当院の癌患者における自律神経機能と末梢血リンパ球数との関連

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 11, 2021 癌患者の自律神経機能とリンパ球数. 緒言 Abo らは、ヒトや動物の白血球の分布は自律神経. によって制御され、リンパ球の数やその機能は副交. 感神経によって刺激されると報告した 1）。また健常. アスリートを対象とした少数の検討で、心拍変動. （Heart rate variability: HRV）における副交感神経機能の指標と末梢血中のリンパ球が関連するとい. う報告もある 2）。. 自律神経機能を評価する HRV が癌患者の転帰を評価する上で重要なバイオマーカーとなることを指. 摘した複数の研究結果 3）が近年報告されているが、. 癌患者の場合、低栄養、炎症、治療などに伴う白血. 球減少といった様々な要因から影響を受け、末梢血. リンパ球数（peripheral lymphocyte count: PLC）は変動する 4-6）。そこでこれらの要因を踏まえ、癌. 患者における HRV を用いた自律神経機能の指標と PLC との関連を調査するパイロット研究を実施した。. 対象・方法 2019 年 1 月～ 2020 年 12 月に医療法人タイオン. サーモセルクリニックを受診した癌患者（除外項. 目：20 歳未満または 80 歳以上、急性感染症、重症肝障害、ステロイド治療中）にインフォームドコン. セントを行い、同意が得られた 60 名（男性 30. 名／女性 30 名）を対象として、身体的所見（身長、体重、Body Mass Index （BMI）、Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale （ECOG PS））、末梢血液一般・血液像検査に加え、既報 2）の方法で HRV（交感神経の指標に low-frequency （LF）/ high-frequency （HF）比、副交感神経の指標に HF を採用し対数表示）を測定した。. 次に PLC と lnLF/HF 及び lnHF の間で単回帰分析、スピアマンの順位相関分析を施行し、更に栄養. マーカーである血清 Albumin（Alb）、炎症マーカーである血清 C-reactive protein（CRP）、及び末梢血白血球数で調整した重回帰分析を行った。また、. 患者の身体的所見や病状を合わせた検討として、年. 齢、性別、BMI による調整、及び ECOG PS、 stage 分類、化学療法の有無による調整を行い、これらの場合でも lnHF が PLC の説明変数となるのか追加解析した。統計解析は Microsoft Ⓡ Excel Ⓡ 2016 を用い、p<0.05 を有意とした。. 倫理的配慮本研究は、ヘルシンキ宣言（1964 年発行、2008. 年改訂：世界医師会総会）の精神に則り、「人を対. 象とする医学系研究に関する倫理指針」（2014 年発行、2017 年改訂：文部科学省・厚生労働省）を遵. 短報. 当院の癌患者における自律神経機能と末梢血リンパ球数との関連. 斎藤糧三 1）、奴久妻智代子 1）、浜口玲央 1）、成井諒子 1）、向井正法 1）. 1）医療法人社団タイオンサーモセルクリニック. キーワード：癌、自律神経機能、リンパ球数. （2020 年 12 月 16 日受稿、2021 年 3 月 15 日受理、連絡先：向井正法・〒 141-0022 東京都品川区東五反田 5-25-19 東京デザインセンター 2F サーモセルクリニック）. 69. 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 11, 2021 癌患者の自律神経機能とリンパ球数. 守し、かつ医療法人タイオンの倫理審査委員会で承. 認を得て実施した（承認番号 TCC-20005）。. 結果１．対象患者（年齢 55.2 ± 11.7 歳）は、大腸癌. 20 名、肺癌 10 名、乳癌 10 名、膵臓癌 6 名、前立腺癌 3 名、その他の癌 11 名で、ステージ I、 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳがそれぞれ 2 名、6 名、12 名、40 名、 ECOG PS Grade 0、1、2 がそれぞれ 6 名、51 名、3 名、各検査施行時における化学療法施行中の患者数は 21 名であった。検査結果（平均値±標準偏差）を以下に示す。. 身長 164.3 ± 7.5（cm）、体重 55.4 ± 8.4（kg）、 BMI 20.5 ± 2.6、末梢血白血球 5073 ± 2129 （/μl）、末梢血ヘモグロビン 12.3 ± 1.71（g/ dl）、末梢血血小板 19.2 ± 6.68（x104/μl）、 PLC 1276 ± 566（/μl）、血清 Alb 4.17 ± 0.44 （g/dl）、血清 CRP 0.41 ± 0.96（mg/dl）、lnLF 4.02 ± 1.31（ms2/Hz）、lnHF 4.47 ± 0.98（ms2/ Hz）、lnLF/HF -0.45 ± 0.96. ２．