はじめに
IgG4関連疾患（IgG4-related disease：IgG4-RD） は，多数のリンパ球とIgG4 陽性形質細胞浸潤， 線維化により，全身諸臓器に腫脹・肥大・機能 障害等を来たす原因不明の慢性炎症性疾患であ る1）．21 世紀に入り，新しい疾患概念として本 邦から発信された．中高年男性に好発し，ステ ロイドが著効する例が多いが，既存のリウマチ 性疾患や悪性腫瘍と誤診される場合もあり，こ の疾患の正しい理解は高齢者の日常診療上，重 要である．1．IgG4関連疾患の発見
1970年代より，日本ではステロイドが有効で ある特異な慢性膵炎が注目されてきた．高齢男 性に好発し，γグロブリン高値，抗核抗体やリウ マトイド因子がしばしば陽性で，組織学的にリ ンパ球と形質細胞浸潤を認めることから“自己 免疫性膵炎”という名称が提唱された．しかし， 2001 年，Hamanoらにより，この膵炎では血清 IgG4 が特異的に上昇することが発見され2），さ らに膵臓だけでなく，膵外臓器にも共通の組織 像（多数のIgG4陽性形質細胞浸潤と線維化）が 認められることが明らかとなり，Kamisawaらに より，IgG4 関連全身性疾患の概念が提唱され た3）．なお，現在，自己免疫性膵炎はIgG4 関連 （1型）と，欧米に多い好中球上皮病変を特徴と する 2 型に分類されているが，日本の自己免疫 性膵炎のほとんどは 1 型である． 一方，基礎疾患なく，対称性持続性に涙腺， 唾液腺が腫脹する病態は，かつてMikulicz病と 呼ばれていたが，1953 年にSjögren症候群の一 亜型と分類されて以降，その名前は姿を消して いた．しかし，2002 年，Yamamotoらにより， Mikulicz病は血清IgG4 高値で組織中にIgG4 陽性 形質細胞浸潤を認める点で，Sjögren症候群とはIgG4関連疾患
要 旨 佐伯 敬子 IgG4関連疾患（IgG4-related disease：IgG4-RD）は，最近確立した新 しい疾患概念である．中高年男性に好発し，通常，血清IgG4値が上昇し， 多数のリンパ球，IgG4 陽性形質細胞浸潤，線維化により，全身諸臓器に 腫脹・肥大を来たす．悪性腫瘍や膠原病，血液疾患等との鑑別が重要で， 傷害臓器により診断に有用なツールが異なるため，包括診断基準と臓器別 診断基準を併用して慎重に診断する．ステロイドが著効するが，減量や中 止で再燃が多い． 〔日内会誌 106：2155～2160，2017〕Key words IgG4，Mikulicz病，自己免疫性膵炎，後腹膜線維症，ステロイド
長岡赤十字病院内科
Management of rheumatic diseases for elderly patients. Topics：VII. IgG4-related disease. Takako Saeki：Department of Internal Medicine, Nagaoka Red Cross Hospital, Japan.
