公益財団法人
骨粗鬆症財団主催
第 回
教育ゼミナール講演会記録
糖尿病に合併する骨粗鬆症の特徴と対策について
島根大学医学部内科学講座 内科学第一 講師金沢 一平
大阪大学大学院医学系研究科 腎疾患統合医療学 准教授濱野 高行
骨粗鬆症とCKD ∼CKDにおける骨粗鬆症薬の使い方∼
1 766
平成
28
年
7
月
1
日（金）
第 66 回骨粗鬆財団教育ゼミナール 講演Ⅰ
糖尿病に合併する骨粗鬆症の特徴と対策について
島根大学医学部内科学講座 内科学第一 講師金 沢 一 平
は じ め に 糖尿病は加齢とともに増加する疾患であり、世界的に患者数は増加し続けている。超高齢化社会を迎え た我が国において、高齢者糖尿病患者へのアプローチの重要性は増してきており、糖尿病患者のADLや QOL、生命予後を護る上で糖尿病関連骨粗鬆症の予防と対策は必須と考える。本講演では、糖尿病関連 骨粗鬆症の病態やメカニズムについて解説し、対策について紹介する。 １．糖尿病関連骨粗鬆症は生命予後に影響を及ぼす 糖尿病患者は健常人と比較し約10年も寿命が短く1）、治療の最終目標はQOLや寿命を改善し、健常人 の生命予後に可能な限り近づけることである。糖尿病は、細小血管合併症（神経障害、網膜症、腎症）や 大血管合併症（狭心症・心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈疾患等）を引き起こす。さらに最近、骨粗鬆症やサ ルコペニア、運動器の障害等様々な合併症を引き起こすことも明らかになってきている。われわれの施設で も、骨粗鬆症による骨折は、他の合併症を考慮に入れても患者のADL、QOL低下に多大な影響を及ぼすこ とを見出し（図1）、さらに通常の骨粗鬆症患者と同様に、生命予後が悪化することを明らかにした。 ２．糖尿病関連骨粗鬆症は骨質劣化を主な病態とする 2007年に報告されたメタ解析により、糖尿病による骨粗鬆症の病態は骨密度に依存しない、すなわち骨 質劣化に起因することが初めて示された。Zスコアで評価した骨密度は1型、2型糖尿病患者ともに健常人図１ 2型糖尿病における椎体骨折とADL/QOLとの関連性 Kanazawa I, et al. Manuscript in preparation 公益財団法人骨粗鬆症財団第8回旭化成研究助成プログラム「骨粗鬆症QOLに関連する臨床研究」 椎体骨折G2/3において、ADL、QOL［体の痛み、全体的な健康感、活力、社会生活機能、日常役割機能（精神）］は 年齢、性別、罹病期間、BMI、HbA1c、腎機能、糖尿病合併症、糖尿病治療で補正しても有意に低下していた。 Vertebral fracture（VF） G1 P-trend <0.001 身体機能 VF（−） G1 G2/3 50 40 30 20 10 活力 日常役割機能 （身体） 心の健康 体の痛み 日常役割機能 （精神） 全体的な健康感 社会生活機能 Barthel index 110 100 90 − G2/3 ADL
と大きな差はなかったが、大腿骨近位部骨折リスクは1型、2型糖尿病患者それぞれ健常人の約7倍、約1.4 倍となっており2）、骨密度だけでは表せない骨折リスクがあることが示唆される。 2型糖尿病患者と健常人の骨密度と骨折リスクの解析では、両者とも骨密度の低下に伴い骨折リスクは上 昇していたが、同等の骨密度低下率であっても、糖尿病患者の骨折リスクは健常人を上回っていた（図2）。 また、肥満は骨密度を上昇させることが知られているが、糖尿病患者において、高血糖に加え肥満が合 併すると、骨密度が高いにもかかわらず骨折リスクが上昇する3）。 したがって、骨密度の低下だけではなく骨質の劣化も、糖尿病患者における骨折リスク上昇に関連する重 要な因子である。 ３．糖尿病における骨脆弱化機序 では、なぜ糖尿病患者の骨質は劣化するのか。これまでの報告から、糖尿病における骨脆弱化機序とし て、①コラーゲン繊維間の終末糖化産物（advanced glycation end products；AGEs）架橋の蓄積、②骨 形成の低下（骨芽細胞分化・成熟障害）、③骨の微細構造の異常（皮質骨の多孔性、海綿骨構造の異常） の3点が重要と考えられている。 ①AGEs架橋の蓄積 骨にはⅠ型コラーゲンの配列があり、そこに生理的架橋を形成することにより、しなやかな強度の骨が形 成される。しかし、糖尿病に伴う高血糖、酸化ストレス亢進状態では、非酵素的にAGEs架橋が形成され る。生理的架橋とは異なる位置に形成されたAGEs架橋は骨のしなやかさを低下させ、硬く脆い骨とし、骨 密度が減っていなくても骨強度の低下をもたらす4）。さらに、細胞外で形成されたAGEsは骨芽細胞を直接 傷害し、アポトーシスの誘導や石灰化障害を引き起こす（図3）。最近報告された1型糖尿病患者の骨生検 を用いた検討により、骨折既往がある糖尿病患者では、骨内ペントシジン量が増加し、石灰化度が高まっ ていることが報告されている5）。 骨質関連マーカーとしても注目されているホモシステインは、インスリン作用不足により蓄積され、糖尿病 患者における血中濃度は健常人と比較して高い。われわれのin vitroの検討で、ホモシステインは直接骨芽 細胞、骨細胞のアポトーシスを誘導し、AGEs架橋形成を促進した（図3）。
さらに、われわれは、AGEs高値かつinsulin-like growth factor-Ⅰ（IGF-Ⅰ）低値の糖尿病患者は筋肉量 が低下していること、またAGEs値上昇は骨以外に筋芽細胞の分化抑制に関わっていることも見出してい る6）。
Schwartz AV, et al. JAMA 2011; 305: 2184-92.
図2 2型糖尿病における骨量低下と骨折リスクの関係 大腿骨骨密度（SD） BMD低下に従って、骨折頻度は増加し、健常人よりもリスクの上昇が大きい 女性 男性 大腿骨近位部骨折 DM DM nonDM 10年間 の 骨折 リ ス ク 40 30 20 −4 −3 −2 −1 0 10 DM with insulin DM without insulin No DM 0 大腿骨骨密度（SD） nonDM 10年間 の 骨折 リ ス ク 40 30 20 −4 −3 −2 −1 0 10 DM with insulin DM without insulin No DM 0 DM with insulin DM without insulin No DM DM with insulin DM without insulin No DM
②骨形成の低下（骨芽細胞分化・成熟障害）
糖尿病患者では骨形成マーカーである血中オステオカルシン濃度の低下がみられる。骨芽細胞に対する 高血糖の影響について検討した報告では、高血糖は骨芽細胞分化の初期に発現する骨型アルカリフォス ファターゼ（bone specific alkaline phospatase；BAP）を増加させ、後期に発現するオステオカルシンを
減少させた7）。したがって、高血糖状態は未分化な状態から成熟骨芽細胞への分化を障害すると考えられ る。実際、われわれの臨床検討において、血中オステオカルシン／BAP比が骨折リスクの評価に有用である ことを明らかにしている8）。 また、糖尿病に伴う内分泌環境の異常も重要とされている。骨形成促進や骨リモデリング亢進に関わっ ていることが知られているIGF-Ⅰは、内因性インスリン分泌の影響を受けて主に肝臓から分泌される。血糖 コントロール不良状態では血中IGF-Ⅰ濃度が低下し、血中オステオカルシン濃度の低下、骨芽細胞分化の低 下をもたらす。実際に、われわれの解析において椎体骨折数の増加に伴い血中IGF-Ⅰ濃度の低下を認めて おり9）、糖尿病患者におけるIGF-Ⅰ低下も重要因子であると考えられる。 ③骨の微細構造の異常（皮質骨の多孔性、海綿骨構造の異常） HR-pQCTを用いた検討で、脆弱性骨折既往がある糖尿病患者は、健常人と比べて皮質骨多孔化が進 行していることが示されている（図4）。 また、2型糖尿病患者は健常人より骨密度が高いにもかかわらず、海綿骨微細構造の指標である trabecular bone score（TBS）は低下しており、特にHbA1c>7.5%の血糖コントロール不良の患者でHbA1c
