日本消化器外科学会雑誌第31巻第7号

日消外会誌 31(7):1756∼ 1766,1998年

黄疸肝切除における術前減黄の有用性 に関す る実験的検討

防衛医科大学校第 1外 科

青 木

秀

樹

黄疸肝切 除 にお ける術前減黄 の有用性 についてラッ トを用いて実験 的検討 を行 った。 まず,減 黄 の 有無 お よび長短 に よる肝切 除前後 の肝機能,肝 切除後 の肝エネルギー代謝 ・肝再生能への影響 を検討 した.そ の結果ゥエネルギー代謝 は術前減黄 な しの場合有意 に低下 し,肝 再生能 は減黄期間の延長 と ともに有意 な改善 を認 めた。 しか し,術 前減黄 の問題点 として胆道感染が挙 げ られた。 そ こで,減 黄 時 に排泄胆汁 を十二指腸 に再投与 して生理的な状態 にす ることが胆汁分泌動態や肝再生能,細 菌感染 な どに どう影響 す るか を検討 した。 その結果,細 菌陽性率 には有意差 は認 めなかったが,胆 汁再投与 群 で は非投与群 に比 べて胆 汁流量 や ビ リル ビン排泄量 は有意 に増加 し,減 黄効果 も促進 され,肝 再生 も良好 で あった。以上 よ り,黄 疸肝切除 において術前減黄 は不可欠であ り,そ の際 に排泄胆汁 を再投 与 して肝再生 に対 して有利 な状 態 にす る ことは,術 後肝不全予防 に有意義であると考 え られた.

Key words: obstructive jaundice, biliary drainage, bile refeeding, hepatectomy 緒 言 閉塞性黄疸 患者 には原病 の進行 に加 えて,胆 道内圧 の上昇 による胆汁成分 の組織内貯留,門 脈圧元進 な ど に基づ く諸臓器 の機能障害や,胆 汁の腸肝循環異常 に 基 づ く代 謝障害 に よって複雑 な病態が生 じる1)。これ らの多 くは surgical riskを高 め る要 因 とな る こ とか ら,閉 塞性黄疸 の根治手術 に際 しては予 め閉塞 を解除 す る ことが手術成績 の向上 に望 ましい といわれ,そ の 改 善 法 と し て 経 皮 経 肝 的 胆 道 ド レ ナー ジ ( p e r cutaneous transhepatic biliary drainage:以下,

PTBD)に _{よる術前減黄 は急速 に普及 し,閉 塞性黄疸} 患者 の術後死亡率 を減少 させ るに至 ったり.し か し,胆 道癌 で根 治手術 に肝切 除 を必要 とす る場合 には手術侵 襲 が極 めて大 き くな る こともあって,術 前減黄 を行 っ て も依然 として術後肝不全や術後感染 な ど致命的な合 併 症 が少 な くないめ.当 科 にお ける肝切除例 の臨床的 検討 で も,黄 痘合併例 で は術前減黄 を行 って も肝切除 後 に肝 不全 の指標 とされ る直接型 ビ リル ビン優位 の黄 疸遷延例 を高率 に認 めてい る。 また,術 前の減黄率が 不良 な症例 や胆汁細菌培養陽性例 に黄疸が遷延す る傾 向 を認 めてお り,術 前 よ りの減黄 の促進や胆道感染対 策 の重要性 を示唆す る結果 で あった。. 一方,術 前減黄 に関 して,欧 米では PTBDに よる術 <1998年 3月 11日受理>別 刷請求先 :青木 秀 樹 〒7360053 広 島県安芸郡海田町寿町 2-1 第 13師 団司令部医務官室 前減黄施行例 を非施行例 と比較 して も手術危険度 に差 が無 か った ことや,入 院期間の延長 による治療費 の増 大 な どか ら術前減黄 は rOutineに行 うべ きで はない と の報告 もみ られD。,こ れ らの報告以来,本 邦で もその 適応 に関 して再検討 され る傾向 にあ る.胆 道感染や そ れ に伴 う黄疸遷延例 の存在,原 疾患が悪性 の場合 には 療 了しへの implantation,原発巣の進行 な ど,drainage tubeの 留置期間の延長 に伴 う問題点が挙 げ られ る。ま た黄疸合併悪性腫瘍 で も膵頭十二指腸切除では術前減 黄 を行 わ な くて も術後合併症 な どの手術危険度 に差 を 認 め な か った との 報 告のや,さ らに近 年,欧 米 で も PTBDの 技術 の向上 や術 式別 の検 討 結 果 か ら PTBD は胆管炎合併例や肝門部胆管癌 な どに対 す る術前処置 として有用で ある との報告働もみ られ てお り,術 式 に よる必要性 の是非 も指摘 されている。 そ こで本研究 は術式 を肝切除 に限定 し,黄 疸合併例 において術前減黄が有用であるか否 か とその際の問題 点 に関す る対策 を合わせ て検討す ることを目的 として 行 った。 対象 と方法 <実 験 1>黄 疸肝切 除 にお ける術前減黄の有用性 に 関す る実験 的検 討 1)閉 塞性黄疸 お よび減黄モデルの作成方法 体重250g前 後 の Wも tar系雄性 ラ ッ トを用 い,外 胆 汁 慶 に よ る減 黄 モ デ ル を 作 成 し た.す な わ ち, pentobarbttal(40mg/kg BW)尾 静脈麻 酔下 に,内 径

