肝疾患における細胞特異的なSTAT3の役割

肝疾患における細胞特異的な STAT 3の役割

堀

口

昇

男

緒 言 肝臓における慢性炎症は, 肝 変, 肝癌へと続く肝疾 患の主因である. この過程には細胞増殖因子 やサイト カインをはじめとして多くの因子が関与している. Sig-nal transducer and activator of transcriptioSig-nal factor 3 (STAT 3) は, Interleukin6 (IL-6) をはじめとして, 多く のサイトカインにより活性化される. 近年, 種々の肝障 害/再生において IL-6が肝保護作用を有し, この IL-6 による肝保護作用には, STAT 3の活性化が重要なこと が報告されている. 一方で肝炎症における STAT 3の役 割については, pro-inflammatoryサイトカインとして報 告された IL-6および, anti-inflammatoryサイトカイン である IL-10により活性されることから依然として不 明であり, 細胞特異的 STAT 3の役割について検討を 行った. 方 法 と 結 果 ヒトの正常肝, および肝 変における STAT 3の活性 化を免疫染色にて確認した. 正常肝では STAT 3の活性 化はほとんど確認できないのに比較して, 肝 変の患者 では肝細胞および炎症細胞において STAT 3が活性化さ れていること, また長期のアルコール摂取は STAT 3の 活性化を抑制することを明らかにした. (図 1). そこで, STAT 3の細胞特異的な STAT 3の役割を明 らかにするため, 肝細胞特異的および, マクロファージ/ 好中球特異的 STAT 3ノックアウトマウスにアルコール 食を投与し検討を行った. 肝細胞特異的 STAT 3ノックアウトマウスでは, 脂質 合成の鍵となる転写因子 SREBP1cの活性化を介して, 高トリグリセライド血症, および肝内脂質沈着を示す一 方で, pro-inflammatoryに働く可能性が示唆された (図 2). 一方, マクロファージ/好中球特異的 STAT 3ノック アウトマウスは, 肝障害の指標となる ALT の有意な上 111 Kitakanto Med J 2011；61：111∼112 １ 群馬県前橋市昭和町3-39-15 群馬大学医学部附属病院肝臓・代謝内科 平成22年12月１日 受付 論文別刷請求先 〒371-8511 群馬県前橋市昭和町3-39-15 群馬大学医学部附属病院肝臓・代謝内科 堀口昇男 図１ 図２

昇, Pro-inflammatory cytokineの発現亢進を認めマクロ ファージ/好中球における STAT 3は anti-inflammatory に働く可能性が示唆された (図 2). 今 後 の 展 望 四塩化炭素肝炎モデルにおける肝細胞特異的および, 好中球・マクロファージ特異的 STAT 3の役割を報告 し, 現在,非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) における 臨床検体,マウス NASH モデルを用いた検討を勧めてい る. 謝 辞 この度, 平成 22年度北関東医学会奨励賞を頂き, これ までの研究に対しご指導賜りました, 群馬大学大学院医 学系研究科病態制御内科学の森 昌朋教授, 教室員の 方々に深謝いたします. 文 献

1. Horiguchi N, Takayama H, Toyoda M et al. He-patocyte growth factor promotes hepatocarcinogenesis through c-Met autocrine activation and enhanced an-giogenesis in transgenic mice treated with diethyl-nitrosamine. Oncogene. 21: 1791-9, 2002.

2. Horiguchi N, Ishac EJ, Gao B. Liver regeneration is suppressed in alcoholic cirrhosis: correlation with de-creased STAT3 activation. Alcohol. 41: 271-80, 2007 3. Horiguchi N, Wang L, Mukhopadhyay P et al.

Gas-troenterology. 134: 1148-58, 2008

4. Horiguchi N, Lafdil F, Miller AM et al. Dissociation between liver inflammation and hepatocellular damage induced by carbon tetrachloride in myeloid cell-specific signal transducer and activator of transcription 3 gene knockout mice. Hepatology. 51: 1724-34, 2010 肝疾患における細胞特異的な STAT3の役割