はじめに
中性脂肪蓄積心筋血管症（triglyceride deposit cardiomyovasculopathy：TGCV）は，2008 年に 我々が心臓移植待機症例より見出した新規疾患 概念である1，2）．正常心では，エネルギー源とし て利用される長鎖脂肪酸（long-chain fatty acid：
LCFA）が細胞内代謝異常のため利用できず，心 筋細胞3），血管平滑筋細胞（smooth muscle cells：
SMCs）4）にTG（triglyceride）として蓄積し，重 症の心不全，冠動脈疾患，不整脈等を呈する5，6）
（図1）．心筋細胞やSMCsに「異所性に」TGが蓄 積することを特徴とする病態であり，生理的貯 蔵組織におけるTG蓄積の多寡を反映すると考 えられるBMI（body mass index），体重，肥満等 とは必ずしも相関を認めない．また，細胞内代 謝異常に基づくため，血清TG値とも直接的な関
連はない．
本稿では，発端者との遭遇から我々が行って きた病態解析，診断法・治療法の開発について 述べる．
1．発端者との遭遇，病態仮説の構築，
原因遺伝子の同定
症例は 40 歳代の男性（図 2）．30 歳代で息切 れのため当院受診．拡張型心筋症様の表現型を 認めた．進行性の心不全で移植待機をしてい た7）．末梢血顆粒球，心筋及び骨格筋に脂肪蓄 積による空胞を認めた．重症不整脈に対する埋 込み型除細動器の手術の際に同意を得て皮膚線 維芽細胞を得た．
in vitro
実験の作業仮説を構築 するために重要だったのは，LCFAアナログであ る iodine-123-β
-methyl iodophenyl-pentadeca-大阪大学附属病院循環器内科，大阪大学医学系研究科CNT研究室，日本医療研究開発機構TGCV研究班 研究開発代表者 Special Article；Triglyceride deposit cardiomyovasculopathy, TGCV―To overcome this intractable disease one day sooner―.
Ken-ichi Hirano：Department of Cardiovascular Medicine, Osaka University Hospital, Japan, Laboratory for Cardiovascular Disease, Novel, Non-in- vasive, and Nutritional Therapeutics （CNT）, Graduate School of Medicine, Osaka University, Japan and The Principal Investigator for Rare/
Intractable Disease Project for TGCV from the Japan Agency for Medical Research and Development, AMED, Japan.
中性脂肪蓄積心筋血管症
―この難病を1日でも早く克服する―
要 旨
平野 賢一 中性脂肪蓄積心筋血管症（triglyceride deposit cardiomyovasculopa-
thy：TGCV）は，我々が2008年に心臓移植待機症例より見出した新規疾患 概念である．細胞内代謝異常の結果，心筋細胞及び血管平滑筋細胞に中性 脂肪（triglyceride：TG）が蓄積する．TGCVは既存の内科的・外科的治 療に抵抗性を示す心不全，冠動脈疾患・不整脈症例に少なからず存在する．
TGCV研究班の使命は「1日でも早くこの難病を克服する」ことであり，治 療法の実用化を加速するため，症例登録・情報提供等をお願いしたい．
〔日内会誌 106：2385～2390，2017〕
Keywords adipose triglyceride lipase，triglyceride deposit cardiomyovasculopathy（TGCV），
中鎖脂肪酸，中性脂肪蓄積心筋血管症，中性脂肪蓄積型動脈硬化
noic acid （BMIPP）シンチグラムのwashout rate
（WOR）の著減である（図2右上）．「正常心の主 要エネルギー源であるLCFAが利用できず細胞 内にTGとして蓄積する」という仮説で，セルラ
イン化した細胞をモデルに実験を行った．本症 由来培養皮膚線維芽細胞ではLCFAを利用でき ず，TGとして脂肪滴に蓄積すること，アポトー シスを誘導して細胞死を来たすことを見出し た5）．さらに，細胞内TG増加にもかかわらず，