≦7.5%の患者に比べ低下していると報告されている10）。したがって、糖尿病患者の骨折リスク評価に、骨密 度とTBSを合わせて考慮することは有用である。 ４．糖尿病治療薬の骨折リスクへの影響 最近では糖尿病治療薬が骨代謝にも影響することが明らかとなっており、特に閉経後女性におけるチア ゾリジン誘導体を用いた治療が骨折リスクを上昇させることがメタ解析で明らかになっている11）。その要因 として、2型糖尿病に対するチアゾリジン誘導体投与による皮質骨の骨密度低下が認められている12）13）。 糖尿病患者の骨折リスクを上昇させる重要因子として転倒リスクがある。糖尿病患者は転倒リスクが高 図3 AGEs、ホモシステイン（Hcy）の骨代謝・血管石灰化への直接作用 AGEs 1-4,-10) Hcy 5-7) 骨芽細胞形質転換 アポトーシス 血管平滑筋 骨芽細胞 筋芽細胞 前破骨細胞 RANKL 分化 オステオグリシン アポトーシス 分化・石灰化 前破骨細胞 破骨細胞 AGE-collagen スクレロスチン 骨細胞 アポトーシス
いことが知られており、その要因として骨脆弱化に加え、筋力低下や体重減少、糖尿病性末梢神経障害、腎 機能低下、起立性低血圧、インスリン使用によるHbA1c低下などが挙げられる。 インスリン使用者は特に転倒リスクが高いことが知られている。インスリンによるHbA1c低下は低血糖 につながり、外出中や夜間の転倒のリスクが上昇することから、骨折リスクが高くなると考えられる。また、 低血糖はカテコラミン分泌や内因性ステロイドホルモン分泌を上昇させるため、骨脆弱性にも影響を及ぼ す。HbA1cと骨折リスクとの関連をみたロッテルダム研究では、HbA1c<7.5%の患者は非糖尿病患者と骨折 リスクが同等であったが、HbA1c≧7.5%の患者はHbA1c<7.5%の患者より骨折リスクが有意に高いことが 示されている（ハザード比1.62, p=0.02）14）。したがって、血糖コントロールの不良は骨折リスクにかかわって おり、HbA1c7.5%が一つの境界と考える。 ５．骨も糖代謝に影響する 非／低カルボキシル化オステオカルシンは骨から分泌され、膵臓への直接作用や、小腸からのglucagon-like peptide-1（GLP-1）分泌促進を介した間接的な作用によりインスリン分泌を促進する。また、筋肉にも 直接作用してインスリン感受性を亢進し、さらに脂肪細胞にも直接作用してアディポネクチン分泌を上昇す ることにより糖代謝を改善する。 オステオカルシン欠損マウスの解析により、高血糖やインスリン分泌能低下、脂肪量増加、血中アディポ ネクチン低下といったメタボリックシンドローム型2型糖尿病様の病態を示すことが報告されている15）。ま た、高脂肪食を与えた肥満マウスにオステオカルシンを投与したところ、肥満や脂肪肝、耐糖能異常が改善 することも明らかとなっている16）。 糖尿病患者ではオステオカルシン低下が特徴的にみられることから、オステオカルシン低下は糖代謝増 悪や動脈硬化促進に影響を及ぼす可能性が考えられる。われわれの検討でも、閉経後2型糖尿病患者で オステオカルシン低値の患者は、高値の患者に比べて総死亡率が有意に高いことを認めている（Log-rank test, p=0.009）。 ６．糖尿病関連骨粗鬆症の治療 血糖コントロールが悪ければ骨折リスクも高いことは明らかにされているが、糖尿病のコントロールを良く すると骨折リスクが下がるというエビデンスは未だない。ACCORD研究において、糖尿病に対する強化治 療を行った場合の骨密度と骨折リスクを従来療法と比較したところ、いずれも改善が見られなかったとの 報告があり17）、糖尿病に対するアプローチのみでは糖尿病関連骨粗鬆症の対策は不十分であることがわ 図4 2型糖尿病における皮質骨多孔化
Burghardt AJ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 5045-55.
