 一・方 イ ノ シ トー ル 三 リ ン 酸 は 小 胞 体 か ら カ ル シ ウ ム 遊 離 を 促 進 さ せ 細 胞 内 カ ル シ ウ ム 濃 度 を 上 昇 さ せ る 。 こ の 両 者 に よ り ミ オ シ ン 軽 鎖 の リ ン 酸 化 が 惹 起 さ れ,血 管 の 収 縮 が 促 進 さ れ る と 考 え ら れ て い る 。

3.血

管 平滑 筋 細 胞 にお け るバ ソ プ レシ ンの 作 用

お よび 細 胞 内情 報 伝 達 機構

血 管 平滑 筋細 胞 は 高 血 圧 症,動 脈 硬 化 症 の 発 症 と進 展

に 中 心 的 役 割 を 果 た す と考 え られ て い る が,著

者 らは 培

養 血 管 平 滑 筋 細 胞 にお い て バ ソ プ レシ ンの 細 胞 内情 報 伝

達 機 構 の詳 細 を 検 討 して き た ので 以 下 に 紹 介 し た い。

まず 初 め に バ ソ プ レ シ ン 受 容 体 に共 役 す るGTP結

合

蛋 白質 に つ い て 検 討 した 。 バ ソ プ レシ ン に よ っ て 惹 起 さ

れ る イ ノ シ トー ル リ ン 脂 質 代 謝 回 転 に 対 し,百 日 咳 毒 素 は な ん ら 影 響 し な か っ た が,一 方,バ ソ プ レ シ ン に よ る ア ラ キ ド ン 酸 遊 離 を 著 明 に 抑 制 し た 。 百 日 咳 毒 素 はGi お よ びGoをADPリ ボ シ ル 化 し,受 容 体 と の 共 役 を 阻 害 す る こ と は よ く 知 ら れ て い る 。 従 っ て,著 者 ら の 結 果 か ら 血 管 平 滑 筋 細 胞 に お い て バ ソ プ レ シ ン に よ る ホ ス フ ォ リ パ ー ゼCの 活 性 化 に は 百 日 咳 毒 素 非 感 受 性 三 量 体 型 GTP結 合 蛋 白 質 で あ るGqが,一 方,ホ ス フ ォ リ パ ー ゼ A2の 活 性 化 に は 百 日 咳 毒 素 感 受 性 の 三 量 体 型GTP結 合 蛋 白 質 で あ るGiが 共 役 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た3)4)。 さ ら に 著 者 ら は,ス フ ィ ン ゴ ミ エ リ ン の 代 謝 産 物 で あ る ス フ ィ ン ゴ シ ン1一 リ ン 酸 お よ び グ ル コ コ ル チ コ イ ドが バ ソ プ レ シ ン に よ る イ ノ シ トー ル リ ン 脂 質 代 謝 回 転 を 増 強 さ せ る こ と,グ ル コ コ ル チ コ イ ドの 作 用 点 はGq蛋 白 質 と ホ ス フ ォ リ パ ー ゼCの 間 で あ る こ と を 明 ら か に し た5)6)。 プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼCは ホ ス フ ォ リ パ ー ゼCに よ る 細 胞 膜 の イ ノ シ トー ル リ ン 脂 質 の 代 謝 回 転 に よ り産 生 さ れ た ジ ア シ ル グ リ セ ロ ー ル に よ り 活 性 化 さ れ る 。 