その基質であるLCFA取り込みが増加するposi- tive feedback機 構 が 存 在 す る こ と も 発 見 し た
（図 3）．同時に原因遺伝子探索を進め，マイク ロアレイを用いた網羅的解析，細胞内TG代謝関 連遺伝子のショットガン解析等を併用して，最 終的に細胞内TG加水分解の律速酵素であるadi- pose triglyceride lipase （ATGL）のloss-of-function mutationのホモ接合体であることを見出した．
ほぼ同時期に入院し，同様の表現型を持ち，既 に心臓移植を受けていた別の症例のゲノム解析 図 1 中性脂肪蓄積心筋血管症（TGCV）
細胞内TG代謝異常
TG TGTG TGTG
心筋障害心不全 血管障害
動脈硬化 遺伝的ATGL欠損症 等
心筋へのTG蓄積 血管へのTG蓄積
図 2 原発性 TGCV 症例の臨床・病理像
早期像 後期像 WOR－2.3%
原発性TGCV 発端者
40歳代 男性 うっ血性心不全
BMIPPシンチグラム
心筋生検
オイルレッドＯ
摘出心冠動脈のマクロ像（右）
びまん性狭窄を呈する
TG蓄積型動脈硬化（本症） コレステロール沈着型 動脈硬化
においてATGL遺伝子のホモ型変異を見出し，そ の摘出心を入手して病理学的解析を行った1，4，5）．
2．TGCVの命名の由来
1）TG蓄積型動脈硬化の発見
摘出心の冠動脈の脂肪染色は極めて特徴的な 所見を示した．通常のコレステロール沈着型動 脈硬化では内膜のマクロファージが泡沫化し，
偏心性・局所的狭窄を認めるのに対し（図 2 右 下），本症では，内皮細胞・内膜・中膜・外膜と 全層に泡沫細胞が存在した．主な細胞成分は SMC，内皮細胞であり，求心性びまん性狭窄を 呈した（図2右中，右下）．この時点で既に細胞 内TG分解酵素ATGLの遺伝的欠損症であること を見出していたため，「脂肪染色陽性を示す脂質 はコレステロールではなくTGの可能性がある」
と考え，本症摘出心と通常の動脈硬化症を有す る摘出心の冠動脈のコレステロール含量，TG含 量を比較検討し，本症例において冠動脈に蓄積 する脂質はTGであることを見出した1）．その後，
我々はTGを蓄積した血管内皮細胞やSMCは
in vitro
の実験においてNF-κ
B（nuclear factor-κ
B）シグナルが増強していることや，IL（interleukin）- 6 の発現増強，コラーゲンタイプIの発現低下等 pro-inflammatory，vulnerableな性質を有してい ることを報告した．
2）剖検心を用いたスクリーニング
「心筋と冠動脈にTGが蓄積する」という表現 型が他の症例でも観察し得るか否かについて剖 検心のスクリーニングを行った8）．TG代謝異常 であること，難治性の心血管病であること，び まん性の冠動脈硬化病変を来たすこと等，糖尿 病性心血管病とのアナロジーに着目して，当初 は糖尿病剖検例に焦点を絞って検討した．その 結果，一定の割合でこの表現型を示す症例が存 在すること，特にKimmelstiel-Wilson病変を持つ 糖尿病剖検例の数割程度は「心筋と冠動脈にTG が蓄積する」表現型を示すことが明らかになっ た．剖検心のATGL免疫交差反応は保たれている こと等から，遺伝的ATGL欠損症は否定された．
TGの組織内空間分布を質量顕微鏡で検討する と，TGは心筋細胞，冠動脈の中膜やfibrous cap に存在するSMCに分布していた（図4右）．これ らの症例は冠動脈の多枝病変を持ち，バイパス 術や複数回のインターベンションにも抵抗性を 図 3 TGCV の病態モデル仮説
長鎖脂肪酸の利用異常（energy failure）と脂肪蓄積（lipotoxicity）
PPARγ：peroxisome proliferated activated receptor-γ TG
正常
β―酸化 長鎖脂肪酸
ATGL 長鎖脂肪酸
ミトコンドリア 症例
β―酸化
ミトコンドリア TG
ATGL欠損 加水分解
↑PPARγ
↑CD36 長鎖脂肪酸
positive feedback
示した症例であった．
以上のデータや観察を基盤として，新規疾患 概念「中性脂肪蓄積心筋血管症（TGCV）」と命 名し，報告した1，2）．
3．診断手引き・診断基準
2009年，厚生労働省難治性疾患克服研究事業 研究奨励分野として中性脂肪蓄積心筋血管症研 究班を立ち上げ，その発足から 6 年目に研究成 果をまとめ，診断の手引き・基準を公表した（現 在，第4版）（http://www.cnt-osaka.com/TGCV診 断手続き第４版.pdf）．
研究班組織は，全国規模かつ種々の領域のス ペシャリストから構成している（http://www.