健常者
2 型糖尿病
2 型糖尿病 ＋ 脆弱性骨折
かる。したがって、特に骨折リスクが高い糖尿病患者には、骨粗鬆症のメカニズムを考慮した積極的な骨粗 鬆症治療の介入が必要である。 ①ビスホスホネート チアゾリジン誘導体により骨量を低下させたラットにおいて、アレンドロネートは骨量を増加させ、骨強 度の低下を改善した18）。また、FIT試験やHORIZON試験の解析で、ビスホスホネートは糖尿病患者にお いて、非糖尿病患者と同等の骨密度上昇率を示し、特に閉経後糖尿病患者においては骨折リスクを抑制す ることが示されている（図5）。 したがって、糖尿病患者においても骨粗鬆症基準を満たす患者の場合はビスホスホネート等の骨吸収 抑制薬は有効である。ただし、糖尿病患者は顎骨壊死のリスクが高まるため、投与前に歯科受診すること が望ましい。
②選択的エストロゲン受容体モジュレータ―（selective estrogen receptor modulator；SERM）
MORE試験の解析で、ラロキシフェンの椎体骨折抑制効果は糖尿病患者の方が非糖尿病患者よりも高 いことが報告されている19）。ウサギを用いた検討で、高ホモシステイン血症を誘導する高メチオニン食下で はAGEs架橋が増加するが、ラロキシフェンを投与すると、AGEs架橋の蓄積が抑制された（図6）。また、 われわれはin vitroの試験でバゼドキシフェンがホモシステインによる骨芽細胞のアポトーシスを抑制し、 生理的架橋形成促進因子リジルオキシダーゼの発現を増加させ、AGEs蓄積を抑制することを明らかにし ている。 したがって、SERMは骨芽細胞の酸化ストレスによるアポトーシス、生理的架橋の減少、AGEs架橋の蓄 積を解除し、骨質改善に寄与していることが示唆される。 ③ビタミンD 転倒リスクに対するビタミンDの関与が最近注目されている。in vitroの解析で、活性型ビタミンDあるい はエルデカルシトールは、AGEsによるオステオグリシン発現抑制および筋芽細胞分化抑制を改善し、それ によって骨芽細胞の分化が促進されることが示唆されている6）。 ま と め 糖尿病関連骨粗鬆症の特徴として、特に骨質の劣化が重要な病態であり、骨密度の測定のみでは評価 しきれない骨折リスクの上昇がある。その原因として、AGEs架橋の蓄積だけではなく、骨芽細胞機能の低 下、それに伴う骨代謝回転の低下や骨微細構造の異常も重要である。さらに、転倒リスクが高いことも骨折 図5 閉経後糖尿病患者におけるビスホスホネートの骨折リスクへの影響
#1141 ASBMR annual meeting 2015
0.1 1 0.52 0.83 DM Non-DM favors tmt Hazard Ratio（95% CI）
非椎体骨折 0.1 1 0.34 0.39 DM Non-DM favors tmt Odds Ratio（95% CI）
リスクが高い要因となっている。 血糖コントロールが骨折リスクを軽減する直接のエビデンスはないが、ロッテルダム観察研究で示された HbA1cと骨折リスクの関連性より、HbA1c<7.5%にコントロールすることが望ましい。その他、低血糖は避 ける、肥満を解消し適正な体重を維持する、内因性インスリン分泌を維持して血中IGF-Ⅰ濃度を高めること も重要である。 糖尿病関連骨粗鬆症に対する骨粗鬆症治療薬のエビデンスは不足していると言わざるを得ないのが現 状であり、まずは明らかになりつつある糖尿病関連骨粗鬆症の病態を理解したうえで、個々の患者に合わ せて治療介入していく必要がある。 糖尿病関連骨粗鬆症への積極的治療介入が、糖尿病患者のADLやQOL、生命予後の改善につながっ ていくものと期待する。 文献 １）堀田饒ほか. 糖尿病 2007; 50: 47-61.
２）Vestergaard P. Osteoporos Int 2007; 18: 427-44. ３）Kanazawa I, et al. Calcif Tissue Int 2008; 83: 324-31. ４）Saito M, et al. Osteoporos Int 2010; 21: 195-214. ５）Farlay D, et al. J Bone Miner Res 2016; 31: 190-5.
６）Tanaka KI, Kanazawa I, et al. Bioch Biophys Res Commun 2014; 450: 482-7. ７）Botolin S, et al. J Cell Biochem 2006; 99: 411-24.
８）Kanazawa I, et al. Calcif Tissue Int 2009; 85: 228-34 ９）Kanazawa I, et al. Osteoporos Int 2011; 22: 1191-8. 10）Dhaliwal R, et al. Osteoporos Int 2014; 25: 1969-73. 11）Loke YK, et al. CMAJ 2009; 180: 32-9.