異なることが示された4）．その後，同様の病態 は全身に起こることが明らかとなり，厚生労働 省IgG4 関連全身硬化性疾患の診断法の確立と 治療方法の開発に関する研究班，及び新規疾 患，IgG4関連多臓器リンパ増殖性疾患（IgG4＋ MOLPS）の確立のための研究班において“IgG4 関連疾患”という病名への統一，疾患概念の確 立，包括診断基準の策定が行われた1）．また，2015 年7月には厚生労働省より難病に指定された．
2．IgG4関連疾患の臨床像
1）総論 IgG4-RDは全身に病変を来たすが（表 1），唾 液腺，涙腺，膵臓，肝胆系，後腹膜，腎，肺， リンパ節が好発臓器である．複数臓器に病変を 認めるものが多いが，単一病変もある．また， 複数臓器の場合，病変は必ずしも同時に発症す るのではなく，時間を置いて出現する場合もあ る．中高年男性に好発し，発熱等の全身症状に は乏しく，臓器腫大の自覚，圧迫症状や画像診 断で偶然発見される場合が多い．しばしばアレ ルギー疾患を伴い，末梢血好酸球増多もみられ るが，通常，CRP（C-reactive protein）は低値で ある．診断は，①特徴的な臓器の腫大，肥厚像， ②血清IgG4上昇，③組織における著明なリンパ 球とIgG4陽性形質細胞浸潤と線維化（典型的に は花筵様線維化）の組み合わせによってなさ れ，確定診断（確診）群，準確定診断（準確診） 群に該当することが難病認定には必要である （表2）．なお，①～③は全てIgG4-RDに特異的な 所見ではなく，悪性腫瘍，膠原病，血液疾患， 種々の炎症性疾患でも認め得るため，できるだ け生検を行い，総合的に診断する．IgG4-RD病 変は多彩で，傷害臓器によって診断に有用な ツールが異なるため，包括診断基準と臓器特異 的診断基準を併用して診断する．現在までに膵 臓，胆管，涙腺/唾液腺（Mikulicz病），腎臓， 眼，呼吸器の 6 つの臓器別診断基準5～10）が作成 されている．治療としては，中等量のステロイ ド内服が著効するが，減量や中止による再燃が 多く，ステロイド長期使用が問題となる． 表 1 IgG4 関連疾患でみられる臓器病変の主なもの 1．唾液腺，涙腺，眼窩 Mikulicz 病（対称性涙腺，唾液腺炎），硬化性唾液腺炎，硬化性涙腺炎，三叉神経腫大，外眼筋腫大 2．消化器 自己免疫性膵炎（1 型），硬化性胆管炎，肝炎症性偽腫瘍 3．呼吸器 気管支血管束肥厚，縦隔，肺門部リンパ節腫脹，間質性肺炎，肺炎症性偽腫瘍 4．腎，尿路 間質性腎炎，膜性腎症，腎盂・尿管壁肥厚 5．後腹膜 後腹膜線維症，大動脈周囲炎 6．甲状腺 甲状腺炎 7．前立腺 前立腺炎 8．中枢神経 下垂体炎，肥厚性硬膜炎，脳内炎症性偽腫瘍 9．リンパ節 リンパ節炎2）各論：主な臓器病変 （1）IgG4 関連涙腺・唾液腺炎（Mikulicz病） 外見上気付かれやすいため，この徴候から IgG4-RDが疑われることは多い．IgG4-RD全体で は高齢男性に好発するが，Yamamotoらの検討 によれば，IgG4 関連涙腺・唾液腺炎の場合，男 女比はほぼ同一で，平均年齢としては60代が最 も多いものの，20 歳代，30 歳代にも認められ る11）．Sjögren症候群との鑑別は抗SSA/SSB抗体 の有無や，血清IgG4値等から比較的容易である が，悪性リンパ腫との鑑別は困難な場合もあ り，できるだけ組織検査を行う．しかし，悪性 リンパ腫では対称性に腫脹することは稀であ り11），いわゆるMikulicz病（涙腺，耳下腺，顎 下腺の持続性，対称性 2 ペア以上の腫脹）は IgG4-RDを強く示唆する（図 1）．なお，眼病変 には涙腺炎のほか，三叉神経腫大，外眼筋腫大 等眼組織のさまざまな部位の腫瘤，腫大，肥厚 性病変が含まれ，IgG4関連眼疾患として診断基 準が作成されている10）． （2）自己免疫性膵炎（1 型） 高齢男性に好発し，膵の腫大・腫瘤として発 見される．腹痛は軽度で，閉塞性黄疸，糖尿病 悪化，膵外病変の精査の過程で気付かれること 図 1 Mikulicz 病 両側対称性，持続性に涙腺，顎下腺腫脹 を認める． 