近 年,こ の プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼCは イ ノ シ トー ル リ ン 脂 質 の 代 謝 回 転 の み な らず,ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン の 代 謝 回 転 か ら 産 生 さ れ る ジ ア シ ル グ リ セ ロ ー ル に よ っ て も 活 性 化 さ れ る こ と が 種 々 の 細 胞 に お い て 報 告 さ れ て い る 。 本 細 胞 に お い て,著 者 ら は バ ソ プ レ シ ン が ホ ス フ ァ チ ジ ル イ ノ シ トー ル 特 異 的 ホ ス フ ォ リ パ ー ゼCに よ る イ ノ シ トー ル リ ン 脂 質 水 解 反 応 と は 独 立 し た 情 報 伝 達 経 路 で ホ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン 特 異 的 ホ ス フ ォ リ パ ー ゼDに よ り プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼCを 活 性 化 す る こ と を 明 ら か に し た7)。 さ ら に こ の ホ ス フ ォ リ パ ー ゼDの 活 性 化 に は 百 日 咳 毒 素 感 受 性 の 三 量 体 型GTP結 合 蛋 白 質 で あ るGiが 共 役 し て い る こ と を 見 出 し た7)。 次 に,こ の バ ソ プ レ シ ン に よ る プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼC 活 性 化 の 血 管 平 滑 筋 細 胞 に お け る 役 割 に つ い て 検 討 し た 。 細 胞 増 殖 に 関 し て は,細 胞 周 期 のGO期 に あ る 細 胞 に お い て は 既 に バ ソ プ レ シ ン に よ る プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼCの 活 性 化 は 細 胞 増 殖 に 促 進 的 に 作 用 す る こ と が 報 告 さ れ て い る 。 著 者 ら は,細 胞 周 期 のG1後 期 に あ る 血 管 平 滑 筋 細 胞 に お い て は そ の 活 性 化 は 細 胞 増 殖 に 対 し 抑 制 的 に 作 用 す る こ と を 見 出 し た8)。 従 っ て,本 細 胞 の 増 殖 に 対 し, 細 胞 周 期 に よ り プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼCはpositiveな い し negativeのdual effectを 示 す こ と が 明 らか と な っ た 。 さ ら に,種 々 の 血 管 作 動 性 物 質 と バ ソ プ レ シ ン と の 相 互 作 用 を 検 討 し,PACAP(pituitary adenylate cyclase activat-ing Polypeptide)やVIP(vasoactive intestinal polypep tide)がcAMPの 産 生 を 介 し プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼAを 活 性 化 し,細 胞 周 期 のG1後 期 に お い て バ ソ プ レ シ ン の 血