12）Kanazawa I, et al. Osteoporos Int 2010; 21: 2013-8. 13）Kanazawa I, et al. J Bone Miner Metab 2010; 28: 554-60. 14）Oei L, et al. Diabetes Care 2013; 36: 1619-28.
15）Lee NK, et al. Cell 2007; 130: 456-69. 16）Ferron M, et al. Bone 2012; 50: 568-75.
17）Schwartz AV, et al. Diabetes Care 2012; 35: 1525-31. 18）Kumar S, et al. J Bone Miner Res 2013; 28: 1653-65. 19）Johnell O, et al. J Bone Miner Res 2004; 19: 764-72.
図6 ラロキシフェンによる骨質への影響
Saito M, et al. Osteoporos Int 2010; 21: 655-66.
＊ p<0.05 ＊＊ p<0.01 ＊＊＊ p<0.001
生理的架橋 非酵素的AGEs架橋
（ペントシジン）
mmol/mol of collagen mmol/mol of collagen
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0.4 0.2 0.1 0 0.3 sham RLX RLX 高メチオニン食 高メチオニン食 - - OVX OVX sham - RLX - RLX OVX OVX ＊＊＊ ＊＊＊ ＊＊＊ ＊＊＊ ＊＊＊ ＊
第 66 回骨粗鬆財団教育ゼミナール 講演Ⅱ
骨粗鬆症とCKD ～CKDにおける骨粗鬆症薬の使い方～
大阪大学大学院医学系研究科 腎疾患統合医療学 准教授濱 野 高 行
は じ め に 数ある骨粗鬆症の合併症の中で、慢性腎臓病（CKD）はこれまであまり注目されてこなかった。骨粗鬆 症の予防と治療ガイドライン2015年版でも、CKDは続発性骨粗鬆症の原因として「その他」に分類されて いる。しかし、近位尿細管が障害されると体内のビタミンD合成に障害を来すこと、また尿毒症によって副 甲状腺ホルモン（PTH）抵抗性の骨形成低下が起こることなどから、腎臓内科の立場からは、CKDはむし ろ続発性骨粗鬆症の原因として最も多い、内分泌性の疾患とも捉えられる。本講演では、CKDに合併する 骨粗鬆症の病態や治療法を紹介する。 １．加齢とともに上昇するCKDと骨粗鬆症の有病率 CKDの有病率は、加齢にともない上昇する。沖縄の検診データの報告では、60〜70歳の受診者の約 30%、70歳以上では80%以上が、クレアチニンクリアランス（Ccr）50mL/分以下であった1）。そして骨粗鬆 症の有病率も加齢とともに高くなることから、骨粗鬆症とCKDの合併はまれではない。Kidney Disease Improving Global Outcomes（KDIGO）のガイドライン2）には、米国では骨粗鬆症患
者のほとんどがステージ3〜4のCKDであると記載されている。KDIGOでは、慢性腎臓病に伴う骨・ミネラ ル代謝異常（CKD-Mineral and Bone Disorder；CKD-MBD）は検査値異常、骨の異常、異所性石灰化の 3つから成る病態であり、骨のみならず全身の病態として捉えることを提唱している。実際、多くの臨床試験 では臨床検査値異常の患者が除外されるにもかかわらず、複数の大規模臨床試験において、対象者の約 半数がCcr 50〜60mL/分未満という結果であった。日常臨床では当然、臨床検査値異常の患者も含まれ るので、CKD合併の割合はさらに高くなる。 腎機能低下を評価する指標のうち血清クレアチニン濃度は、eGFRがおよそ50 mL/分/1.73m2に低下す るまではほとんど変動がなく（図1）、基準値も性別や筋肉量により異なる。そのため、血清クレアチニン濃 度が一見正常範囲であってもCKDである場合がある。一方、シスタチンCは筋肉量の影響を受けず、女性 では軽度低下例でも大腿骨近位部骨折リスクとの相関が認められており、腎機能評価指標として有用と期 待されている。 2．CKDに合併する骨粗鬆症のメカニズムと代謝マーカー