表 2 IgG4 関連疾患包括診断基準 2011（厚生労働省 岡崎班・梅原班）（文献 1 より抜粋） 【概念】 IgG4 関連疾患とは，リンパ球と IgG4 陽性形質細胞の著しい湿潤と線維化により，同時性あるいは異時性に全身諸臓器 の腫大や結節・肥厚性病変などを認める原因不明の疾患である．罹患臓器としては膵臓，胆管，涙腺・唾液腺，中枢神 経系，甲状腺，肺，肝臓，消化管，腎臓，前立腺，後腹膜，動脈，リンパ節，皮膚，乳腺などが知られている．病変が 複数臓器におよび全身疾患としての特徴を有することが多いが，単一臓器病変の場合もある．臨床的には各臓器病変に より異なった症状を呈し，臓器腫大，肥厚による閉塞，圧迫症状や細胞湿潤，線維化に伴う臓器機能不全など時に重篤 な合併症を伴うことがある．治療にはステロイドが有効なことが多い． 【臨床診断基準】 1．臨床的に単一または複数臓器に特徴的なびまん性あるいは限局性腫大，腫瘤，結節，肥厚性病変を認める． 2．血液学的に高 IgG4 血症（135 mg/dl 以上）を認める． 3．病理組織学的に以下の 2 つを認める． ①組織所見：著明なリンパ球，形質細胞の湿潤と線維化を認める．
② IgG4 陽性形質細胞湿潤：IgG4/IgG 陽性細胞比 40% 以上，且つ IgG4 陽性形質細胞が 10/HPF を超える． 上記のうち，1）＋2）＋3）を満たすものを確定診断群（definite），1）＋3）を満たすものを準確診群（probable），1）＋ 2）のみを満たすものを疑診群（possible）とする．
但し，できる限り組織診断を加えて，各臓器の悪性腫瘍（癌，悪性リンパ腫など）や類似疾患（Sjögren 症候群，原発性 硬化性胆管炎，Castleman 病，二次性後腹膜線維症，Wegener 肉芽腫，サルコイドーシス，Churg-Strauss 症候群など） と鑑別することが重要である．
が多い．CT（computed tomography），MRI（mag-netic resonance imaging）で“ソーセージ様腫 大”といわれる膵のびまん性腫大は特異性の高 い所見である（図 2）．診断には「自己免疫性膵 炎臨床診断基準 2011」（日本膵臓学会・厚生労 働省難治性膵疾患に関する調査研究班）が用い られることが多い5）．なお，自己免疫性膵炎と 一緒に，あるいは稀には単独で，肝内，肝外胆 管に特徴的な狭窄を伴う硬化性病変を示す硬化 性胆管炎がみられることがあり，IgG4関連硬化 性胆管炎と呼ばれる9）．これらは膵臓癌，胆管 癌等の悪性腫瘍，また原発性硬化性胆管炎との 鑑別が重要となる． （3）IgG4 関連腎臓病 間質性腎炎が主病変である．高齢男性に好発 し，原因不明の腎機能低下，あるいは腎外病変 の精査中に腎機能，腎画像異常で発見されるこ とが多い．造影CTでみられる腎実質の多発性造 影不良域はIgG4 関連腎臓病に特異性の高い所 見である（図 2）．他の臓器と比較して血清IgG， IgG4は高値を示すことが多く，低補体血症を高 頻度に認める．種々の間質性腎炎，ループス腎 炎，血管炎等との鑑別が重要となる．臓器腫大 を認めないことも多いため，診断には「IgG4関 連腎臓病診療指針」7）が有用である． （4）IgG4 関連呼吸器疾患 症状に乏しく，他臓器の全身精査中に胸部CT 異常として発見されることが多いが，問診する と，多くの症例で鼻炎，喘息等アレルギー症状 を認める．肺門，縦隔リンパ節腫大，すりガラ ス影，気管支血管束の肥厚所見が多いが，サル コイドーシス，膠原病肺，Castleman病，悪性リ ンパ腫でも類似の所見を示し，画像だけでは鑑 別できない．さらに，血清IgG4高値やIgG4陽性 形質細胞浸潤も他疾患で認められ得るため，診 断は「IgG4関連呼吸器疾患の診断基準」8）を用い て慎重に行う． （5）IgG4 関連後腹膜線維症・大動脈周囲炎 高齢男性に好発し，背部痛，下腿浮腫等で発 見される場合もあるが，無症状のものも多い． CTで大動脈（腹部大動脈～両腸骨動脈が多い） 周囲，尿管周囲，骨盤内軟部陰影として認めら れる．尿管を巻き込んで水腎症を来たす場合も ある（図 3）．外膜の炎症が主体のため，高安動 脈炎と異なり，血管の狭窄や閉塞はほとんどみ られない．悪性リンパ腫，多発血管炎性肉芽腫 症，結核等の感染症，特発性後腹膜線維症等と の鑑別が必要である． 図 2 CT でみられる膵臓のびまん性腫脹と 両側腎臓に多発する低吸収域 各々 1 型自己免疫性膵炎，IgG4 関連腎臓病に特徴的 な所見である． 図 3 腹部大動脈周囲の軟部陰影
