はじめに
メタボリックシンドロームは内臓脂肪の蓄積 に高脂血症，インスリン抵抗性，および高血圧 が重積した，きわめて複雑な病態である．メタ ボリックシンドロームにおける最も重要な問題 は，心筋梗塞や脳梗塞といった重篤な血栓症，
心血管系疾患（cardiovascular disease; CVD）を 引き起こす点にある．この病態における血栓症 の発症機序を解明し，その予測を可能にするこ とが現在の重要な課題である．
血栓形成やCVDの進展には凝固線溶系の多 様な因子が関与するが，ここではとくに重要 な血栓形成性因子の1つであるプラスミノー ゲンアクチベータインヒビター（plasminogen activator inhibitor; PAI）-1に焦点をあて，メタ ボリックシンドロームの病態における意義につ いて概説する．
PAI-1の作用と血栓性疾患との関連
PAI-1は血栓形成の局所において線溶反応 を 制 御 す る 中 心 的 な 蛋 白 で あ る（図1）． 組 織型プラスミノーゲンアクチベータ（tissue plasminogen activator; t-PA）やウロキナーゼ型 PA（urokinase PA; u-PA）の作用によるプラス ミノーゲンからプラスミンへの活性化を強力に 阻害し，血栓の安定化をもたらす．また，炎症 時には急性期反応物質としてダイナミックな発
現変化をきたし，血栓形成やマトリクス沈着を 促進させる作用もある．
PAI-1はこうした作用を介して心血管病変 の 増 悪 に 直 接 的 に 寄 与 す る ほ か， 播 種 性 血 管 内 凝 固 症 候 群（disseminated intravascular coagulation; DIC）における多臓器不全を助長し たり，線維化を主体とする硬化性病変を促進 するなど，様々な病態と関連する．とくに最近 では，種々の血栓性疾患の発症におけるPAI-1 発現異常の意義が注目されてきた．例えば，心 筋梗塞との関連性については最近，注目すべ きデータが報告されている．急性心筋梗塞発 症後の早期死亡例では急性期の血中PAI-1濃 度がきわめて高いことが判明したのである．こ のため，血中PAI-1濃度が心筋梗塞患者の予 後予測マーカーになる可能性も示唆されている
（Circulation 108 : 391-394, 2003）．
近年の研究によると，PAI-1は脂肪細胞が分 泌する多様な生理活性物質，すなわちアディポ サイトカインの1つであることが明らかにさ れた（図2）．脂肪細胞から分泌されたPAI-1 は炎症性サイトカインであるTNF-αなどと同 様に，血管病変，動脈硬化病変の形成に関与す るものと考えられている．なお，動脈硬化が形 成される血管局所ではマクロファージが脂肪を 取り込んで泡沫化するが，この泡沫化したマク ロファージ系の細胞においてもPAI-1の発現 亢進が認められる．脂肪細胞とPAI-1との関 連性は脂肪組織にとどまらず，血管局所におい
2 ．メタボリックシンドロームにおける線溶異常と血栓傾向：
線溶阻害因子 PAI-1 の発現動態と病態学的意義
名古屋大学医学部附属病院 輸血部 講師 山本晃士
Key words: メタボリックシンドローム，線溶異常，血栓，PAI-1，ストレス
ても重要な意味をもつ．
肥満におけるPAI-1の発現動態
PAI-1の発現異常が関与する典型的な病態 の1つとして，肥満がある．レプチン欠損に よる遺伝性肥満マウス（ob / obマウス）を用 い，組織中のPAI-1 mRNA発現を測定したわ れわれの実験では，対照（lean）マウスに比較 して，種々の脂肪組織における著明な発現亢 進が認められた（図3）．脂肪組織以外にも心 臓，肺，筋肉などで同様の傾向がみられるが，
これはおそらく各組織に沈着した脂肪に由来 するものであろう．肥満マウスの血管を免疫組 織化学的にみると，対照マウスに比較して，内 皮細胞のみならず平滑筋細胞においてもPAI-1 シグナルが著明に増強されており，脂肪細胞 自体も，きわめて活発にPAI-1を発現してい