1 9 9 8 年7 月

0 0 2 i n c h のシ リ コ ン チ ュー ブ ( D o w C o r n i n g 社 製 SILASTIC Medical Grade Tubing)を lTP弓部 よ りや や十二指腸側 の上位胆管 に挿入 し,い ったん腹壁外 に 出 したの ち,他 端 を止血用ヘモ ク リップ (ETHICON 社製 LIGACLIP)を 用 いて閉塞 して皮下 に埋 め込 んで 閉塞性 黄疸 を作製 した (Fig.la)。 胆管 のチ ューブ挿 入部 の遠位側 は再 開通 防止 のた め結熱切離 し,drain‐ age遮 断期間 は 2週 間 とした。 また対照 として総胆 管 遊離 のみ を行 った Sham群 を作製 した。減黄 は 2週 間 後 に再 び pentobarbital静 脈 麻 酔 下 に皮 膚 の み切 開 し,ク リップを除去 してチ ューブを解放 して,胆 汁 の 流 出 を確認 した の ち内径0.025inchの シ リコンチ ュー ブ と接続 し,皮 下 を通 して項頚部 よ り体外 に誘導 して 行 った。 また,減 黄開始後 の胆汁排泄 に伴 う脱水 の予 防 として,頚 静脈 よ リシ リコンチ ュー ブ を挿入 して生 理 的食塩水 を2m1/hr投 与 した。なお,減 黄 中排泄 され た胆汁 はすべて破棄 した。 2)肝 切 除時期 お よび方法 閉碧 性黄疸作製 2週 間後,減 黄 と同時 に肝切 除 した 群 (BD(一 )群 in=8)・ 1日 減黄後 に肝切 除 した群 (BD-1群 in=lo)・ 5日 減黄後 に肝切除 した群 (BD 5 群 in=lo),お よび Sham処 置 2週 間後肝切 除 した群 (Sham tti n=7)の 4群 を作製 した。肝切除 は術前12 時間飲 水 のみの絶食 とし,そ の後左外側葉 お よび左右 中葉 (Fig.1)を 切除 す る70%肝 切 除 とした。 なお肝切 除 は原則 として 9時 か ら12時 まで の年 前 中 に施 行 し た。 3)検 討項 目 7(1757) 閉塞性黄疸作製 2週 間後,肝 切 除直前 お よび肝切 除 48時間後 に静脈採血 を行 い,一 般 的肝機能 の指標 とし て total bilirubin(T‐Bil), alanine aminOtransferase

(ALT),alkaline phosphatase(ALP),ま た腎機能 の

指標 として BUN,creadnine(CR)を それ ぞれ測定 し

た (DRI CHEMISTRY 5000富 士 メ デ ィカ ル シ ス テ ム)。 さらに トキシカラー法 (生化学工業)に て末梢血 中エ ン ド トキ シン値 (EX)を ,ま た類 洞内皮機能 の指 標 として血清 ヒアル ロ ン酸 (Sandwich Binding Pro‐

tdn Assay法 中 外製薬 HA)を それ ぞれ測定 した。

肝切 除48時間後 にラ ッ トを犠死 させ,そ の肝組織 か ら 肝 エ ネル ギー代謝 の指標 として adenosine monophos‐ phate (AMIP), adenOsine diphosphate (ADP),

adenosine triphosphate(ATP)を高速液体 クロマ ト グ ラ フィー法 に て 測 定 し,ATP+1/2ADP/AMP十 ADPtt ATPの 式 よ りenergy chargeを求 めた. さ ら に肝 再 生 の指標 として ホル マ リン固 定 後 の HE染 色 組 織 標 本 よ り肝 全 域 か ら肝 細 胞 1,000イ回当 た りの mitods数 を繰 り返 し 2回 算定 し,そ の平均 を mitotic index(%。)と した。以上 の実験 プ ロ トコール を Fig.2a に示 した。 <実 験 2>減 黄時 の排泄胆汁再投与 の胆汁分泌動態 な らび に肝切 除後 の肝再生,細 菌感染 に及 ぼす影響 の 検討 1)排 泄胆汁再投与 の効果 A)閉 塞性黄疸 ・減黄 ラ ッ トに対 す る排 泄胆 汁再投 与 モ デルの作製 実験 1と 同様 の方法 で閉塞性黄疸 を作製 した。本実

Fig. 1 Animal models

a : e x p e r i m e n t I b: experiment 2 ｌ ｅ ｒ ｉ ｍ ｅ ｌ ｏ ｂ siomocn duodenum obdominol wo‖ silicon tube

8 ( 1 7 5 8 ) 黄fH‐肝切除 における術前減黄 の有用性 に関す る実験的検討 日 消外会誌 31巻 7号

Sham Ope HX S

J l r

-bile duct Zweeks 48hou6 cannulation HX+BD S

-bile duct zweeks 48hou6 cannulation BP HX S

L l . 4 t r

bile duct zweeks idaY-48hours cannulation BD HX S

l

r

r

z w e e k s - 5 d a y s - 4 8 h o u m a : experiment I

duodenostomy saline infusion HX S - A -i________!

z weeks 5days 4g hours bile duct cannulation 8D

duodenostomy saline infusion HX S

I ! !_______!