tgcv.org/introduction/index.html）．
1）TGCVの分類・疫学・予後
（1）原発性TGCV
原因はATGLの遺伝子変異であり，ホモ接合体 はTGCVを発症する．我が国で7例（生存は2例，
5 例は既に死亡），世界的にみて 40 例程度が報 告されている9）．本症の心筋病変は，肥大型心 筋症様，拡張型心筋症様，いずれの表現型も呈 し得る6）．遺伝的ATGL欠損症では骨格筋ミオパ チーを合併する．ヘテロ接合体の表現型は未だ 不明である．
（2）特発性TGCV
心臓死した剖検心の解析から見出した病態 で8），原発性と同様に，心筋及び冠動脈SMCに中 性脂肪が蓄積している．原発性とは異なり，
ATGL遺伝子は欠損していない．症例の表現型を 図 4に示す．糖尿病の合併例が多いが，非合併 図 4 特発性 TGCV の臨床・病理像
PCI：percutaneous coronary intervention，CABG：coronary artery bypass grafting 特発性TGCVの１例
60歳代で心筋梗塞．
その後，1年間で4度 のPCI．CABGも実施．
早期像 後期像 WOR －2.6%
Fibroatheroma Complicated lesion
HE HE
＊
＊
＊ C D
TG TG
＊
A B
質量顕微鏡像（TGは赤色で表示，下段）
BMIPPシンチグラム
びまん性，枯れ枝状の 冠動脈造影
特発性TGCVの剖検例 38歳，男性．
冠動脈のマクロ像．
求心性びまん性の 狭窄を呈する．
例も存在する．現在のところ，遺伝的原因は不 明で，heterogeneousな集団と考えられる．我が 国における潜在患者数は4～5万人と推定される．
原発性・特発性共に，これまで診断し得た症 例の予後は厳しい．
2）TGCVの臨床症状
生来健康で，主として成人以降から壮年期で 心症状が出現すると考えられる．心不全や狭心 症状は，既存の内科的・外科的治療に抵抗性を 示す．心肺停止の既往を持つものが多く，突然 死例の報告もある．
3）診断基準（第4版）
診断基準は，2 項目から成る大項目（2 点），
2 項目から成る小項目（1 点）のうち，4 点以上 で確診例，3 点で疑診例とする（表）．
大項目として，心筋病変と冠動脈病変を検討，
小項目として，末梢血顆粒球細胞質内の空胞形 成（Jordans異常と呼ぶ）10），糖尿病の有無を検 討する．特発性TGCVにおけるJordans異常は微 細な空胞を示すため，その解析には技術的ポイ ントがある10）．細胞内TG代謝異常である本症で は，別の酵素系で代謝調節を受けている血中の
TG値（高TG血症）とは直接的な関連はない．
4．TGCVと中性脂質蓄積症
（neutrallipidstoragedisease：NLSD）
NLSDは，魚鱗癬を持つNLSD-ichthyosis （NLSD-I）
と 骨 格 筋 ミ オ パ チ ー を 呈 す るNLSD-myopathy
（NLSD-M）が知られている．前者はATGLの補酵 素であるCGI-58の変異，後者はATGLの変異が原 因 で あ る． 遺 伝 的ATGL欠 損 症 で あ る 原 発 性 図 5 TGCV と中性脂質蓄積症
（neutral lipid storage disease：NLSD）
ミオパチーを伴う 中性脂質蓄積症
（NLSD-M） 中性脂肪蓄積心筋血管症
（TGCV）
原発性TGCV
患者数：我が国 生存2例，死亡5例 グローバル 40例程度
特発性TGCV
ATGL変異は認めない．
患者数：剖検心の 解析から我が国で，
4 ～ 5万人と推定．
魚鱗癬を伴う 中性脂質蓄積症
（NLSD-I）
CGI-58変異
ATGL変異 表 TGCV 診断基準（第 4 版）（日本医療研究開発機構 TGCV 研究班）
項目 臨床所見
大項目（2 点） 1. BMIPP シンチにおける WOR の低下（WOR＜10%）或いは心筋における TG 蓄積
（CT や MR spectroscopy，心筋生検（1））
2. びまん性冠動脈硬化（心臓 CT，MRI，CAG）（2）
小項目（1 点） 1. Jordans 異常（末梢血 多形核白血球に大きさ約 1 μm の空胞を認める）（3）
2. 糖尿病を有する（4）
判定 4 点以上 確診例．
ATGL 遺伝子変異を認めない場合，特発性 TGCV とする（5）．
3 点 疑診例．
（1） 組織内の中性脂肪はパラフィン切片ではなく，凍結切片やオスミウム処理で脂質の溶出を防止する必要 がある．
（2）有意狭窄の有無は考慮しない．
（3）判定困難な場合は，末梢血メイギムザ標本スライドを研究班で判定する．
（4）日本糖尿病学会 糖尿病診断基準による．
（5）ATGL 遺伝子解析の機会がない場合は，研究班にて臨床所見を踏まえて判断する．
（注）多核白血球の ATGL 活性，冠動脈定量的 CTA 法，ATGL 遺伝子解析は研究班で実施可能である．
TGCVとNLSD-Mにはオーバーラップが存在する
（図 5）9）．
5．中鎖脂肪酸（mediumchainfattyacid：
MCFA）を用いた新たな医療開発
我々は，TGCVで蓄積したTGを減少させると共 に，エネルギー不全を改善させるMCFAの成分を 高純度精製，カプセル化した医薬品として治験 薬（CNT-01），食品グレードカプセル（CNT-02）