相関分析の結果、lnHF は PLC と有意な正の相関を認めたが（図 1 参照）、lnLF/HF は有意な相関を認めなかった。更に血清 Alb、血清 CRP、末梢血白血球数で調整した重回帰分析の結果では、lnHF は PLC の有意な説明変数となった（表 1 参照）。また、患者の身体的所見（年齢、性別、BMI）や、病状（ECOG PS、 stage 分類、化学療法の有無）で調整した検討. でも、lnHF が PLC の有意な説明変数となった（表 2 参照）。なお各説明変数間の分散拡大要因は全て 2 未満であった。. 考察本研究の結果から、lnHF は PLC と有意な相関. を認め、副交感神経機能が高い対象患者ほど PLC が高値となる傾向を示し、癌患者の HRV を用いた副交感神経機能の指標と PLC が関連する可能性が示唆された。但し、表 1 の重回帰分析の結果では、白血球や血清 Alb の標準化偏回帰係数の絶対値が lnHF の値より大きく、骨髄の造血機能や栄養状態が、迷走神経系よりも PLC に対して影響力を有する可能性が示唆された。. しかしながら近年、迷走神経による炎症の制御. （アセチルコリン／ニコチン性アセチルコリン受容. 体α7 サブユニットを介したマクロファージ由来の炎症性サイトカインの産生の抑制）が注目されてい. ること 7,8）、自律神経系に影響する各因子で調整し. た後の HF が血清 CRP 値と負の相関を示すこと 9）、全身性炎症に対する副交感神経による調節の役割を. 表表22.. 末末梢梢血血リリンンパパ球球数数をを目目的的変変数数ととししたた重重回回帰帰分分析析のの結結果果. #1 ダミー変数 (女性 : 0 / 男性 : 1 ) #2 ダミー変数 (未治療または休薬中 : 0 / 化学療法施行中 : 1 ) $1 ln; logarithmus naturalis, HF; high frequency $2 ECOG PS; Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Scale * p<0.05. 説明変数偏回帰係数標準誤差標準化偏回帰. 係数 p値 R2. (切片) 917.004 723.625 917.004 0.2104 0.041. 年齢（歳） 2.537 6.641 0.052 0.7039. 性別#1 -79.747 157.889 -0.071 0.6155. Body mass index (kg/m2) -21.904 30.067 -0.099 0.4694. lnHF$1 158.492 77.042 0.274 0.0444*. (切片) 1437.575 480.208 1437.575 0.0042 0.178. ECOG PS$2 -366.588 172.618 -0.259 0.0383*. stage -154.333 84.598 -0.228 0.0736. 化学療法の有無#2 -22.086 146.258 -0.021 0.8698. lnHF 169.303 69.097 0.301 0.0175*. 表 2. 末梢血リンパ球数を目的変数とした重回帰分析の結果. 表表11.. 末末梢梢血血リリンンパパ球球数数をを目目的的変変数数ととししたた重重回回帰帰分分析析のの結結果果. 説明変数偏回帰係数標準誤差標準化偏回帰. 係数 p値. (切片) -1624.774 673.458 -1624.774 0.0192. 血清Albumin 402.26 137.724 0.309 0.0051. 血清CRP#1 -143.054 62.713 -0.241 0.0264. 末梢血白血球数 0.113 0.026 0.423 <0.0001. lnHF#2 159.462 58.165 0.275 0.0082. R2=0.428, 回帰式全体の有意性の検定; p<0.0001. #1 CRP; C-reactive protein. #2 ln; logarithmus naturalis, HF; high frequency. 表 1. 末梢血リンパ球数を目的変数とした重回帰分析の結果. 0. 500. 1000. 1500. 2000. 2500. 3000. 3500. 4000. 末梢. 血リ. ンパ. 球数. ( / μ. l ). 1 2 3 4 5 6 7 8. lnHF(ms^2/Hz). Y = 497.003 + 174.488X; R = 0.301（単回帰分析） p = 0.0111, ρ= 0.331（Spearmanの順位相関分析). 