Ⅰ はじめに
医療技術の進歩は手術を低侵襲化し，高侵襲手術 が困難な患者に対しても手術を可能にした．日本が 超高齢社会ということもあるだろうが，高齢患者の 手術件数は確実に増加している．高齢患者は，加齢 に伴う臓器機能の低下，併存疾患の存在，栄養不良 などから術後に予期せぬ合併症を発症することがあ る．そのため，術前の呼吸機能訓練や栄養療法な ど，手術に向けた準備が重要となる1），2）．また，さ まざまな疾患を合併していることが多いため，常用 している薬剤数も多く，周術期の適切な薬剤管理が 求められる．抗血栓薬の術前休薬は，その代表例で あろう．抗血栓薬の術前休薬は手術を安全に行うた めに重要であるが，不用意な休薬は血栓塞栓症を発 症させるリスクを高めてしまう．
β
遮断薬の急な中 断は反跳性高血圧，虚血症状，不整脈などの中断症 状を引き起こすことがあり，継続が望ましい．術前 に薬を休止するのか，継続するのかは患者側と手術 側のリスク・ベネフィットを考慮した判断が求められる．
本稿では，術前の休薬・継続による術前環境の適 正化として，術前に休止する薬剤および継続する薬 剤をまとめる．
Ⅱ 術前休薬・継続の判断
術前に薬を休止するのか，継続するのかについて は，以下を考慮する3）．
➢
休薬によって，離脱症状を来す可能性はあるか？➢
休薬によって，原疾患を進行させる可能性はある か？➢
継続によって，麻酔薬と薬物相互作用を来す可能 性はあるか？そして，原疾患と術中・術後の経過に及ぼすリス ク・ベネフィットを考慮して，以下のように判断す る3）．
➢
離脱症状を来す可能性のある薬剤は継続する．➢
短期の生活の質（quality of life；QOL）に重要で ない薬剤は中止する．➢
手術のリスクを高める薬剤は中止する．➢
上記に該当しない薬剤は個々の症例で判断する．「術後回復を促進させる術前環境の適正化」
術前の休薬・継続による術前環境の適正化
今浦 将治
医療技術の進歩は手術の低侵襲化を実現し，高侵襲手術が困難な患者に対しても手術を可能 にした．これにより，高齢患者の手術件数は増加している．一方で，高齢患者は，加齢に伴う 臓器機能の低下，併存疾患の存在，栄養不良などから術後に予期せぬ合併症を発症することが ある．そのため，術前の呼吸機能訓練や栄養療法など，手術に向けた準備が重要となる．まさ に，本特集のテーマである「術前環境の適正化」が求められる．
薬はどうか．高齢患者に限らず，さまざまな疾患を合併している患者は，服用している薬剤 数も多くなり，周術期の適切な薬剤管理が求められる．抗血栓薬の術前休薬は，代表例であ る．これは手術を安全に行うために重要だが，不用意な休薬は血栓塞栓症を発症させるリスク を高めてしまう．
β
遮断薬の急な中断は反跳性高血圧，虚血症状，不整脈などの中断症状を引 き起こすことがあり，継続が望ましい．術前に薬を休止するのか，継続するのかは患者側と手 術側のリスク・ベネフィットを考慮した判断が求められる．周術期，術前環境，薬剤管理，休止薬，継続薬 特 集
神奈川県済生会横浜市東部病院薬剤部
〒230︲8765 神奈川県横浜市鶴見区下末吉3︲6︲1
Ⅲ 術前に休止する薬剤
手術中の凝固異常や術後の出血に影響を及ぼす抗 血栓薬，術後の血栓塞栓症の発症に影響を及ぼすエ ストロゲン・プロゲステロン（estrogen progester-
one；EP）製剤および選択的エストロゲン受容体調
節薬（selective estrogen receptor modulators；SERMs）の術前休薬を紹介する．
1．抗血栓薬
抗血栓薬は，抗血小板薬および抗凝固薬に大別さ れる．抗血小板薬は脳梗塞，心筋梗塞，末梢動脈血 栓症などの動脈血栓症に，抗凝固薬は深部静脈血栓 症，肺動脈血栓塞栓症，心房細動に伴う脳塞栓症な どの静脈血栓症に使用され，その予防や治療に重要 な役割を担っている．
しかし，手術中の出血を軽減し，手術を安全に行 うためには適切な術前休薬が必要である．術前休薬 の決定には，休薬した場合の原疾患の増悪などの患 者側の要因と，麻酔方法の選択や手術の緊急度，手 術部位，侵襲度などの手術側の要因を考慮し，休薬 することのリスク・ベネフィットを個別に判断する ことが求められ，一概には決められない．