管 平滑 筋 細 胞 の 増殖 促 進 作 用 を抑 制 す る こ とを見 出 した9)。

プ ロテ イ ンキ ナ ー ゼCは

セ リン お よ び ス レオ ニ ン を リ

ン酸 化 す る プ ロテ イ ン キ ナ ー ゼ で あ る 。 著 者 らは 血 管 平

滑 筋 細 胞 に お い て,バ

ソ プ レ シ ンが プ ロテ イ ン キ ナ ー ゼ

Cの 活 性 化 を介 して 三 量 体 型GTP結

合 蛋 白 質 の 構 成 サ

ブ ユニ ッ トで あ る γの 中で γ12の

み を リン酸化 す る こ と,

お よ び そ の リ ン酸 化 さ れ た ア ミ ノ酸 は セ リ ン で あ る こ と

を 明 らか と した10)。 さ らに,リ ン酸 化 され た γ12は カ ル

パ イ ン に よ る 分 解 を受 け に く い こ とを 見 出 し た。 この 結

果 か ら,活 性 化 され 三 量 体 型GTP結

合 蛋 白 質 か ら解 離

して い る β ・γ12を

プ ロ テイ ンキ ナー ゼCに

よ る リ ン酸

化 が カル パ イ ン に よ る 分 解 を 阻害 す る こ とが 示 唆 され た

が,そ

の 生理 的 意 義 の 詳 細 は 現 在 検 討 中で あ る。

細 胞 に あ る 種 の ス ト レ ス が 負 荷 さ れ る と,一 連 の ス ト レ ス 蛋 白 質(heat shock protein; HSP)が 合 成 さ れ,細 胞 内 で 分 子 シ ャ ペ ロ ン と し て 生 体 防 御 機 構 の 中 心 的 役 割 を 担 う と 考 え ら れ て い る 。 著 者 ら は 血 管 平 滑 筋 細 胞 に お い て,バ ソ プ レ シ ン が 高 分 子 量HSPで あ るHSP70の 誘 導 に は 何 ら影 響 を 及 ぼ さ な か っ た が,低 分 子 量 ス ト レ ス 蛋 白 質 で あ るHSP27お よ び αBク リ ス タ リ ン の 誘 導 を 促 進 す る こ と を 見 出 し た11)12)。 さ ら に そ の 誘 導 機 序 を 検 討 し, プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼCの 活 性 化 が 誘 導 を 促 進 す る こ と,さ ら に プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼCの 下 流 でmitogen-activated protein(MAP)キ ナ ー ゼ ス ー パ ー フ ァ ミ リ ー の 内,p38 MAPキ ナ ー ゼ が 関 与 し て い る こ と を 明 らか に し て い る11) 13)。HSP27はactin polymerizationの 阻 害 物 質 と し て 見 出 さ れ て お り,血 圧 の 維 持 に 関 与 す る と 考 え ら れ て い る 。 従 っ て,バ ソ プ レ シ ン に よ るHSP27の 誘 導 が 血 管 平 滑 筋 細 胞 に お い て 促 進 さ れ る こ と は,バ ソ プ レ シ ン の 昇 圧 作 用 に 関 与 し て い る と 推 測 さ れ る 。 さ ら に 著 者 ら は,血 管 平 滑 筋 細 胞 に お い て 種 々 の 静 脈 麻 酔 薬 と バ ソ プ レ シ ン と の 相 互 作 用 を 検 討 し,プ ロ ポ フ ォ ー ル が バ ソ プ レ シ ン に よ る 細 胞 内Ca2+動 員 と イ ノ シ トー ル リ ン 脂 質 代 謝 回 転 を 抑 制 す る こ と を 見 い だ し た (図1)14)。 