3．IgG4-RDを疑った場合
1）何科に紹介すべきか IgG4-RDを疑った場合，紹介先に困ることも あると思うが，悪性腫瘍も含め，まずは傷害部 位での鑑別が必要なため，各傷害臓器の専門科 へ の 紹 介 で よ い と 思 わ れ る． 当 院 で の 調 査 （2011～2014 年）によれば，IgG4-RDの初発症 状は，①顎下腺腫脹（涙腺含む），②後腹膜線維 症関連，③自己免疫性膵炎関連の順で多かっ た．それを反映して，初診科は耳鼻科，泌尿器 科，消化器内科がほぼ70％を占め，画像や組織 を検討した後にIgG4-RD疑いで当科にコンサル トされていた．全身疾患のため，診療には各科 との連携，疾患の情報共有が必須である． 2）検査の進め方 IgG4-RDを疑った場合，血清IgG4 を測定する こ と は も ち ろ ん で あ る が， 血 清IgG4 高 値 は IgG4-RDに特異的所見ではなく，また，血清IgG4 上昇を認めないIgG4-RDも存在するため，臨床， 画像，組織所見を総合して判断する．臨床徴候 は限局性でも全身の多臓器に病変が併発してい る可能性があるため，全身CTは必ず行うべきで ある．表3にIgG4-RDを疑った場合の検査の例を 挙げた． 3）病理診断で注意すべきこと 多数のIgG4 陽性形質細胞浸潤はIgG4-RDの特 徴的所見であるが，多発血管炎性肉芽腫症，関 節リウマチ，Castleman病等種々の病態で認めら れ，特異的な所見ではないため，この所見のみ で診断してはいけない．IgG4-RDは細胞浸潤と 共に線維化を認めるのが特徴的で，特に花筵状 線維化（storiform fibrosis）といわれる，細胞成 分を含んだうねるような独特な線維化は診断的 価値が高い．また，閉塞性静脈炎も特徴的であ る．一方，好中球浸潤や壊死等はIgG4-RDに否 定的な所見であり，このような陽性所見，陰性 所見を総合して判断する．4．IgG4-RDと診断した場合
1）治療適応 IgG4-RDと診断しても，全て治療が必要とい うわけではない．自覚症状を伴う自己免疫性膵 炎，後腹膜線維症による水腎症，間質性腎炎に よる腎不全，眼病変による眼球運動障害，視力 障害等は治療の絶対的適応であるが，顎下腺腫 大のみ，画像異常のみで自覚症状や機能障害を 伴わない場合等では，無治療で経過観察のみ行 う場合も多い．ただし，無治療の場合であって も，数カ月に 1 回程度から始め，その後は半年 に 1 回程度，血液検査・尿検査で臓器合併症の チェックを行い，1 年に 1 回程度はCTで全身検 索を行いたい．特に，腎臓病は自覚症状がなく， 腎機能低下が進行していくため，腎機能は必ず チェックする．なお，低補体血症を認める症例 は活動性が高く，腎障害を来たしやすいため， 要注意である． 表 3 IgG4 関連疾患を疑った時に行う検査 1）血液・尿検査 末梢血（含白血球分画），血清総蛋白（含蛋白分画）， 肝機能（含 Amy），腎機能 尿検査（尿沈渣，尿中β 2 ミクログロブリン，尿中 NAG） CRP，血清 IgG，IgG4，血清 IgA，IgM，IgE，血清補体 抗核抗体（陽性なら特異抗体も），リウマトイド因子 可溶性 IL-2 レセプター 血糖，HbA1c （必要に応じて抗好中球細胞質抗体，IL-6，ACE 等も） 2）画像検査 全身（可能であれば造影）CT，全身 Ga シンチや FDG-PET-CT 3）可能であれば病変部の組織学的検査2）治療 IgG4-RDはステロイドに速やかに反応するこ とが特徴であり，プレドニゾロン 0.5～0.6 mg/ kg/日 の 中 等 量 内 服 で ほ と ん ど の 例 が 改 善 す る．