をアカデミア開発した．当大学医学部附属病院 薬剤部においてGMP（Good Manufacturing Prac- tice）製造・管理し，特発性TGCV症例を対象とす るfirst-in-humanの 医 師 主 導 治 験 を 実 施 し た
（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02502578）．
また，2014 年の「世界希少・難治性疾患の 日」（Rare Disease Day，2 月 28 日）に 9 カ国の 運営委員会メンバーからなる国際レジストリー を 立 ち 上 げ た（http://www.tgcv.org/r/home.
html）．CNT-02を用いて，原発性TGCV/NLSD-M 症例を対象としたグローバル臨床研究を開始し
た（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT 02830763）．
おわりに
極 希 少 な 遺 伝 子 異 常 の 症 例 か ら 見 出 し た TGCVは，既存の治療法に抵抗性を示す症例中に 少なからず存在している．これまでの臨床治 験・臨床研究において有効性を示唆するデータ が得られており，1 日でも早くこの難病を克服 するため，症例登録・情報提供等，先生方にご 協 力 を お 願 い し た い（E-mail：registry@cnt- osaka.com）．
謝辞 本研究は，2009 年から厚生労働省難治性疾患 克服研究事業，2015 年から日本医療研究開発機構 難治 性疾患実用化研究事業として実施した．TGCV研究班の メンバーの先生方，ご協力ご支援くださっている全ての 皆様に深謝致します．
著者のCOI（conflicts of interest）開示：平野賢一；寄附 金（日本メジフィジックス）
文 献
1） Hirano K, et al : Triglyceride deposit cardiomyovasculopathy. N Engl J Med 359 : 2396―2398, 2008.
2） Hirano K : A novel clinical entity : triglyceride deposit cardiomyovasculopathy. J Atheroscler Thromb 16 : 702―
705, 2009.
3） Hirano K, et al : Cardiomyocyte steatosis and defective washout of iodine-123-β-methyl iodophenyl-pentadeca- noic acid in genetic deficiency of adipose triglyceride lipase. Eur Heart J 36 : 580, 2015.
4） Ikeda Y, et al : A novel type of human spontaneous coronary atherosclerosis with triglyceride deposition. Eur Heart J 35 : 875, 2014.
5） Hirano K, et al : Genetic mutations in adipose triglyceride lipase and myocardial up-regulation of peroxisome proliferated activated receptor-γ in patients with triglyceride deposit cardiomyovasculopathy. Biochem Biophys Res Commun 443 : 574―579, 2014.
6） Higashi M, et al : Distinct cardiac phenotype between two homozygotes born in a village with accumulation of a genetic deficiency of adipose triglyceride lipase. Int J Cardiol 192 : 30―32, 2015.
7） 堀 正二：慢性心不全の病態と治療の新展開．日内会誌 98 : 2086―2100, 2009.
8） Ikeda Y, et al : Coronary triglyceride deposition in contemporary advanced diabetics. Pathol Int 64 : 325―335, 2014.
9） Kaneko K, et al : A novel mutation in PNPLA2 causes neutral lipid storage disease with myopathy and triglyceride deposit cardiomyovasculopathy : a case report and literature review. Neuromuscul Disord 24 : 634―641, 2014.
10） 鈴木 朗、他：中性脂肪蓄積心筋血管症における末梢血顆粒球の空胞について．臨床病理 65 : 6―10, 2017.