さ ら に ペ ン トバ ル ビ タ ー ル と ミ ダ ゾ ラ ム が バ ソ プ レ シ ン に よ るHSP27の 誘 導 を 抑 制 す る が,プ ロ ポ フ ォ ー ル に は そ の 抑 制 作 用 は な い こ と を 見 出 し12)15), 現 在,そ の 臨 床 的 意 義 の 詳 細 を 検 討 し て い る 。 4.心 肺 蘇 生 法(CPR)に お け る バ ソ プ レ シ ン の 有 用 性 バ ソ プ レ シ ン は 血 管 平 滑 筋 細 胞 に お い て 以 上 の よ う な 細 胞 内 情 報 伝 達 機 構 を 有 す る 。 心 肺 蘇 生 時 に 用 い られ る よ う に な っ た の は,CPR中 の 内 因 性 バ ソ プ レ シ ン 濃 度 が 自 己 心 拍 再 開(return of spontaneous circulation,ROSC) 症 例 の 方 が 蘇 生 で き な か っ た 症 例 よ り も 高 値 で あ る こ と が 報 告 さ れ た こ と16)17)を 契 機 と し た 。Lindnerら は,ROSC 症 例 で は 自 己 心 拍 非 再 開 例 と 比 べ 血 漿 工 ピ ネ フ リ ン と ノ ル エ ピ ネ フ リ ン 濃 度 は 有 意 に 低 く,バ ソ プ レ シ ン 濃 度 は 有 意 に 高 い(193vs70pg/ml)こ と を報 告 し,CPR時 の カ テ コ ラ ミ ン 低 値 と バ ソ プ レ シ ン 高 値 がROSCと 関 連 す る こ と を 示 し た 。 こ の 事 実 か ら外 因 性 バ ソ プ レ シ ン 投 与 の 検 討 が 始 ま っ た 。CPR時 に 使 用 す る 薬 と し て バ ソ プ レ シ ン と エ ピ ネ フ リ ン を 比 較 す る 研 究 が な さ れ,そ の 有 用 性 が 近 年 報 告 さ れ る よ う に な っ て き た18)一21)。心 マ ッ サ ー ジ 施 行 中 の 冠 灌 流 圧 は エ ピ ネ フ リ ン1mg投 与 で は 変 化 し な い の に 対 し バ ソ プ レ シ ン1単 位/kgで 上 昇 す る と さ れ19),ま た エ ピ ネ フ リ ン に 反 応 し な い 心 停 止8例 に バ ソ プ レ シ ン40単 位 を 投 与 し た と こ ろ 全 例 で 電 気 的 除 細 動 後 に 自 己 心 拍 が 再 開 し た と 報 告 さ れ た18)。CPR時 の バ ソ プ レ シ ン 投 与 は,皮 膚,骨 格 筋,腸 管,脂 肪 の 末 梢 血 管 収 縮 作 用 を 引 き 起 こ し,冠 動 脈,腎 血 管 床 の 軽 度 の 収 縮 と 脳 血 管 の 拡 張 を も た ら す22)23)。 エ ピ ネ フ リ ン 投 与 で はROSC後 に 血 圧 上 昇 と 頻 脈 か ら 心 筋 酸 素 消 費 量 の 増 加 を き た す が,バ ソ プ レ シ ン で は β ア ド レ ナ リ ン 作 用 が な く,し か も 血 圧 上 昇 に 伴 い 圧 受 容 体 反 応 に よ っ て 徐 脈 と な る た め 心 筋 酸 素 消 費 量 を 増 加 さ せ な い 。 バ ソ プ レ シ ン に よ るROSC後,臓 器 血 流 量 は 減 少 す る が 低 用 量 ド パ ミ ン の 投 与 に よ っ て60分 以 内 に 臓 器 血 流 量 を 回 復 さ せ る こ と が で き る24)。 院 外 心 室 細 動 症 例 で,40単 位 図1:バ ソ プ レ シ ン の 細 胞 内 情 報 伝 達 機 構 に 対 す る プ ロ ポ フ ォ ー ル の 作 用 一=抑 制 効 果 ,DG=diacylglycerol,IP3=inositol trisphosphate,PI-PLC=phosphatidylinositol-specificphospholipaseC, PIP4=phosphatidylinositol4,5-biphosphate,