われわれは、CKD患者602例を対象とした多施設共同研究Osaka Vitamin D Study in CKD（OVIDS-CKD）において、ビタミンD欠乏と関連する有意な因子として、尿タンパク陽性（2+以上）、糖尿病合併、性 別（女性）、そしてintact PTHの上昇を報告している3）。 さらにOVIDS-CKDでは、腎機能低下に伴い、線維芽細胞増殖因子（FGF）-23の発現が亢進して近位 尿細管での1α-水酸化酵素の活性を低下させ、その結果、血清1,25（OH）2D3濃度が低下することが示され ている4）。1,25（OH） 2D3濃度が低下するとPTHが上昇するが、さらに腎機能が低下するとリンが上昇し、そ の状態で腎機能が透析導入レベルまで低下すると、血清カルシウム濃度が急激に低下する。 CKDでは、骨の皮質骨と海綿骨のうち皮質骨が脆弱化し、CKDステージ3〜5では、PTH上昇により骨 吸収が亢進し、代謝が高回転となる線維性骨炎が多くみられる。そのためKDIGOのガイドラインでは、
CKDステージ3〜5Dの患者では、血清PTH濃度または骨型アルカリフォスファターゼ（BAP）活性を骨代 謝回転の指標として骨病変を評価することが望ましいとしている2）。 PTHは骨芽細胞に作用して破骨細胞分化因子（RANKリガンド；RANKL）を産生させ、RANKが成熟 破骨細胞の受容体に結合すると骨吸収が亢進し、血清カルシウムやリンの濃度が上昇する。その際、尿中 Ⅰ型コラーゲン架橋N-テロペプチド（NTX）やI型コラーゲン-C-テロペプチド（1CTP）が上昇するので、こ れらは骨吸収のマーカーとして用いられる。一方、骨形成のマーカーとなるのがBAPやオステオカルシンで あり、NTXが上昇すればBAPも高くなるといった共役関係にある（図2）。 血清NTX濃度とCcrには相関関係があるが、ステロイド投与中の患者ではこの相関から予測される よりも血清NTX濃度が高くなる。そこでわれわれは、血清NTX濃度の予測値に対する実測値の割合を Resorption Indexとし、腎機能にかかわらず使用できる指標として提唱した5）。近年は、腎機能の影響を受 けない骨吸収マーカーとして酒石酸抵抗性酸フォスファターゼ（TRACP）-5bの有用性も注目されている。 米国NIHコンセンサス会議のステートメントでは、骨強度は骨密度と骨質により規定され、骨質の影響度 は約30%とされている。しかし透析患者では骨質の影響がより大きいと考えられ、骨密度と骨代謝マーカー を組み合わせた骨折リスクの評価が有用と考えられる（図3）6）。 3．CKDに合併する骨粗鬆症の治療 骨粗鬆症の治療薬は、ビスフォスフォネート、ホルモン補充療法（HRT）、選択的エストロゲン受容体 モジュレーター（SERM）、抗RANKL抗体などの骨吸収抑制剤、hPTHなどの骨形成促進剤と、活性型 ビタミンD3製剤やビタミンKといった骨代謝調節剤の3系統に大きく分けられる。腎機能低下時における 骨粗鬆症治療薬の投与上の注意については、骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2015年版で示されてい る（表1）7）。 ①骨代謝調節剤 KDIGOガイドラインでは、CKDステージ3〜5の非透析患者に対してカルシトリオールまたはビタミンD アナログの投与が望ましいとしている。 エルデカルシトールは新規の活性型ビタミンD3誘導体であり、骨折リスクの抑制が認められているが、 血清中および尿中カルシウム値の上昇がみられる。脱水の起こりやすい夏期は特に、尿路結石や高カル シウム血症の出現に注意する必要がある。 ②骨吸収抑制剤 骨吸収抑制剤は血清カルシウム濃度を低下させ、PTHを上昇させる。腎不全患者はもともとPTHが高 図1 血清クレアチニン濃度とクレアチニン・クリアランスの関係 6 5 4 3 2 1 10 25 50 75 100 Ccr （mg/dL） 男性 女性 血 清 ク レ ア チ ニ ン 濃度
い傾向にあり、副甲状腺機能が亢進しやすいため、適宜、活性型ビタミンD3製剤を併用する。 SERMにはラロキシフェン、バゼドキシフェンがあり、ラロキシフェンを用いたMORE trialでは、腎機 能低下例でも、それ以外の患者と同等の椎体骨折抑制効果が示されている8）。また、追加解析ではクレ アチニンの上昇が抑制されるなど、ラロキシフェンの腎保護作用が示唆されている9）。しかし、副作用とし て血清カルシウム濃度の低下やPTH上昇が報告されており、腎機能障害では慎重投与となっている。 図2 骨吸収と骨形成の機序と共役関係 図3 大腿骨頸部Tスコアと骨代謝マーカーによる骨折リスク評価 NTX ICTP BAP OC Urinary excretion under normal renal function
PTH RANKL RANK Osteoblast Parathyroid glands Mature Osteoclast Osteoblasts 骨吸収 共役 骨形成 共役
Nickolas TL, et al. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 1560-72.