た（図4）．また，肥満マウスの出生後の経時
変化をみると，体重増加（脂肪蓄積）に比例し
て血中PAI-1濃度が増加していた．ヒトにお
いても内臓脂肪の蓄積に伴うPAI-1増加が報 告されており，それを裏づけるデータとしても 興味深い．
肥満個体におけるこうしたPAI-1上昇の背 景には，TNF-αやTGF-βなどのサイトカイン の影響があると考えられている．これらのサ イトカインは脂肪細胞からの分泌後にパラク ライン的に作用して，PAI-1発現を強力に増強 するものと推測される．実際にCB6系マウス
にTNF-αを静注すると，血管周囲では平滑筋
細胞を主体としてPAI-1のシグナルが増強し，
脂肪細胞においても著明な増強がみられた．ま た，TGF-βは脂肪細胞特異的なPAI-1発現増 強因子であるが，マウスへの静注後には，や はり血管周囲ならびに脂肪細胞におけるPAI-1 発現を著明に亢進させた．したがって，肥満を 基盤とする病態ではTNF-αやTGF-βが相乗
的にPAI-1発現を亢進させ，血栓形成性を増
強することで，CVDの発症をもたらすことが 示唆される．
インスリン抵抗性とPAI-1
肥満は確かにPAI-1を介してCVDリスクを 上昇させるが，わが国においては極端な肥満者 が少ないのが現状である．そのため，日本人で は肥満よりむしろインスリン抵抗性のほうが CVDの発症と密接に関連する可能性がある．
図2 PAI-1はアディポサイトカインのひとつ
図1 PAI-1（plasminogen activator inhibitor-1）
DEGRADES FIBRIN
REMODELS ECM
PROMOTES CELL MIGRATION
イ ン ス リ ン 抵 抗 性 は 様 々 な 機 序 を 介 し て
PAI-1の発現に重大な影響を及ぼすことが判
明している（図5）．肥満をベースとしてイン スリン抵抗性が生じると，インスリンそのも
のがPAI-1発現を亢進させるとともに，血糖
値やVLDLトリグリセリドの増加，あるいは proinsulin-like moleculeなどがいずれも血管内
皮細胞におけるPAI-1発現を亢進させる方向 に作用する．このため，たとえ肥満がなくとも インスリン抵抗性がある場合には，PAI-1の亢 進がみられるはずである．
薬理学的にインスリン抵抗性を改善すると，
PAI-1発現が抑制される可能性も報告されてい
る（Thromb Haemost 91 : 674-682, 2004）． こ 図3 肥満マウス組織におけるPAI-1 mRNA発現
（Samad F, et al. Mol Med 2 : 568-582, 1996）
精巣上体 脂肪
皮下 脂肪
褐色 脂肪
心臓 肺 筋肉 肝臓 腎臓 脾臓
■：肥満マウス □：対照マウス n=6 mean±SD
図4 マウス組織におけるPAI-1 mRNA発現（A, B, E, F）および免疫組織 化学的評価（C, D, G, H）
（Samad F, et al. Mol Med 2 : 568-582, 1996）
血管
脂肪組織
e:血管内皮細胞
s:血管平滑筋細胞
対象マウス 肥満マウス
れはヒト脂肪細胞におけるPAI-1蛋白の発現を
in vitroで検討した実験であるが，ベースライ
ン（無刺激）のPAI-1発現，およびTGF-β刺 激により亢進したPAI-1発現の双方がインス リン抵抗性改善薬の投与で低下した．したがっ て，少なくともこの実験系では，インスリン抵
抗性がPAI-1の発現を亢進させる重大な刺激
になっていることが示唆される．
肥満やインスリン抵抗性に伴う心血管イベン トの背景には，血管平滑筋細胞や内皮細胞，お よび脂肪細胞に由来するPAI-1が強く関与し ているものと考えられる．こうしたPAI-1発 現の亢進がさらにインスリン抵抗性と脂肪沈着