2 weeks - Sdays -48 _hou* bile duct cannulation BD

duodenostomy bile refeeding HX S

r l , l ' l

z weeKs 5oays 4d hours b : experiment 2

Fig. 2 Experimantal design 量 を計測 し,10μlを T‐Bll測定 用 とした。胆汁流量 は

1日 総量 お よび体 重 か ら m1/100gBW/hrと して算 出 した。胆 汁 中 ビ リル ビン排泄量 は胆汁 中 ビリル ビン濃 度 お よび胆 汁 1日 総 量 か ら l■lg/100gBW/dayと して 算 出 した。胆汁採取 ボ トル は24時間以 内 に滅菌 した新 しい もの と交換 した。 また実験 1と 同様 に肝切除48時 間後 の肝組織 よ りmttOdc indexを 計測 し,70%肝 切 除時 お よび肝切 除48時間後 の肝 湿重量 を測定 した。 2)細 菌学的検討 BD S群 ・_{BD‐B群 2群 につ き,減 黄時お よび肝切除} 後 の胆汁 10μlを連 日無 菌的 に採取 して生食 にて1,000 倍希釈 した後,HK半 流動生培地 (極東製薬工業)お よ び血液寒天培地 (栄研 )に て細菌培養 を行 った。 また SS群 _{を加 えた 3群 につ き,肝 切除48時間後 に開腹直} 後 に 回 盲 部 の 腸 間 膜 リ ン パ 節 ( m e s e n t e r i c lymphnode:以 下,MLN)を 無菌 的 に採取 し,重 量測 定後 10倍に希釈 して胆汁 と同様 に細 菌培養 を行 った。 培 養 は37°Cの 孵卵器 にて行 い,判 定 は48時間後 に行 っ た。細菌 の colonyを認 めた もの を細菌陽性 とした. なお,数 値 は meantt SDで 表 し,統 計的処理 は各時

点 での多群 間の比較 には one―factor ANOVAお よび

chi‐square test,経 時的 な変化 の比 較 には repeated measure ANOVAを 用 い,p<0.05を 有意差 あ りとし た。 結 果 <実 験 1> A)黄 疸肝 にお ける一般的肝機能 の変化 な らび に術 前減黄 の影響 閉 塞 性 黄 疸 作 製 2週 間 で T‐Bilは11∼12mg/dlと

著 明 に上昇 し,ALTお よび ALPも Sham群 に比 べ て

高値 であ った。術 前減黄 によ りT‐Bll,ALT,ALPは い ずれ も有 意 な低 下 を認 め,肝 切 除直 前 の T―Bllは BD‐1群 で は2.75± 0.83mg/dlと な り BD(― )群 に'ヒ ベて有意 に低下 したが,BD 5群 の1,38±0.23mg/dlよ りも有意 に高値であった (Fig.3). B)黄 疸肝切除における術前減黄の効果 肝切除後の T‐Bllは BD(― )群 ,BD‐ 1群では2.3± 0 7mg/dl,2.2± 1.Omg/dlと いずれ もBD‐5群,Sham 群の1.4±0.2mg/dl,1.1± 0.2mg/dlに 対 して有意 に 高値 を示 した。ALPは BD‐5群,Sham群 が,BD(一 ) 群,Bひ 1群に比べ有意に高値 を示 した(Fig,3)。なお, すべての群で全経過 を通 じて BUNお よび CRに は特 に異常 値 は認 め られ なかった。肝 切 除48時 間後 の energy chargeは BD(― )群 でのみ Sham群 に比べて Sham: (n=7) BD(―): (n=8) BD-1: (n=10) BD-5: (n=10) Ｂ Ｄ ． Ｓ て ｎ 〓 ９ Ｂ Ｄ_． て ｎ 〓 S―S : ( n = 7 )

HX:70%hepatectomy BD:biliary drainage Stsacttfy

験 で は閉塞性黄疸作製時 に胃後壁 よ り先端 が十二指腸 内 とな るよ うに内径0,025inchの シ リコ ンチ ューブ を 挿入 して十二指腸痩 を付加 した (Fig.lb).閉 塞性黄 疸作製 2週 間後 に胆管 お よび十二指腸慶 チ ュー プを解 放 して十二指腸痩 よ り生食 を投与 した群 (BD‐Si n= 9)お よび分泌胆汁 を再投与 した群 (BD‐Bin=8)を 作 製 し, 5日 間 の減黄 を行 った。対 照 として総胆管遊 離後十二指腸療 のみ を造設 した群 (SSin=7)を 作製 し, 2週 間後 にチ ュー ブを解放 して 5日 間十二指腸慶 よ り生食 を投与 した。以上 3群 につ き実験 1と 同様 に 70%肝 切 除 を行 った。輸液 は初 回手術 2週 間後 に頭静 脈 よ り生食 を投与 した。胆汁 は減黄開始約 4時 間後 よ り排泄量 に伴 って1∼2.5m1/hrの 量 を持続投与 し,排 泄胆汁 ほぼ全量 を infuttOn pumpを用 いて投与 した。 生食 も同量 を投与 した。実験 の プ ロ トコール を Fig. 2bに 示 した。 B)前 項モデルの肝切除前後 の測定項 目 初 回手術 2週 間後 ・肝切 除直前 ・肝切 除48時間後 に 血 中 T‐Bll,ALT,ALP,ア ル ブ ミン (Alb),総 コレ ステ ロール (T Ch01)値 を,ま た肝切除前お よび48時 間後 には末梢血 中 EX値 を,そ れ ぞれ実験 1と 同様 に 測定 した。分泌胆汁 は滅菌 ボ トル に採取 して連 日分泌