図 1. 末梢血リンパ球数と lnHF の相関. 70. 投投稿稿規規定定 . １．執筆要項本誌は、仙台医療センターの病院誌として、仙台医療センターに関連する最新の診療情報を提供. し、併せて国立病院機構、更には日本国内全般の医療情報を掲載する。投稿資格は特に定めな. いが、国内外を問わず、他紙への投稿中または掲載が決定している論文は受理しない。論文の種類は、下記の通りとする。原則として、電電子子メメーールルをを用用いいてて投投稿稿すするる。体裁を大きく逸脱す. る場合（総文字数の超過、引用文献の超過など）や、7)のその他については、掲載の可否、論文の体裁などを投稿の都度編集委員会で判断する。 1）総説：本文 8000字程度（図表 10点程度、引用文献 30程度） 2）原著：本文 8000字程度（図表 10点程度、引用文献 30程度） 3) 症例：本文 6000字程度（図表 6点程度、引用文献 20程度） 4) 短報：本文 4000字程度（抄録は不要、図表 4点程度、引用文献 10程度） 5) 報告：本文 4000字程度（抄録は不要、図表 4点程度、引用文献不要） 6) レター：本文 1000字程度（抄録は不要、図表１点以内、引用文献３以内） 7) その他. 2．採否の決定論文の採否は編集委員会で決定する。必要に応じて査読を行い、その結果をメールにて執筆者に. 連絡する。査読後の再投稿は 4週間以内に行う。執筆者は査読者に対して修正・削除・加筆個所の説明、および査読者から質問に対する返答を記載したうえで、再投稿原稿の修正箇所にアンダー. ラインを引く、赤字にするなど、どのように修正したのかわかりやすく明示すること。なお、査読結果. の連絡後、3カ月を経過しても執筆者からの再投稿または連絡がなかった場合は不採用とする。. 3．書式使用するワープロソフトはMMSS WWoorrdd をを、、図図表表ははMMSS PPoowweerr PPooiinntt をを推推奨奨すするる。。文文書書フファァイイルルとと図図表表フファァイイルルはは別別個個ととしし、、MMSS WWoorrddにに図図表表をを記記入入ししててははななららなないい。。図図表表ののラライインンアアーートトににはは鮮鮮明明なな太太いい線線をを、、文文字字ににはは 2200 ポポイインントト以以上上ののササイイズズをを用用いい、、日日本本語語フフォォンントトはは MMSS 明明朝朝にに、、英英文文、、数数字字フフォォンントトはは CCeennttuurryyをを推推奨奨すするる。。データ容量が 2MBを超える場合は、CD-Rなどにデータを入れて郵送する。 . タイトルページに記載する事項. 論文タイトル（和文表記）ショートタイトル（タイトルを短縮したもの、20字以内、和文）著書名と所属（和文表記）キーワード（5つ以内）連絡先（名前、所属、住所、TEL、FAX、E-mail 等）抄録（600字以内、和文）. 4．本文、図表の表記研究論文の場合は、抄録（目的、方法、結果、結語）、本文（緒言、方法、結果、考察、結語）、参考. 文献、表の説明、図の説明の順に記述する。症例方向の場合には、緒言、症例、考察、結語、文. 献、図の説明、表の説明の順に記述する。やむを得ない場合を除き、和文表記を原則とする。日. 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 11, 2021 癌患者の自律神経機能とリンパ球数. 支持する臨床研究が報告されていること 10）などを. 踏まえると、副交感神経による抗炎症作用が対象患. 者の PLC にも影響した可能性が推察された。一方、交感神経の抑制や副交感神経刺激に腫瘍形. 成を遅らせる可能性があり、腫瘍内の自律神経が癌. の進行を制御している可能性があること、副交感神. 経刺激を従来の癌治療と組み合わせることで癌患者. の予後を改善させる可能性があることが示唆されて. おり 7,11）、今後の癌に対する自律神経機能の病態生. 理学的な役割や、臨床的意義を明らかにする新しい. 知見が期待される。. なお本研究の限界として、小規模のため重回帰分. 析に導入できる説明変数の数に制限があること、統. 一した癌腫・病期での検討ではないこと、従来の横. 断研究と同様に因果関係を明確に述べることができ. ないことなどが挙げられる。よって今後は症例数を. 重ね、更なる精度の向上を図ることが課題である。. 結語当院の癌患者での検討で、HRV を用いた副交感. 神経機能の指標と PLC は関連する可能性が示唆された。. 利益相反（conflict of interest: COI）に関する開示：本研究の発表に関して、全ての著者らに開示す. べき COI 関係にある企業等はありません。. 参考文献 1 . 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