を促進させ，メタボリックシンドロームを増悪 させる悪循環を形成する可能性も指摘されてい る．
ストレスとメタボリックシンドローム
メタボリックシンドロームのリスクに関連す る別の興味深い因子として，ストレスの影響が ある．以前から臨床現場における印象として，
メタボリックシンドロームの患者は心因性スト レスや精神的なストレスを抱えている場合が多 いと感じていたが，これを裏づけるようなデー タが最近，British Medical Journalに報告された 図5 インスリン抵抗性はPAI-1発現を増大させる
VLDL-トリグリ セリド増加 インスリン
血清HDL- コレステロール低値
インスリン 抵抗性
肥満
耐糖能異常 高血圧
PAI-1
図6 拘束ストレス負荷後の組織PAI-1 mRNA発現量の変化（マウス）
（Yamamoto K, et al. Proc Natl Acad Sci USA 99 : 890-895, 2002）
ストレス負荷時間（時）
脂肪組織（n=6）
副腎（n=6）
腎臓（n=6）
肝臓（n=6）
mean±SD PAl-1 mRNA（pg/ug total RNA）
（BMJ 332 : 521-525, 2006）．この研究では，持 続的な仕事上のストレスがメタボリックシンド ロームの発症リスクを倍増させることが明ら かにされ，職務ストレスはメタボリックシンド ロームの重要かつ独立した危険因子であると結 論づけられている（表）．持続するストレスが 自律神経系や神経内分泌系に直接的な影響を及 ぼし，結果としてメタボリックシンドロームの ような病態を引き起こす可能性は十分に考えら れ，きわめて興味深い．
過度の心因性ストレスが血栓症を誘発する ことは，ほかにも報告されているが（Lancet 364 : 953-962, 2004），以前のわれわれの研究で は，ストレス負荷によりPAI-1の発現が亢進 し，血栓溶解能が低下することが判明している
（Proc Natl Acad Sci U S A 99 : 890-895, 2002）．
この実験ではマウスに拘束ストレスを負荷した ところ，末梢血でPAI-1発現が経時的に亢進 し，組織ごとの測定では，やはり脂肪組織にお いて特徴的なmRNA発現の亢進が認められた
（図6）．脂肪組織は短時間のストレスにも長時 間のストレスにも最も敏感に反応性を示すこと がわかる．
生体にストレスが負荷され，自律神経系が緊 張や興奮を呈する状況では，死に直結するおそ れもある“出血”という重大事態を防止する方 向に生体反応が起こることは，十分に理にかな っている．ストレス下では，こうした自然な生 理的反応としてPAI-1が著明に亢進し，止血能 を強化する役割を担うのであろう．一方，すで
に血栓準備状態にあるメタボリックシンドロー ムの患者では，ストレス反応性のPAI-1亢進 がさらなる血栓傾向を招き，重大な血栓症の引 き金になるものと推測される．肥満マウスに拘 束ストレスを負荷したわれわれの実験では，ご く短時間のストレスであっても血中PAI-1濃 度が著明に増大し，その反応はとくに脂肪組織 や心臓などで顕著であった．
心因性ストレスはPAI-1発現を亢進させて 血栓症を発症しやすくする一方，それ自体がメ タボリックシンドロームの危険因子でもある．
現代人における血栓性疾患の背景には，“陰の 悪役”として心因性ストレスの影響があるのか もしれない．
PAI-1の応用と展望
メタボリックシンドロームを構成する多様 な要素は，いずれもPAI-1の発現亢進をもた らし，総体的に血栓症のリスクを増加させるこ とが判明してきた（図7）．そこで将来的には，
血中PAI-1濃度の測定がメタボリックシンド
ロームの重症度判定やCVDリスクの予測に用 いられるようになるかもしれない．