1998年7月 有意 に低値 を示 し,Sham群 ,BD‐1群,BD‐5群間で は 有意差 を認 めなか った。また,同 時期 の mitodc index は BD(― )群 で は他 3群 に比 べ て有意 に低値 を示 し, 減黄 日数 の増加 とともに有意 な改善 を認 めた ものの, BD‐5群 は Sham群 よ りも有意 に低値 を示 した (Fig. 4).HAお よび EXは ほぼ同 じ変動 を示 し,肝切 除後 に ThBil U/L 70

0」2W preHX HX48hr OJ2W pre HX 2 :BD(―)vs Sham,BD‐1,BD-5 p<0.01

b i S h a m v s B D ( ―) , B D - l p ( 0 0 1 BD‐5 vs BD(―),BD‐l p<005

Fig. 3 Liver chemistry tests

1000 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 01 0

Fig. 4 Energy charge and mitotic index at 48 hours after hepatectomy

energy charge mitotic index

' +

r *

---1

35 30 25 20 15 10 S 0 9(1759) は どの群 に も上昇 を認 めた (Fig,5)。 <実 験 2> A)生 化学的検査の変化 一般的肝機能検査では,減 黄 5日後のT‐BllがBD‐ S群 では1.56±0.40mg/dlであつたのに対 して BD‐B 群では1.14±0.13mg/dlと有意にほ値 となった。ALT 0」2W pre HX HX48hr c :Sham vs BD(―),BD-l pく 001 BD-5 vs BD(―),BD-l p<001 * p く 0 0 5 宇 p く0 0 1

米［

10(1760) は S‐_{S群 で初 回手術 2週 後低値 で あった以 外 はほぼ} 同 じ動 きであった。ALPは 初 回手術 2週 間後 には SS 群 で高値 で, 3群 とも肝切 除前 には減少 してほぼ同値 となったが,肝 切除後 には 3群 とも上昇 し,そ の増加 は SS群 で最 も顕著 で次 いで BD‐B群 ・BD―S群 とな り BD―S群 で は S‐S群 に比 べ て有 意 に低 値 で あった (Fig.6).Albは 初 回手術 2週 間後 には 3群 間 に差 を nglml 1 4 0 1 2 0 1 0 0 0」2VV pre HX HX48hr 黄疸肝切除における術前減黄の有用性 に関する実験的検討 日 消外会誌 31巻 7号 認 めなか ったが,肝 切除直前 は BD S群 で S‐S群 に比 べ て有意 に低値 とな り,その傾 向 は肝切除後 も続 いた。 T Cholは 初 回手術 2週 間後 には BD―B群 ・BD―S群 で S‐_{S群 に比 べて有意 に上昇 していたが,減 黄 によ り有} 意 に低下 し,S‐S群 と同程度 となった.肝切 除後 はさら に低下 し,S―S群 と比 べ る とBD―S群 で は有意 に低下 していた.T―Chol・Albは いずれ も BD―S群 ・BD‐B群

Fig. 5 Changes _{in plasma hyarulonic acid and endotoxin concentration}

hyarulonic

acid

endotoxin

pg/ml 100 90 80 ７ 。 ６ ０ ５ 。 ４ 。 ３ 。 ２ 。 T―Bil

Fig. 6 Liver chemistry tests

ALT

IU/L 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 80 70 60 50 40 30 20 1 0 0 postope pre 2w HX β :S―S vs BD―S,BD―B p<0.01 わ :S‐S VS BD―S,BD―Bvs BいSpく 0.01 postope p「e 2w Hx mg/di

1998年7月 間 に有意差 は無 か った (Fig.7). B)胆 汁分泌動態 減黄 5日 間の胆汁 流量 は,BD‐ S群 が減 黄 日数 とと もに減 少 した の に対 して BD‐B群 で は減 黄 3日 目か らほほ plateauと な り,BD― S群 に比 べて有意 に高値 となった (ng.8左 ).肝 切除後 は両群 とも 1日 目に比 べ て 2日 目には流量が増加 したが,BD‐ B群 の流量 は BD―S群 のほぼ 2倍 を示 した。一方,減 黄 5日 間 の胆汁 中 ビ リル ビン排泄量 は,BD― B群 で は減 黄 5日 間 を通 じて BD‐S群 に比 べ て有意 に排泄量が増加 していた。 肝切 除後 は BD‐S群 で は減黄 中 に引 き続 いて減 少 した 11(1761) の に対 し,BD‐ B群 で は肝切 除後増加 を示 した. C)肝 重量 お よび mitotic index 肝重量 は肝切 除時 に減黄群 で高値 を示 した以外特 に 差 を認 めなか った.mitotic indexをみ る と BD‐S群 で は S―S群 お よび BD‐B群 に比 べ て有意 に低値 を示 し, S‐S群 お よび BD‐B群 間 に は有 意 差 を認 め な か った (Fig. 9). D)細 菌培養 お よび末血 中エ ン ドトキシン値 減黄 中の胆汁培養 で は減黄 4日 目まで は細菌 は認 め なか ったが,減 黄 5日 日には BD‐S群 で 6例 中 2例 , BD‐B群 で 3例 中 1例 に細 菌 を認 めた。肝切 除48時間