4総 説 蘇 生:22巻1号

の バ ソ プ レ シ ン 静 脈 内 投 与 群 が エ ピ ネ フ リ ン1mg静

脈

内投 与 群 と比 較 して 有 意 に 高 い 蘇 生 率 と24時

間 生 存 率

を示 した が,退

院 生 存 率 に は 差 が な か っ た と報 告 され て

い る20)。心 停 止 が 遷 延 した 場 合 に は,ア シ ド― シス の た

め ア ドレナ リ ン作 動 薬 は 十 分 に 効 果 を発 揮 で きな い が,

バ ソ プ レ シ ン は ア シ ドー シ ス下 で も作 用 を 発 現 で き る た

め特 に 有 用 で あ る と考 え られ る22)25)。

こ の よ う にCPR時 に お い て バ ソ プ レ シ ン は 効 果 的 な 昇 圧 薬 で あ り,成 人 の 難 治 性 心 室 細 動 の 治 療 時 に エ ピ ネ フ リ ン の 替 わ り に 用 い る こ と が で き る と し て,AHA G2000で の 科 学 的 根 拠 に 基 づ い た 勧 告 ク ラ ス はClass Ilbと さ れ た 。 し か しAHAG2000発 表 時 に,CPR時 の 第 一 選 択 薬 と し て バ ソ プ レ シ ン の 投 与 を 積 極 的 に 推 奨 す る 科 学 的 根 拠 をAHAは 十 分 に は 示 す こ と は で き ず,勧 告 ク ラ ス はClasslndeterminateに と ど ま っ た(表1)26)。 難 治 性 心 室 細 動,心 静 止,pulseless  electrical activity や ア シ ドー シ ス 下 で の 投 与 は 有 効 と 評 価 さ れ た も の の, CPR時 の 一 般 的 使 用 が 積 極 的 に 推 奨 さ れ な か っ た の は, 現 時 点 で は 生 命 予 後 に お よ ぼ す 影 響 な ど の バ ソ プ レ シ ン の 有 効 性 に 関 す る 科 学 的 根 拠 が 不 十 分 で あ っ た た め で あ り,今 後 の 課 題 で あ ろ う 。 最 新 の 研 究 結 果 で は バ ソ プ レ シ ン 投 与 例 が エ ピ ネ フ リ ン 投 与 例 よ り もCPR後 の 肺 の ガ ス 交 換 能 が 保 た れ る こ と が 示 さ れ る な ど27),そ の 有 用 性 に 関 す る 科 学 的 根 拠 は 積 み 重 ね られ つ つ あ る 。 CPR時 の エ ピ ネ フ リ ン の 初 回 投 与 量 は1mgで,無 効 で あ っ た 場 合 に は3∼5分 ご と に 追 加 静 注 す る 投 与 法 が 標 準 的 と さ れ,最 大0.2mg/kgま で の 大 量 投 与 もClass Ilbと さ れ て い る 。 一 方,バ ソ プ レ シ ン は 半 減 期 が10∼ 20分 と エ ピ ネ フ リ ン と 比 較 し て 長 く,そ の 有 効 血 中 濃 度 を 維 持 す る 時 間 が 長 い た め 反 復 投 与 す る 必 要 性 は な く, CPR時 の 投 与 は40単 位 を 単 回 投 与 す る 。AHAG2000 に 記 載 さ れ て い る40単 位 と い う 一 回 投 与 量 は 欧 米 人 を 基 準 に 設 定 さ れ た 投 与 量 で あ る 。 著 者 ら の 自 験 例 で エ ピ ネ フ リ ン 抵 抗 性 の 難 治 性 心 室 細 動,心 静 止,pulseless   electrical activityに バ ソ プ レ シ ン を 投 与 し てROSCに 成 功 し た 症 例 の 印 象 で は,40単 位 と い う 投 与 量 は 本 邦 に お い て は 少 し 多 い か も し れ な い 。

ま た バ ソ プ レ シ ン は 敗 血 症 性 シ ョ ッ ク の よ うな 血 管 拡

張 性 シ ョ ック 時 の循 環 管 理 に も有 用 で あ る こ とが 示 唆 さ

れ て い る。 末 梢 血 管 抵 抗 の 著 し く 低 下 し た 敗 血 症 性

シ ョッ ク の 一 般 的 な 治 療 法 と して は 抗 菌 薬,細

胞 外 液 補

充,血 管 収 縮 薬 や 心 筋 収 縮 力 を増 加 させ る カ テ コ ラ ミ ン

な ど の 薬 が 投 与 され て い るが,こ

の よ う な状 況 下 で は カ

テ コ ラ ミ ン や 血 管 収 縮 薬 の 昇 圧 効 果 は 減 弱 し て い る28)