休薬期間は，医薬品添付文書に記載されていた り，各種診療ガイドラインに記載されていたりとさ まざまで，その期間も統一されていない．そのた め，施設ごとに関係部署や診療科と協議して休薬期 間を設定しているのが現状であろう．休薬期間の一 例を表 1に示す4）．
1︲1．抗血小板薬
休薬期間は，その薬剤が血小板に対して可逆的に 作用するのか，あるいは不可逆的に作用するのかで
異なる．不可逆的に作用する薬剤は，休薬期間が長 い．術後は血小板機能が亢進し，血栓塞栓症の発症 リスクが高まるため，不用意な休薬は避けなければ ならない．そして，周術期死亡の原因の約半数が急 性心筋梗塞5），6）であることを考えると，冠動脈疾患 患者における抗血小板薬の休薬には細心の注意を払 う必要があるだろう．2020年に日本循環器学会よ り「冠動脈疾患患者における抗血栓療法」7）に関す るガイドラインが公表されているので参考にすると よい．
硬膜外麻酔に際してアスピリンを休薬するのか，
議論になることがある．抗血栓療法中の区域麻酔・
神経ブロックガイドライン4）に従うと，答えは
NO
である．出血への注意は必要としながらも，休薬は 不要とされている．ただし，P2Y12受容体阻害薬は 休薬する．1︲2．抗凝固薬
抗凝固薬は，ビタミン
K
拮抗薬であるワルファ リンと直接作用型経口抗凝固薬（direct oral antico-agulant；DOAC）に大別される．基本的には，出
血リスクが極めて低いまたは止血が容易である手術（抜歯や体表手術など）では継続するが，それ以外 は休薬する7）．
ワルファリンは薬効の持続時間が長いため，休薬 期間は
3～5
日間である．機械弁，リウマチ性僧帽 弁狭窄といった弁膜症性心房細動でワルファリンを 使用している患者や，血栓塞栓症リスクが非常に高 い非弁膜症性心房細動患者（3カ月以内の脳梗塞の 既往がある，CHADS2スコアが4
点以上かつHAS︲
BLED
スコアが2
点以下）においてはヘパリン置換 を考慮することが推奨されている8）．したがって，表 1 術前休薬期間（文献4）より一部改変して抜粋）
薬物名 商品名 休薬期間 カテーテル抜去から
投薬再開までの時間 高リスク群 中リスク群 低リスク群
アスピリン バイアスピリン 7日（5日でも可） 個別検討 なし 術後早期より クロピドグレル プラビックス 7日（5日でも可） 7日（5日でも可） なし 抜去後より プラスグレル エフィエント 7～10日（5日でも可） 7～10日（5日でも可） なし 抜去後より チクロピジン パナルジン 7～10日（5日でも可） 7～10日（5日でも可） なし 抜去後より
シロスタゾール プレタール 2日 なし なし 抜去後より
ジピリダモール ペルサンチン 2日 なし なし 抜去後より
イコサペント酸エチル エパデール 7～10日 7～10日 なし 抜去後より
サルポグレラート アンプラーグ 1日 なし なし 抜去後より
ワルファリン ワーファリン 5日 5日 個別検討 抜去後に再開
ダビガトラン プラザキサ CrCl≥60：4日
30＜CrCl＜60：5日 CrCl≥60：4日
30＜CrCl＜60：5日 個別検討 6時間
リバーロキサバン イグザレルト 2日 2日 個別検討 6時間
アピキサバン エリキュース 3日 3日 個別検討 6時間
エドキサバン リクシアナ 2日 2日 個別検討 6時間
高リスク群：血小板数低下時および出血性素因を有する患者への硬膜外麻酔・脊髄くも膜下麻酔・深部神経ブロック
中リスク群：硬膜外麻酔，脊髄くも膜下麻酔，深部神経ブロック，血小板数低下時および出血性素因を有する患者への体表面の神経ブロック 低リスク群：体表面の神経ブロック
術前には出血リスク同様，血栓塞栓症リスクの評価 も忘れてはいけない．
一方，DOACは，ワルファリンに比べて薬効の 持続時間が短く，休薬期間は
1～2
日間と短い．原 則，ヘパリン置換は不要とされているが，血栓塞栓 症リスクが非常に高い非弁膜症性心房細動患者では 考慮される可能性がある8）．2．エ ス ト ロ ゲ ン・ プ ロ ゲ ス テ ロ ン（estrogen progesterone；EP）製剤
EP製剤は，避妊，月経調整，月経痛や月経過多 の改善，更年期症状や更年期障害の治療などに使用 される．エストロゲンは抗血液凝固因子を減少させ ることで直接的に，プロゲステロンは代謝系に影響 して動脈硬化などの血管障害を誘導することで間接 的に血栓形成に関与する9）．日本産婦人科学会は，