岬

︲ ４ 。

︲ ２ 。

︲ ０ 。

８ 。

６ 。

４ 。

２ 。

。

ｄ︲ ジ ５ ３ ５ ２ ５ ︲ ５ ０

Fig. 7 Serum albumin and total cholesterol

Alb _T-Chote postope 2w HX48hr ,:S SvsBD‐ S,く 001 b:S‐ SVSBD S P(005 C:章 S vs BD‐S,BD‐Bβ く005 postOpe preHx Hx48hr 2w mYloogBwhr

Fig. 8 Changes in bile floH′ and bilirubin excretion bile fiow bilirubin excretion

m g / 1 0 0 9 8 W / d a y

(BD‐1∼H津2,8D,3∼HX‐2)

1 2 ( 1 7 6 2 ) 後 で は BD‐S群 で 9例 中 5例 (556%),BD‐ B群 で 7 例 中 4例 (57.1%)に 細菌 を認 め,胆 汁 の細 菌陽性率 で は両 群 に差 を認 め な かった。検 出 菌 種 は ご%彦γ‐ θうασ_{物″ ごわク物夕7例 ,島 ごん物 ご″筋 σο″ 2例 ,9嘘} 作 0∽びご_{容 ルタ∽体 2例 と陽 内常在 の グ ラム陰性 標菌 が} 82%を 占め,嫌 気性菌 は認 めなか った。肝切除48時 間 後 の腸 間膜 リンパ 節 培 養 の細 菌 陽 性 率 は,S‐S群 5/ 7(71.4%),BD‐ S群 6/9(66.7%),BD― B群 7/7(100%) と胆 汁 再 投 与 に よ る差 は認 め な かった。菌 種 は E びわα物夕7例 ,Eび θ″ 7例 と78%が 腸 内常在 のグラム 陰性 標菌 で,嫌気性 菌 は認 めなか った。末梢血 中 EX値 は各群 間 に有意差 は認 めない ものの,肝 切除前お よび 48時 間 後 に は BD―S群 で 高 値 を示 す もの を認 め た (Table l)。 考 察 近年,本 邦 ばか りでな く欧米 か らも胆道癌 に対 す る 肝切除 を含 む積極 的 な切 除術 の必要性 を指摘 す る報告 が な され るようになって きたり1の。しか しなが ら,そ の 対 象 とな る胆道癌 の多 くは黄疸合併例 で あ り,術 後合 併症 も高率 で あ る ことか ら術 前管理 が予後 を左右 す る 非常 に重要 な因子 と考 え られ る.そ こで本研究では, 肝切 除 を要す る黄疸合併例 の術 前管理 で重点 を占める 減黄処 置 の有用性 について実験 的検討 を行 った.実 験 を行 うにあた り,黄 疸 の持続期間 は続発性胆汁性肝硬 変 には至 らない程度 の組織学的変化 を伴 い,し か も肝 エネルギー代謝の低下 を認 める11)2週間 とし,減 黄法 は後 の手術への影響や得 られ る画像 の鮮明 さか ら臨床 黄疸肝切除 にお ける術前減黄 の有用性 に関す る実験的検討 日 消外会誌 31巻 7号 Fig。 9 Liver、 veight and mitotic index at 48 hours after hepatectOmy

mitotic index

liver

weight (g)

* pく 0.05

NS : not significant

Table I Positive rate of becterial culture and plasma endotoxin concentration

positive rate of bacterial culture in bile and mesenteric lymphnodes at 48 hours after hepatectomy

plasma endotoxin concentration just before and at 48 hours after hepatectomy

NS i not signillttant 的 に用 い られ る ことの多 い外胆汁療 とした。 まず実験 1に おいて,術 前減黄 を行 わず に肝切除 を 行 った群 で は,正 常肝 に比 べ て肝 energy charge, mitotic indexとも有意 に低下 し,肝 再生 には非常 に不 利 な結果 であった。一 方,術 前減黄 を行 った場合 には 減黄期 間 の延長 に伴 って肝 エネル ギー代謝 ・肝再生 の 改善 が み られ,術 前減黄 は肝再 生 の面 で有用であるこ とが示唆 された。 しか し,実 験的 に黄疸肝切除 にお け る減 黄 は不 要 との 報 告 もみ られ る。す な わ ち Foss ら121は黄疸 ラ ッ トと正常 ラ ッ トで肝切 除後 の肝重量 ・ 体重比 を比較 して差 が な く,肝 組織 中 DNA含 有量 は 黄疸 ラ ッ トの方が高値 を示 した ことか ら肝切除後 の肝 再生 能 は黄疸 ラ ッ トで も十 分 に認 め られ る と して い mean + SD TOVoliver remnant liver 103と 22 72± 06 80± 21 S―S BD‐S BD‐B Blle 5/9(556%) 4/7(571%) N S MLN 5/7(714%) 6/9(667%) 7/7(100%) N S BD‐S BD‐B preHX 148± 130 47± 19 N S HX48hr 92± 30 190± 157 91± 2.0 NS