実際に，PAI-1高値は2型糖尿病の独立危 険因子であり，糖尿病発症リスクのマーカー となることが報告されている（Diabetes 51 : 1131-1137, 2002）．5年間の追跡に基づくこの コホート研究では，C反応性蛋白（C-reactive protein; CRP）やフィブリノゲンなど，他の炎 持続する仕事上のストレスはメタボリックシンド
ロームの発症リスクを倍増させる
（Chandola T, et al. BMJ online Jan. 2006）
職務ストレスがメタボリックシンドロームの重要 かつ独立した危険因子であることが判明した．
持続するストレスは，自律神経系と神経内分泌機 能に直接影響し，メタボリックシンドロームを引 き起こしてくると考えられる
高血糖
高脂血症 㩷㩷脂肪・TNF-D
高血圧 アンジオテンシン
ストレス ストレスホルモン
PAI-1
図7 メタボリックシンドロームと血栓傾向
－背景にはPAI-1の発現亢進が存在する－
最後に近年のトピックスとして，PAI-1をタ ーゲットとした治療的介入の試みがある．様々 な成績が相次いで報告されているが，例えば，
PAI-1の中和抗体を用いると高脂肪食摂取後の
体重増加や中性脂肪上昇，血糖値上昇などが軽 減され，脂肪細胞の肥大化や脂肪組織の沈着も 抑制されることが示された．メタボリックシン ドロームとPAI-1亢進は互いに相乗的に作用 し，増悪し合う関係にあるものと推測されるこ とから，PAI-1の発現を調節したり活性を阻害 したりすることで，メタボリックシンドローム 自体の改善や血栓症の予防にもつながるかもし れない．今後のさらなる研究が期待される．
Q & A
武谷（鳥取大学医学部病態生化学）：PAI-1は サーカディアンリズムの影響を受け，午前中の 高値が血栓症と関連するといわれています．メ タボリックシンドロームの患者やモデルマウス では，脂肪の蓄積に伴って，サーカディアンリ ズムがどの程度影響を受けるでしょうか．
山本：PAI-1発現は，実際にマウスではおそ らく1.5～2倍程度の差があるものと思います が，肥満になりますと，その差をしのぐほど の，きわめて顕著な血中レベルの上昇を認めま す．もちろんヒトの場合には，そうした日内変 動も無視できない要因ではありますが，それを 上回るほどのPAI-1発現の亢進が肥満に伴っ てあらわれてくるのではないかと考えます．
丸山（鹿児島大学大学院医歯学総合研究科血 管代謝病態解析学）：PAI-1とメタボリックシ
が動脈血栓をもたらすのでしょうか．
山本：先ほど船橋先生のご講演にもありました が，この病態ではやはり局所の炎症が強く起き ているだろうと考えられます．血管局所の炎症 があると血小板の活性化も同時に起きてきます し，局所の血管内皮障害，あるいは先ほど述べ たようなマクロファージの泡沫化などの現象も 起きてきます．そういった炎症局所では，やは
りPAI-1発現の亢進を基盤にして，静脈では
なく動脈の血栓が発現してくるのではないかと 推測しています．
岡 田（ 近 畿 大 学 医 学 部 第 二 生 理 学 ）：PAI-1 に対する治療的介入のお話がありましたが，
PAI-1インヒビターについては，ずいぶん以前
からメッセンジャーレベルあるいは活性レベル での抑制を検討した論文がたくさん報告されて います．しかし，いまだ製品化にはつながって いないのですが，そのあたりをどのようにお考 えでしょうか．
山本：おっしゃる通りです．最後に述べました
PAI-1インヒビターもなかなか開発までには至
らなかったようです．やはりPAI-1という物 質は生理的にもきわめて重要な機能を担ってお り，例えば蛋白溶解を阻害する生理的反応など においても重要です．そのため，PAI-1を強力 に抑制してしまうと血栓予防にはよいかもしれ ませんが，それ以外の異常な反応を無視できな くなってくるのではないかと思います．やはり 今後は，血栓予防という観点で，どの程度まで
PAI-1活性を抑制すればよいか，といった定量
的な研究が必要になってくると思います．