30
分以上の手術では少なくとも術前4
週間，術後 も不動状態が解除されるまで休薬するよう注意喚起 している10）．医薬品添付文書は，術前の休薬指示が不十分であ るとの指摘がある11）．なぜなら，休薬期間は低用量
EP
製剤の添付文書には記載されているが，中用量EP
製剤には記載されていないからである．添付文 書だけを見ると，中用量EP
製剤はあたかも休薬が 不要であるかのような誤解を招く．3．選択的エストロゲン受容体調節薬（selective estrogen receptor modulators；SERMs）
SERMsは，エストロゲン受容体に結合して組織 選択的なエストロゲン様作用を示し，閉経後骨粗鬆 症の治療薬として使用される．先述のように，女性 ホルモンは血栓形成に関与するため，本剤も同様の 注意が必要である．ラロキシフェンの添付文書に は，「長期不動状態（術後回復期，長期安静期など）
に入る
3
日前には本剤の服用を中止し，完全に歩行 可能になるまでは投与を再開しないこと」と記載さ れている．Ⅳ 術前に継続する薬剤
鎮痛薬や，抗痙攣薬，喘息，内分泌疾患などの治 療薬は周術期も投与を継続するのが一般的であ る12）．また，休薬によって症状が悪化する薬剤，離 脱症状をきたす薬剤などは継続する．
1．抗痙攣薬
てんかん既往のある患者は，抗痙攣薬を継続する ことが推奨されている13）．これは周術期において，
身体的あるいは精神的ストレスの上昇，消化管から の薬物の吸収低下，電解質異常，睡眠不足，薬剤に よる痙攣閾値への影響，薬物相互作用など，痙攣発 作の発生リスクが高まるからである14）．特に，普段 から，痙攣発作がコントロールできていない患者
（頻繁に痙攣発作が起こる患者，手術前に痙攣発作 が起きた患者など）は，痙攣発作の発生リスクが高 いため注意を要する14）．また，バルプロ酸，カルバ マゼピン，トピラマートなど，一部の抗痙攣薬はて んかん以外でも使用されるため，使用目的を確認し て適切に判断する．
2． β
遮断薬
β
遮断薬は，継続することが望ましい．各国のガ イドライン15），16）において，長期投与中のβ
遮断薬 は継続することが推奨されている．β
遮断薬の長期 投与は，β
受容体のアップレギュレーションを起こ す．そのため，β
遮断薬の中断時に内因性カテコラ ミンによる過度の刺激を受け，反跳性高血圧，虚血 症状，不整脈を引き起こすことがある17），18）．さら には，心血管イベントの増加や死亡率の上昇が報告 されている19）～21）．3．HMG‑CoA
還元酵素阻害薬（スタチン）スタチンは，脂質低下作用のみならず，抗炎症作 用や抗酸化作用なども示されており22），非心臓手術 では心臓合併症を減少させる目的で継続することが 推奨されている15），16）．一方，心臓手術では，ロスバ スタチンの服用が術後の心房細動や心筋障害を防止 できないこと，急性腎障害（acute kidney injury；
AKI）の発現率を高めることが報告されている
23）．周術期スタチン療法の効果を検証した論文の系統的 レビューおよびメタ解析の結果では，術後の心筋梗 塞防止効果は非心臓手術では示されたが，心臓手術 では示されず，むしろ
AKI
との関連が示唆され た24）．以上より，スタチンは，非心臓手術では継続 が望ましいが，心臓手術では結論がでていない．4．抗パーキンソン病薬
抗パーキンソン病薬は，急な中断や減量によっ て，症状を増悪させるだけでなく，悪性症候群に類 似 し た
Parkinsonism︲hyperpyrexia syndrome
を 生 じる可能性がある25）．したがって，術前は継続し，術後も早期に再開する必要がある．経口摂取が困難 な場合には，経鼻胃管から投与すること，あるいは レボドパ製剤（ドパストン®静注）を投与すること が推奨されている26）．なお，レボドパ製剤は，レボ
ドパ
/
ドパ脱炭酸酵素阻害薬配合剤100 mg
につき50～100 mg
程度を静脈内に1～2
時間かけて投与す る26）．5．選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor；SSRI）