1998年7月 る。Polimenoら 13)も全肝 の60%に 当 た る胆 管 を結 繁 切離 した後 の DNA合 成能 は胆 管閉塞部 ,非 閉塞部 と も,Sham処 置群 に比 べ て元進 していた と述 べ てい る が,細 胞別 にみる と胆管閉塞部 での肝細胞 の細胞増殖 能 は胆 管細 胞 に比 べ て著 明 に低 下 して いた と して い る。 つ ま り閉塞性黄疸 時 には全肝 レベ ルでの増殖能 の 評価 は,胆 管成分 の 占め る割合 が多 いた め,そ の まま 肝細胞 自体 の機能評価 とはな らない ことを示唆 す る所 見 にほか な らない.一 方,臨 床例 で は Cherquiら1りが 肝 内胆管癌 で葉切 除以上 の肝切 除 を施行 した14例中 5 例 に黄疸肝 で術 前減黄 な しに肝切 除 を行 った報告 を し てい る。それ によれ ば,術 前 T Bllが 3.5∼12.9ng/di の 4例 は術 後 に 回 復 した が,T‐ Bllが25.7mg/dlで あ った 1例 は術 後20日 目に肝不全 で死亡 してい る。 ま た,術 後合併症 をみ る と黄疸非合併例 で は 9例 中 2例 に bile leakageを認 めた に過 ぎな いの に対 し黄 疸 合 併例 で は 5例 中 3例 に bile leakageを認 め, 1例 には 再手術 を行 ってい る。以上 よ り,減 黄 な しの黄疸肝切 除 は肝再 生 に とって不利 で あ り,臨 床 的 に も mortal、 ityお よび morbidityの 両 面 か ら安 全 とは云 い が た く,高 度黄疸肝切 除 に際 しては術 前減黄が不可欠 と考 える。 次 に閉塞性黄疸時 の drainage tube留置 と感染 の関 連 について,閉 塞性 黄疸 で は bacte対al trandocaton (以下,BT)が 起 こ りやす く1"lω,そ の主 な原因 として 胆汁 の腸肝循環 の欠如 が あげ られ てい る1つ。また,閉塞 性黄疸 ラ ッ トに内胆汁慶 を造設 す る と,そ の期 間 の延 長 に伴 って BTの 割合が減少す る との報告よ8)もある。 さ らに胆管 内異物 が胆管局所 の免疫能 を低下 させ,胆 道感染 の原因 とな る可能性 が指摘 され て い る1"。この ように閉塞′性黄疸 や外胆汁痩 の ような腸管 内の胆汁 欠 如状 態 は BTを 増強 させ,結 果 的 に肝 内へ流入 す る細 菌 が増加 してい る可能性 が考 え られ る.ま た外胆汁療 が長期 にわたれ ば胆道感染 も助長 されやす い,実 験 1 で は血 中エ ン ドトキ シンや ヒアル ロン酸 に有意差 は認 めなか った ものの,肝 再生 には各群 間 に有意差 を認 め た ことか ら,黄 疸肝切 除 において は術 前減黄が必要 で あ るが,外 胆汁療 による胆道感染 や胆汁 の腸肝循環 欠 如 が黄疸肝切 除後 の病態 を修飾 してい る可能性 が考 え られ る.そ こで黄疸肝切 除 に際 し,外 胆汁慶 に よる術 前減黄時 の分泌胆汁 を十二指腸 内 に再投与 して,よ り 生理 的 な状 態 にす る ことが胆汁分泌動態や肝切 除後 の 肝再生,細 菌感染 に どの ような影響 を与 えるか を実験 2を 行 って検討 した。 13(1763) まず実験 2で は,減 黄 中 に胆汁 を消化管 内 に再投与 す る ことで胆汁流量 お よび ビ リル ビン排 泄量が増加 す る ことが明 らか とな った。津 田2のはラッ トに 2週 間の 閉 塞 性 黄 疸 作 製 後,外 胆 汁 療 で 閉 塞 を解 除 す る と 24∼48時間後 に胆汁 中胆汁酸濃度 は激減 す る としてい る。 その後胆汁酸 を静脈投与 す る と胆汁酸排 泄量 の増 加 とともに胆汁流量 の増加 を認 めてい る.本 実験 にお いて胆汁非投与群 では減黄 3日 目以降胆汁酸 プールが 枯渇状 態 にあった と推測 され るの に対 し,胆 汁再投与 群 で は胆汁 中 に排泄 された胆汁酸 の腸管 か らの再吸収 が起 こ り,そ れ以 降両群 の間 に胆汁流量 に差 を生 じた もの と考 え られ る。Pandakら 21)はラッ トに biliary diversionを 3日 間行 った のち経静 脈 的 お よび経十 二 指腸 的 に taurochohc addを 投与 して両者 の肝 での胆 汁酸合成酵素活性 を比較 し,十 二指陽 内での胆汁酸 の 存在が胆汁酸合成過程 に重要 な意味 を持 つ と述 べてい るが,こ れ は本実験 でのモデルの妥 当性 を支持 す る報 告 で あ る と考 え られ る。次 に減黄時 の血 中 T―Bil値 の 低下 に関 して,Norlanderら2のは PTBD施 行中の黄疸 患者 に胆汁 を再投与 した ところ 3週 間後 の血策 ビ リル ビン値が再投与群 で は無投与群 に比 べ,有 意 に低値 で あった と報告 してい る。自川2めは,胆道完全閉塞のため PTBDを 行 った患者 の胆 道 閉塞 解 除後 の胆 汁 中胆 汁 酸排 泄量 を検討 し,胆 汁酸排 泄が比較 的多か った群 と 少 なか った群 に分 ける と前者 で は血清総 ビリル ビン値 が有意 に低 か った と報告 してい る。 こ の ように胆汁酸 とビ リル ビンの排泄 には密接 な関連 が示唆 され,本 実 験 で認 め られた ビ リル ビン低下 も胆汁再投与 による胆 汁酸分泌 の増加 に由来 す る もの と考 え られた。 さらに 胆 汁 中 お よび MLN内 細 菌 の多 くは グ ラム陰 性 菌 で あ り,そ の菌体成分 で あ るエ ン ドトキ シンを減黄 中 に 投与 す る と黄疸 が遷延 す る24)ことが指摘 されている。 伊藤 ら2"は減黄中の患者 に経腸栄養 を行 った場合,経 静脈栄養 に比 べ て,減 黄不 良例 の頻度 も低下 し,血 中 エ ン ドトキシン値 も低 く,経 腸栄養 に自家胆汁 を加 え て投与 した場合 にはさ らに両者 とも低値 であつた と報 告 してい る。 一 方,肝 切除後の胆汁分泌な らびにビリル ビン排泄 に関す る報 告 はい まだ少 な く,不 明 な点 が多 い。Xu ら2のはラ ッ トの肝切 除 1日 お よび 3日 後 の体重 当た り の胆汁流量 は正常非肝切 除 ラ ッ トに比 べ て有意 に低 い ものの, 5日 後 には非肝切 除 ラ ッ トと同 じ水準 に回復 した こ とを根拠 に,胆 汁流量 は肝再生 の指標 として有 用 であ る と述 べ てい る.ま た,Perez‐Barriocanalら2つ