2～4週間継続後に減量し，維持量にもって いくが，中止あるいは少量維持療法中でも30％ 近くに再燃を認める．ステロイド再増量で多く は改善するが，ステロイドを長期継続すること となり，骨粗鬆症や糖尿病等の合併症が問題と なる．免疫抑制薬の有効性にははっきりしたエ ビデンスがない．欧米ではリツキシマブ（抗 CD20 抗体）の有効性が報告され，ステロイド なしでの治療も試みられているが，本邦では保 険適用はなく，また，その有効性・安全性につ いて検証されていない． 3）IgG4-RDと悪性腫瘍 IgG4-RDは悪性腫瘍合併率が高く，さらに， 悪性腫瘍の発生に有意に関連することが報告さ れている12）．IgG4-RD症例では，診断時悪性腫 瘍のスクリーニングを行うと共に，経過中も発 症に注意する必要がある．
おわりに
厚生労働省研究班の活動により，日本では IgG4-RDの認知度が高まり，悪性腫瘍と誤診さ れる症例は減少してきた．一方で，病態は自己 免疫疾患かどうかも含め，未だ不明であり，治 療法についても国際的なコンセンサスは得られ ていない．今後，病態の解明と共に，よりよい 治療法が構築されることに期待したい． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容 に関連して特に申告なし 文 献 1） 厚生労働省難治性疾患克服研究事業 奨励研究分野 IgG4関連全身硬化性疾患の診断法の確立と治療方法の開発に 関する研究班，新規疾患，IgG4 関連多臓器リンパ増殖性疾患（IgG4＋MOLPS）の確立のための研究班：IgG4 関連 疾患包括診断基準 2011．日内会誌 101 : 795―804, 2012.2） Hamano H, et al : High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med 344 : 732―738, 2001.
3） Kamisawa T, et al : A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol 38 : 982―984, 2003.
4） Yamamoto M, et al : Elevated IgG4 concentrations in serum of patients with Mikulicz’s disease. Scand J Rheuma-tol 33 : 432―433, 2004. 5） 日本膵臓学会・厚生労働省難治性膵疾患に関する調査研究班：報告 自己免疫性膵炎臨床診断基準 2011．膵臓 27 : 17―25, 2012. 6） 正木康史，梅原久範：IgG4関連疾患～その診断の混沌，および混沌から抜け出すための提言～．日臨免疫会誌 32 : 478―483, 2009. 7） 川野充弘，他：IgG4 関連腎臓病診療指針．日腎会誌 53 : 1062―1073, 2011. 8） 松井祥子，他：第 54 回日本呼吸器学会学術講演会 シンポジウム報告 IgG4 関連呼吸器疾患の診断基準．日呼吸 会誌 4 : 129―132, 2015. 9） 岡崎和一，他：IgG4 関連硬化性胆管炎臨床診断基準 2012．胆道 26 : 59―63, 2012.
10） Goto H, et al : Diagnostic criteria for IgG4-related ophthalmic disease. Jpn J Ophthalmol 59 : 1―7, 2015. 11） 山本元久，他：IgG4 関連涙腺・唾液腺炎（ミクリッツ病）．Modern Physician 35 : 1329―1333, 2015.
12） Asano J, et al : Association Between Immunoglobulin G4-related Disease and Malignancy within 12 Years after Diagnosis : An Analysis after Longterm Followup. J Rheumatol 42 : 2135―2142, 2015.