SSRIを
1
カ月以上服用している患者では，突然 の中止や急激な減量によって，不動性のめまい，悪 心・嘔吐，疲労感，頭痛などの中断症状を招くこと がある27），28）．そのため，SSRIは継続することが望 ましい．セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み 阻害薬でも同様の中断症状が報告されており29），こ ちらも継続が望ましい．6．三環系抗うつ薬
三環系抗うつ薬を
1
カ月以上服用している患者で は，突然の中止や急激な減量によってコリン作動性 神経が過活動になり，悪心・嘔吐，頭痛，倦怠感，不眠，易怒的などの中断症状を招くことがある30）． そのため，三環系抗うつ薬は，継続することが望ま しい．
7．ベンゾジアゼピン系薬（benzodiazepine receptor agonists；BZDRAs）
BZDRAsとせん妄との関連が指摘され，特に高 齢者での使用は慎重を要する31）．周術期も術後せん 妄を懸念して控える傾向にあるが，常用している
BZDRAs
の中止は，術後せん妄の発現率を高めることが報告されている32）．また，BZDRAsを
1
カ 月以上常用している患者では，依存が形成されてい る可能性があり，突然の中止は離脱症候群を引き起 こす可能性がある33）．特に，半減期の短い超短時間 型から短時間型の薬剤（トリアゾラム，ブロチゾラ ム，ロルメタゼパムなど）は依存性が強い傾向にあ り，要注意である33）．したがって，BZDRAsを服 用している患者に対しては，その使用頻度を確認 し，常用している場合には無理に中止せず継続する ことが望ましい．8．オピオイド性鎮痛薬
オピオイド性鎮痛薬を慢性的に使用している患者 では，オピオイドに対する身体的依存が形成され，
突然の中止や急速な減量によって，高血圧，頻脈，
発汗，戦慄，不穏などの退薬症状を招く可能性があ る34）．そのため，オピオイド性鎮痛薬は，継続する ことが望ましい．長期に使用している患者では，オ ピオイド誘発性痛覚過敏を考慮した術後疼痛管理が
必要になるかもしれない．
一方，ブプレノルフィン製剤（ノルスパン®テー プ，レペタン®坐剤など）は，術前
72
時間前に使 用を中止し，可能なら他のオピオイド性鎮痛薬に切 り替える35）．これは，ブプレノルフィンがμ
オピ オイド受容体に高い親和性を示すため，オピオイド 性鎮痛薬の受容体への結合が阻害され鎮痛効果が減 弱すること，離脱症状が発現する可能性があるため である．Ⅴ 最後に
常用薬を把握する際，お薬手帳を活用している方 は多いだろう．ところが，お薬手帳を開いてみる と，数年前から更新されていないこともしばしばで ある．患者に尋ねてみるが，わからない．特に薬品 名は，ほとんどの方が覚えていない．そのため，受 診先の医療機関やかかりつけの薬局に問い合わせて 情報を得ることも少なくない．最新情報が，お薬手 帳に記載されているとは限らないのである．
医療機関で投与される注射薬は，お薬手帳に記載 されていないことが多い．記載されていない＝使っ ていない，ではない．例えば，関節リウマチ治療薬 の腫瘍壊死因子阻害薬などは，術式によって術前休 薬が必要である36）が，ほとんど記載されていない．
この情報は，患者に尋ねないと漏れてしまう．EP 製剤の経口避妊薬はインターネットでも購入できる とあって，お薬手帳に記載されていないことがあ る．これも，患者に尋ねないと漏れてしまう．今で は珍しいが，診療所内で薬を渡すところがある．薬 局を介していないので，お薬手帳に記載されていな いことが多い．
常用薬の把握には，「漏れがない」ことが重要で ある．お薬手帳だけで把握しようとすると限界があ り，漏れてしまう．漏れてしまっては，術前に適切 な指示が出せない．われわれはこのような状況があ ることを認識し，情報収集に「ひと工夫」する必要 があるだろう．多職種連携もそのひとつである．当 院の手術準備外来では，常用薬の把握を薬剤師が 行っている．
術前の休薬・継続による術前環境の適正化への第 一歩は，この「ひと工夫」から始まるのかもしれな い．
そして，今回のテーマではないが，術後環境の適 正化も忘れてはならない．退院した患者から連絡が 来る．「止めた薬は，いつから飲み始めればよいの か？」と，再開忘れである．再開忘れによる有害事 象が報告されており37），指示漏れには要注意であ