70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% FN T-Score ≦ −2.0 P1NP ≦ 46 P1NP > 46 FN T-Score ≧ −1.0 FN T-Score −1.9 to −1.0 60% C B 50% 40% 30% 20% 10% 0% FN T-Score ≦ −2.0 Trap5b ≦ 3.7 Trap5b > 3.7 FN T-Score ≧ −1.0 FN T-Score −1.9 to −1.0
一部のビスフォスフォネート製剤は血管の石灰化を改善し、腎機能低下患者に対する骨折抑制効果が 認められている。ただし、骨に蓄積するため、Ccr30mL/分未満の患者には禁忌または慎重投与である。 透析患者では骨代謝が低回転となるfrozen boneのおそれがあるため、低用量で開始し、十分に観察を 行う。 リセドロネートは休薬後1年ほどで骨代謝が回復するのに対し、アレンドロネートは休薬3年後も骨代 謝マーカーが回復せず、骨への長期蓄積が示唆されている10）。各製剤の蓄積の程度はハイドロキシアパ タイトとの親和性により異なり、親和性が高いと長期残存しやすい。したがって、CKD合併患者に対して は、リセドロネートやイバンドロネートといった、ハイドロキシアパタイトとの親和性が低い製剤が適して いる。 ③骨形成促進剤 骨形成促進剤は一般的には血清カルシウム濃度を上昇させるが、透析患者ではhungry boneの状態 になり、血清カルシウム濃度の低下を来す可能性がある。また、PTHは尿細管に作用して高尿酸血症を 引き起こす場合があり、ヒト型抗RANKLモノクローナル抗体製剤のデノズマブは、重度の腎障害患者で はコントロールの困難な低カルシウム血症が生じるおそれがある。 PTH製剤テリパラチドは、1日1回投与と、本邦でのみ発売されている週1回投与の2種類がある。テリパ ラチドで刺激される骨形成は骨吸収の増加を伴うが、骨形成の亢進が先に起こり、骨吸収は遅れて亢進 する。そのギャップはanabolic windowと呼ばれ、骨形成促進優位に骨代謝回転が促進される（図4）。単 回投与時の血中PTH濃度を比較すると、1日1回製剤の濃度のピークは週1回製剤の半分程度である。し たがって、CKD患者には、ピーク値が高くanabolic windowの大きい週1回製剤の方がより適していると考 えられる。 テリパラチドは腎機能低下例にも骨折抑制効果を示すが、高カルシウム血症や高尿酸血症のリスクが 表1 骨粗鬆症治療薬のCKD 患者への投与上の注意 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2015年版 薬 物 保存期腎不全 透析（CKD-5D）
eGFR ≧35 mL/min eGFR＜35mL/min
L-アスパラギン酸カルシウム 使用回避（C） 使用回避（C） （要カルシウム濃度チェック）慎重投与（B） アルファカルシドール、カルシトリオール 病態に応じ使用量を変更（A） エルデカルシトール 血清カルシウム濃度上昇に特に注意（B） SERM（ラロキシフェン、バゼドキシフェン） 慎重投与（B） ビスホスホネート薬 アレンドロネート 慎重投与（B） 使用回避（C） （eGFR＜35は使用回避）慎重投与（B） リセドロネート 慎重投与（B） （eGFR＜30は使用回避）慎重投与（Ｂ） 使用回避（C） ミノドロン酸 慎重投与（B） エチドロネート 使用回避（C） イバンドロネート 慎重投与（B） エルカトニン 通常投与量可能（A） デノスマブ （重度の腎障害患者は低カルシウム血症を起こす恐れが強い）慎重投与（B） 副甲状腺ホルモン薬 慎重投与（B） 稲葉雅章. 治療薬ハンドブック2012より作図