14(1764) はラ ッ トの肝切除後 に ビリル ビンを負荷 した後 の胆汁 中 ビ リル ビン分泌量 と肝重量 の増加 率 とを比較 してい る。 それ による と肝切除24時間以内 の早期 には肝重量 に対 す る ビ リル ビン分泌量が減少す ることか ら,肝 切 除時 の高 ビ リル ビン血症 は ミ トコン ドリアの膜 障害か らエ ネルギー代謝 の悪化 へ とつなが る危険性 を有す る としてい る。 これ らの報告 と違 って本研究 は黄疸肝切 除 であ る ものの,実 験 1で 術前減黄 を行 わず に肝切除 を行 った群 す なわ ち高 ビ リル ビン血症群 で は,正 常肝 に比 べ て energy chargeの低下 を認 め,こ の ことを裏 付 ける結果 とな った。 また実験 2で の胆汁再投与群 で は非投与群 に比 べ,肝 切除後 に胆汁流量 お よび ビ リル ビン排泄量 は有意 に増加 してお り,胆 汁再投与 による 減黄効果 の促進 が肝切 除後 もビ リル ビン排 泄量 を増加 させ,肝 エ ネルギー代謝 を改善 させ る とともに肝再生 を促進 した もの と考 え られ る。 また血 中 ALP値 につ いて,安 井 ら2ゆは肝切 除後 の ALPの 推移 は肝再 生 に 伴 う胆汁排泄能 を反映 し,肝 不全予知 因子 とな る と報 告 してい る。本研究 において も実験 1で 肝再生能 が不 良 で あった BD(‐)群 で は肝切除後 ALPは 減少 し,実 験 2で は胆 汁排 泄 が不 良 で あった BD‐S群 で は ALP は低値 を示 し,mitotic indexも低下 していた。つ ま り, 肝切 除前後 に胆 汁 流量 や ALPの 変動 な どで胆 汁排泄 能 を把握 し,そ れ らを良好 に保 つ こ とが肝再生 を良好 にす る と考 え られた。 胆汁成 分 と肝 再生 の関連 につ い て,Baroneら 2りは 各種胆汁酸 を経 目的 に投与 した ラ ッ トを用 いて肝切除 後肝再生能 を検討 してい る。その結果 cholate,deoxy‐ cholate, ursodeoxycholate, tauroursodeoxycholate のす べ て に肝 再 生促進作 用 を認 めた こ とか ら胆 汁 酸 poolの 変化 が肝 再 生 を左 右 させ うる可能 性 を指 摘 し てい る。実験 2の 胆汁再投与群 で肝再生が良好であっ たの は,この胆汁酸 poolの保持 による影響 も考 えられ る。 な お, 胆 汁 中 に は 胆 汁 酸 以 外 に もe p i d e r m a l growth factor30)ゃhepatocyte gro、vth factor31)など の肝細胞 の mttogenが 存在 す る ことが知 られてお り, これ ら growth factorの肝再生への影響 も無視 で きな い。 また弥政 ら3りは正常肝 に外胆汁療 のみを造設 した 後 に肝切 除 を行 うと外療 日数 の延長 に伴 って肝再生能 の低下 を認 め,Suzukiら 3ゆは黄疸肝 の内 ・外胆汁療別 の減黄後肝切 除で,外 胆汁療後 は肝再生が不良であっ た とし,そ の原 因 として bilirubin‐albumin complex の外胆汁療 か らの喪失 をあげている.こ れ ら胆汁 中の 肝再生因子 は興 味 あ る研究課題 で あ る と思 われ るが, 黄疸肝切除における術前減黄の有用性 に関する実験的検討 日 消外会誌 31巻 7号 いずれ に して も黄疸肝切除の術前減黄 には胆汁 を喪失 しない方法が肝再生 に関 しては有利 であ り,肝 再生 を 良好 に保 つ こ とが術後肝不全 の予防 とな る と考 え られ る. 最後 に胆汁再投与 と細 菌感染 の関連 を検討 した。 ま ず胆 汁再投与 で胆汁流量 が増加 すれ ば,wash Out効 果 や dgAの 分泌増加 に よって,胆 汁 中細菌が減 少 す る ことを期待 したが,結 果 として胆汁再投与群 も非投与 群 と同様 の有菌率 で あ り,胆 汁再投与 の胆汁 中細菌へ の影響 は少 ない もの と考 えられた.し か し,先 に も述 べ た よ うに減 黄時 に内療 化 を行 う と BTが 減 少 す る ことか ら,減 黄 中に胆汁再投与 した群 では肝切除前の MLNへ _{の BTは 減少 し,胆 汁再投与群 の肝切 除後 は} 正常肝切 除 と同様 に胆 汁非投与群 の肝切除後 に比べて MLN有 菌率が低 い もの と推測 され た。 し か し実 際 に は,胆 汁投 与群 お よび正常群 の肝 切 除後 にお い て も MLN細 菌 陽性 率 は胆 汁 非 投 与 群 とに差 は認 め られ ず,肝 切 除 自体 に BTを 助長 させ る病態があることが 示唆 された。一 方,Clementsら 34)は閉塞性黄疸 時 には Kupffer細 胞処理能が低下 しているが,そ の機能 は減 黄 によって有意 に改善 し,し か もその改善度 は外胆汁 慶 よ りも内胆汁療 に有意 に良好 で あった と報告 してい る。今後 は BTと ともに これ ら Kupffer細胞処理合との 減黄 お よび肝切 除前後 といった経時的な変動や胆汁再 投与 の影響 な どさ らな る検討 が必要 と考 えられた。 臨床 的 には黄疸肝 で肝切除 を必 要 とす るの は上部胆 管癌 であ り,癌 の進行 を防 ぐため に も可及的早急 に減 黄 し,術 前検 査 を済 ませ,手 術 に臨 まねばな らない. したが つて外胆汁療 によって採取 した胆汁 を出来 るだ け上位 の腸管 内へ再投与 して減黄 を促進 し,同 時 に腸 内細 菌や胆汁 内細 菌 か ら生 ず るエ ン ド トキ シンを可及 的 に減少 させ,胆汁酸 poolを 保持 して肝再生 に対 して 有利 な状 態 とす るこ とは肝切 除後 の肝 不全予防 に有意 義 と考 え られ る。 稿 を終 えるにあた り御指導,御 校閲を賜 りました玉熊正 悦前教授 に深甚なる感謝を申し上げるとともに,直 接御指 導いただいた初瀬一夫助教授に心から感謝いたします。 文 献 1)玉 熊正悦 :閉塞性黄疸の病態 とその治療.外 科治 療 53:355-360,1985 2)高 田忠敬,安田秀喜,内山勝弘ほか :閉塞性黄疸― 術前減責法 としての PTCDの 是非 をめ ぐって一. 肝 ・胆 ・際 13:925-929,1986 3)水 本能二,小倉嘉文,松田信介ほか :胆道癌の治療 成績―進行癌に対する拡大手術 を中心 として (ア