る．今後は確実な休薬と確実な再開を組み合わせた プロセスを考えていく必要があるだろう．
文献
1）Slieker J, Frauche P, Jurt J et al.：Enhanced recovery ERAS for elderly：a safe and beneficial pathway in colorectal surgery. Int J Colorectal Dis 32：215︲221, 2017 2）Tejedor P, Pastor C, Gonzalez︲Ayora S et al.：Short︲term
outcomes and benefits of ERAS program in elderly pa- tients undergoing colorectal surgery：a case︲matched study compared to conventional care. Int J Colorectal Dis 33：1251︲1258, 2018
3）Whinney C：Perioperative medication management：
general principles and practical applications. Cleve Clin J Med 76：S126︲S132, 2009
4）日本ペインクリニック学会・日本麻酔科学会・日本区 域麻酔学会合同：抗血栓療法中の区域麻酔・神経ブ ロックガイドライン
5）Devereaux PJ, Chan MTV, Alonso︲Coello P et al.：Asso- ciation between postoperative troponin levels and 30︲day mortality among patients undergoing noncardiac surgery.
JAMA 307：2295︲2304, 2012
6）Botto F, Alonso︲Coello P, Chan MT et al.：Myocardial in- jury after noncardiac surgery：a large, international, pro- spective cohort study establishing diagnostic criteria, characteristics, predictors, and 30︲day outcomes. Anes- thesiology 120：564︲578, 2014
7）日本循環器学会：2020年 JCSガイドライン フォーカス アップデート版 冠動脈疾患患者における抗血栓療法 8）日本循環器学会/日本不整脈心電学会合同ガイドライ
ン：2020年版 不整脈薬物治療ガイドライン
9）安達知子：クリニカルカンファランス－これだけは 知っておきたい－．産婦人科とThrombophillia－どう 対処する？ ホルモン療法と血栓症．日本産科婦人科学 会雑誌54：N354︲N360，2002
10）日本産婦人科学会編集・監修：低用量経口避妊薬，低 用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬ガイドライン 2015年度版
11）柴田ゆうか，舟越亮寛，畝本賜男ほか：周術期に血栓 リスクがある女性ホルモン剤の添付文書の比較検討．
日病薬誌 51：317︲320，2015
12）稲田英一：術前使用薬の周術期使用の原則．川真田樹 人（編）麻酔科医のための周術期薬物使用法，中山書 店，東京，2015，p7
13）Uribe A, Zuleta︲Alarcon A, Kassem M et al.：Intraopera- tive Seizures：Anesthetic and Antiepileptic Drugs. Curr Pharm Des 23：6524︲6532, 2017
14）Niesen AD, Jacob AK, Aho LE et al.：Perioperative sei- zures in patients with a history of a seizure disorder.