上昇する。また、投与直後に一過性の血圧低下を認め、透析による血管内脱水と重なると血圧が大きく 低下する。そのため、透析時にテリパラチドを投与する際は透析終了時ではなく透析開始後すぐに行う と、低血圧のリスクを軽減できる。 デノスマブは、RANKLの阻害を介して破骨細胞の成熟化および活性化を抑制し、骨吸収を低下させ る。ビスフォスフォネートが成熟破骨細胞に作用するのに対し、デノスマブは成熟化前の破骨細胞も抑制 する点が特徴である。腎機能低下例では血清カルシウム濃度が大きく低下する場合があり、関連施設で も圧迫骨折既往で心不全合併の患者にデノスマブを投与したところ、遷延性の低カルシウム血症と血圧 低下を来した症例を経験している。 デノスマブ海外市販後の自発報告において、重篤な低カルシウム血症の約半数は初回投与から7日以 内の発現とされているが、投与1カ月後以降にも発現が認められる。低カルシウム血症のリスクがある患 者、重度の腎機能障害患者に対しては、投与を慎重に検討すべきである。腎不全例へのデノスマブ投与 による重篤な低カルシウム血症は、PTHによる尿中カルシウムの再吸収、1,25（OH）2D3の上昇、骨からの カルシウム吸収の3つが阻害されるために発現すると考えられる。 そこでわれわれは、骨吸収阻害薬を投与した骨粗鬆症患者42例（デノスマブ24例、ビスフォスフォネー ト18例）を対象に、低カルシウム血症の発症頻度および予測因子をレトロスペクティブに検討した。 低カルシウム血症はデノスマブ群で13例（56.5%）に出現し、ビスフォスフォネート群にはみられなかっ た。デノスマブ群では一部の患者に血清カルシウム値の大幅な低下を認めた。骨吸収マーカーTRACP-5bはデノスマブ群で投与2ヵ月後から顕著に低下し、四分位群で最も高値の群は、それ以外の群に比べ て低カルシウム血症の発症頻度が高かった。このことから、投与前のTRACP-5b高値は腎機能とは独立 した低カルシウム血症発症のリスク因子であることが示唆され、800mU/dL以上で低カルシウム血症の リスク上昇が認められた（図5）。 ま と め 腎不全患者では、eGFRがおよそ50mL/分/1.73m2未満に低下するとPTHが上昇しはじめる。私見では その時点で活性型ビタミンD3製剤で骨粗鬆症治療の開始を考慮すべきと考えるが、血清カルシウム濃度 上昇のリスクを避けるため投与量は適宜減量し（アルファカルシドールは0.25-0.5μg、エルデカルシトール は0.5μgが目安）、尿カルシウム/クレアチニン値などを参考に経過観察を行うと良いと考える。また、骨吸 収抑制剤は血清カルシウム濃度を低下させ、副甲状腺に負担となるため、活性型ビタミンD3製剤を併用し てPTHの改善を優先することが望ましい。ビスフォスフォネート製剤は、腎機能低下例では骨への蓄積や 図4 PTHによるAnabolic window PTHが、骨の代謝回転を刺激する前に、直接骨形成を刺激する時期 骨代謝回転が刺激された後でも、骨吸収よりも骨形成が亢進するので、少なくとも一定の時間はAnabolic window が維持される。 100 （%） Bone Trmover 75 50 25 0 0 12 24 Parathyroid Hormone Bone-formation markers Bone-resorption markers 36（mo） Anabolic window
frozen boneのリスクを十分に検討すべきと考える。SERMはCKD合併患者に有用であり、最近では腎保 護作用も注目されている。PTH製剤は、血圧低下と高カルシウム血症、高尿酸血症の出現に注意が必要で ある。デノスマブをCKDステージ4〜5の患者に用いる際は、活性型ビタミンD3製剤を併用すると著明な低カ ルシウム血症のリスクを軽減できる。コンプライアンスの悪い状態や外来での開始は避け、頻回に採血でき る透析期になってから、半量投与で開始することが望ましい。 文献
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図5 投与前のTRACP-5b値と骨吸収抑制薬による低Ca血症発症のリスク 1.0 0.5 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500 0 補正因子：年齢、性別、糖尿病の有無、eGFR TRACP-5b（mU/dL） 低 Ca血 症 が 起 こ る 確率
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第 66 回教育ゼミナール講演会記録
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