1998年 7月 ンケー ト集計結果か ら).胆 と膵 11:869-882, 1990 4)初 瀬一夫,青木秀樹,村山道典 ほか :広範囲肝切除 術 の高 ビリル ビン血症 とその病態 に関す る臨床 的 検討一責疸肝,硬 変肝,正 常肝 の比較―.日 消外会 誌 27:37-44,1994

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1 6 ( 1 7 6 6 )

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34) Clements WDB, McCaigue M, Erwin P et al: Biliary decompression promotes Kupffer cell recovery in obstructive jaundice. Gut 38 : 92b-93r, 1996

Effect of Preoperative Biliary Drainage on Major Hepatectomy in Rats with Obstructive Jaundice

Hideki Aoki

Department of Surgery I, National Defense Medical College

To determine the effectiveness of preoperative biliary drainage (BD) on major hepatectomy in rats with obstructive jaundice, liver chemistry, plasma endotoxin concentration, energy charge and mitotic index were studied initially in jaundiced rats with or without preoperative BD and sham-operated. At 4g hours after hepateciomy, the energy charge in the group without BD was significantly lower than in the sham-operated group. The mitotic index in the group without BD was significantly lower than in the sham-operated group, and it gradually increased in accordance with the duration of BD. However, bacterial infection appeared to be the problem in the group with BD. Then the effects of bile refeeding during BD on bile flow, mitotic index and bacterial infection before and after hepatectomy were studied. In the bile refed group, bile flow and biliary bilirubin excretion were significantly greater than in the saline fed group and the serum bilirubin concentration just before hepatectomy in the bile refed group was markedly decreased. The mitotic index in the bile refed group was greater than in the saline fed group and it was almost the same as in the sham-operated group. There were no differences in the Dositive bacterial culture rates in the bile and mesenteric lymph nodes between the bile- and saline-fed groups. These results suggest that preoperative biliary drainage is indispensable for major hepatectomy with obstructive jaundice. And bile refeeding during biliary drainage may play a role in preventing liver failure after hepatectomy with obstructive jaundice.

Reprint requests: Hideki Aoki The 13th Division Headquarter, Army Surgeon 2-1 Kotobuki, Kaita, Akigun, Hiroshima, 236-0053 JAPAN