29)。通常 の治療で改 善がみ られ ない場合 にバソプ レシン

が 有 用 で あ る 可 能 性 が あ る30)31)。敗 血 症 性 シ ョ ッ ク な

ど の血 管 拡 張 性 シ ョ ッ ク時 のバ ソ プ レ シ ン の 投 与 量 は 現

段 階 で は0.4単 位/kg/時

間 と さ れ て い る。 大 量 の 血 管

収 縮 薬 や カ テ コ ラ ミ ンな ど の ア ドレナ リ ン作 動 薬 投 与 に

反 応 しな い 体 血 管 抵 抗 の 著 し く低 下 した 血 行 動 態 に対 す

るバ ソ プ レ シ ン の 投 与 に よ るV1受

容 体 を介 した 血 行 動

態 の改 善 は,著 者 ら も 自験 例 か ら受 容 体 の相 違 に よ る作

用 を痛 感 して い る。 エ ピ ネ フ リ ンや ノル エ ピ ネ フ リン の

持 続 投 与 量 を増 量 して も血 圧 上 昇 が 認 め られ な い敗 血 症

性 シ ョ ッ ク にお い て,バ

ソ プ レ シ ン の持 続 投 与 に よ っ て

血 圧 上 昇 が 認 め られ る の は 確 固 た る 事 実 で あ り,V1受

容 体 を 介 した 作 用 を 用 いた 治 療 が 残 され て い る こ と を 明

確 に 示 す もの で あ る 。 こ の よ うな 多 臓 器 不 全 症 例 で は バ

表1CPR時

のバ ソ プ レシ ン とエ ピ ネ フ リンの 比較

ソ プ レ シ ン投 与 に よ る尿 量 減 少,腎 機 能 の 低 下 が 危 惧 さ

れ る が,持 続 的 血 液 濾 過 透 析 な どの 緩 徐 持 続 的 血 液 浄 化

法 の 普 及 して い る 本 邦 に お い て は,特

にバ ソプ レ シ ン の

有 用 性 が 高 い こ とが 期 待 さ れ る 。

5.お わ り に

CPR時

に用 い る薬 と して バ ソ プ レ シ ンは 注 目 さ れ,臨

床 例 にお い て も有 効 性 が 報 告 され て い る。 しか し,長 期

予 後 を 改 善 す る か 否 か な ど 今 後 明 らか に しな けれ ば な ら

な い点 も 多 い32)。作 用 時 間 が 長 い た め バ ソ プ レ シ ン は

単 回 投 与 で 有 効 で あ るが,一

方 で は 心 拍 再 開 後,後

負 荷

増 大 が 持 続 して 心 挙 動 が 抑 制 され る な どの 問 題 点 も指 摘

さ れ て い る33)。 有 効 性 や 副 作 用 に 関 す る 研 究 を積 み 重

ね,保

険 適 応 を 取 得 す る必 要 が あ ろ う。 以 上 の よ う に バ

ソ プ レ シ ン は従 来 の 抗 利 尿 薬 と して で は な く,心 肺 蘇 生

時 や シ ョ ック な ど の 重 症 患 者 の 管 理 に お い てV1受

容 体

を 介 した 作 用 の 有 用 性 が 注 目 され る薬 とな って い る。

文

献

1) The

American

Heart

Association

in collaboration

with the International

Liaison Committee

on Resus

citation

(ILCOR) : Guidelines

for Cardiopulmonary

Resuscitation

and Emergency

Cardiovascular

Care.

Circulation

102 (Suppl I):1-384, 2000

2) Bankir L : Antidiuretic

action of vasopressin

: guanti

tative aspects

and interaction

between

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ABSTRACT

Vasopressin

for cardiopulmonary

resuscitation

Shigeru Akamatsu* and Osamu Kozawa**

* Department of Critical Care Medicine, Gifu University School

of Medicine

**Department of Pharmacology

, Gifu University School of Medicine

40 Tsukasa-machi, Gifu-City, Gifu, 500-8705

Vasopressin is a naturally occurring antidiuretic hor

mone. Vasopressin acts as a nonadrenergic

peripheral

vasoconstrictor

at pharmacological

high doses. Vaso

pressin acts by direct stimulation of smooth muscle V1

receptors.

Interaction of vasopressin with V1 receptors

during cardiopulmonary

resuscitation

(CPR) causes in

tense peripheral vasoconstriction with relatively less con

striction of coronary artery and renal vascular beds and

vasodilation

of the cerebral vasculature.

Vasopressin

produces no skeletal muscle vasodilation or increases

myocardial oxygen consumption during CPR because it has no ƒÀ-adrenergic activity. In patients with cardiac arrest refractory to standard advanced cardiac life sup port, vasopressin induces an increase in blood pressure, and in some cases, return of spontaneous circulation. Vasopressin may be especially useful when the dura tion of cardiac arrest is prolonged, because the adrener gic pressor response in severe acidosis is blunted.

Vasopressin response in severe acidosis remains intact. Vasopressin is an effective vasopressor and can be used as an alternative to epinephrine for the treatment during CPR.

Key words : Vasopressin. ACLS. American Heart Associa tion. G2000. CPR