Anesth Analg 111：729︲735, 2010
15）Kristensen SD, Knuuti J, Saraste A et al.：2014 ESC/ESA Guidelines on non︲cardiac surgery：cardiovascular as-
sessment and management：The Joint Task Force on non︲cardiac surgery：cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology
（ESC） and the European Society of Anaesthesiology
（ESA）. Eur Heart J 35：2383︲2431, 2014
16）Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD et al.：2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular eval- uation and management of patients undergoing noncardi- ac surgery：a report of the American College of Cardiol- ogy/American Heart Association Task Force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 64：e77︲e137, 2014 17）Houston MC：Abrupt cessation of treatment in hyperten-
sion：consideration of clinical features, mechanisms, pre- vention and management of the discontinuation syn- drome. Am Heart J 102：415︲430, 1981
18）Lefkowitz RJ, Caron MG, Stiles GL et al.：Mechanisms of membrane︲receptor regulation. Biochemical, physiologi- cal, and clinical insights derived from studies of the ad- renergic receptors. N Eng J Med 310：1570︲1579, 1984 19）Shammash JB, Trost JC, Gold JM et al.：Perioperative
beta︲blocker withdrawal and mortality in vascular surgi- cal patients. Am Heart J 141：148︲153, 2001
20）Hoeks SE, Scholte Op Reimer WJ et al.：Increase of 1︲
year mortality after perioperative beta︲blocker withdraw- al in endovascular and vascular surgery patients. Eur J Vasc Endovasc Surg 33：13︲19, 2007
21）Kwon S, Thompson R, Florence M et al.：β︲blocker con- tinuation after noncardiac surgery：a report from the surgical care and outcomes assessment program. Arch Surg 147：467︲473, 2012
22）Pinho︲Gomes AC, Reilly S, Brandes RP et al.：Targeting inflammation and oxidative stress in atrial fibrillation：
role of 3︲hydroxy︲3︲methylglutaryl︲coenzyme a reduc- tase inhibition with statins. Antioxid Redox Signal 20：
1268︲1285, 2014
23）Zheng Z, Jayaram R, Jiang L et al.：Perioperative rosuv- astatin in cardiac surgery. N Engl J Med 374：1744︲1753, 2016
24）Putzu A, de Carvalho E Silva CMPD, de Almeida JP et al.：Perioperative statin therapy in cardiac and non︲car- diac surgery：a systematic review and meta︲analysis of randomized controlled trials. Ann Intensive Care 8：95, 2018
25）Newman EJ, Grosset DG, Kennedy PG：The parkinson- ism︲hyperpyrexia syndrome. Neurocrit Care 10：136︲
140, 2009
26）日本神経学会監修：パーキンソン病診療ガイドライン 2018
27）Haddad P：The SSRI discontinuation syndrome. J Psy- chopharmacol 12：305︲313, 1998
28）Fava GA, Gatti A, Belaise C et al.：Withdrawal symptoms after selective serotonin reuptake inhibitor discontinua- tion：A systematic review. Psychother Psychosom 84：
72︲81, 2015
29）Fava GA, Benasi G, Lucente M et al.：Withdrawal symp- toms after serotonin︲noradrenaline reuptake inhibitor discontinuation：systematic review. Psychother Psycho- som 87：195︲203, 2018
30）Dilsaver SC, Greden JF：Antidepressant withdrawal phe- nomena. Biol Psychiatry 19：237︲256, 1984
31）日本老年医学会編集：高齢者の安全な薬物療法ガイド ライン2015
32）Omichi C, Ayani N, Oya N et al.：Association between discontinuation of benzodiazepine receptor agonists and post︲operative delirium among inpatients with liaison in- tervention：A retrospective cohort study. Compr Psychi- atry 104：152216, 2021
33）Soyka M：Treatment of benzodiazepine dependence.
N Eng J Med 376：1147︲1157, 2017
34）Mitra S, Sinatra RS：Perioperative management of acute pain in the opioid︲dependent patient. Anesthesiology 101：212︲227, 2004
35）Bryson EO：The perioperative management of patients maintained on medications used to manage opioid addic- tion. Curr Opin Anaesthesiol 27：359︲364, 2014
36）Rezaieyazdi Z, Sahebari M, Khodashahi M：Preoperative evaluation and management of patients receiving biologic therapies. Arch Bone Jt Surg 7：220︲228, 2019
37）抗凝固剤・抗血小板剤の再開忘れ 医療安全情報 No.114
＜https://www.med-safe.jp/pdf/med-safe_114.pdf＞ Ac- cessed Apr．20，2021
