42(11) 773―778 (2016)
＊〒812-8582 福岡市東区馬出3-1-1
集中治療室におけるニカルジピン注射液による 血管障害に対する取り組みと評価
尾川理恵1，上田光世2，江頭伸昭＊, 1, 3，石田 茂1，武田真樹1，瑞慶山にいな2，増田智先1, 3 九州大学病院薬剤部＊1，九州大学薬学部2，九州大学大学院薬学府3
Approach to Venous Irritation Induced by Nicardipine Injection in an Intensive Care Unit
Riye Ogawa1, Mitsuyo Ueda2, Nobuaki Egashira＊1, 3, Shigeru Ishida1, Maki Takeda1, Nina Zukeyama2 and Satohiro Masuda1, 3
Department of Pharmacy, Kyushu University Hospital 1, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University 2, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University 3
Received July 15, 2016 Accepted September 26, 2016
Nicardipine hydrochloride injection often induces venous irritation despite infusion at the recommended concentrations in the intensive care unit (ICU) at Kyushu University Hospital. We retrospectively investigated the incidence and risk factors of venous irritation in ICU patients, and previously reported that administration time and infusion rate are risk factors for nicardipine injection–induced venous irritation. Based on this result, we carried out compliance with the package insert, setting of the infusion rate (45 mL/h or less) and enhancement of monitoring (if the administration time exceeds 20 h), as efforts to prevent nicardipine injection–induced venous irritation in ICU.
Moreover, we arranged the replacement of the catheter within 96 h in ICU, and pharmacists were alerted about it. In this study, we evaluated the effects of these efforts. After the efforts, the incidence of venous irritation induced by nicardipine injection was significantly decreased (P = 0.0172). In addition, 3 patients experinced severe vascular damage before the efforts, while no patients experienced severe vascular damage after the efforts. These results suggest that this approach is useful in the prevention of venous irritation.
Key words ―― nicardipine hydrochloride injection, venous irritation, administration time, infusion rate
緒 言
ニカルジピン注射液はジヒドロピリジン系カル シウム拮抗薬のなかで唯一静脈内投与が可能なた め，経口投与が不可能な緊急の高血圧患者などに 対して広く用いられている．当院の集中治療室
（intensive care unit: ICU）においても，厳密な血圧 管理の必要な脳卒中患者などにニカルジピン注射 液が使用されている．しかしながら，本薬剤を末梢 静脈より投与した場合に静脈炎や血管外漏出など の血管障害が高頻度に発現する．これらの血管障 害は紅斑，疼痛，硬結といった症状を呈し，患者の
quality of lifeの低下や治療継続の困難，入院期間の
延長などにつながるため，臨床上問題となっている．
ニカルジピン注射液の血管障害に関して，海外 では投与14時間以降に血管障害が発現しやすい ことが報告されており，1）添付文書では12時間ご とのカテーテルの差し替えが推奨されている．一 方，本邦では添付文書の重要な基本的注意の欄に
「本剤を長時間投与し，注射部位に痛みや発赤等 がみられた場合には，注入部位を変更すること」
と記載されているが，具体的な血管障害の発現頻 度や対策については記載がなく，血管障害の対応 や予防策は確立していないのが現状である．
我々は以前，ICUにおけるニカルジピン注射液 による血管障害の危険因子について後ろ向き調査 研究を行い，投与時間が24時間以上かつ投与速
度が45 mL/h以上で投与されていた症例において
血管障害の発現率が高いこと，96時間以上投与 されていた症例ではいずれも重篤な血管障害を生 じていることを明らかにした．2）
そこで本研究では，これらの研究結果を基に，
ICUにおいてニカルジピン注射液を使用する患者 に対して血管障害予防の取り組みを行い，その効 果を評価した．
方 法
1．対象患者
2009年1月1日～2014年2月28日（取り組み前：
2009年1月1日～2011年12月31日，取り組み後：
2012年3月1日～2014年2月28日）の間，当院 救命救急センターICUにおいて，末梢静脈からニ カルジピン注射液を持続投与された患者77名を 対象とした．小児および投与経路の詳細な調査が できない手術対象患者は除外した．
2．ニカルジピン注射液の適正使用への取り組み 我々が以前行った後ろ向き調査研究の結果，血 管障害発現の投与時間と投与速度のカットオフ値 はそれぞれ20.43時間，44.72 mL/hであった．2）さ らに，投与時間が96時間を超えた3名の患者は
いずれも皮膚科にコンサルトしなければいけない 程の重篤な血管障害が発現していた．2）そこで，
これらの結果を基に，2012年3月1日から，末 梢静脈からニカルジピン注射液を持続投与する患 者に対して適正使用の取り組みを行った．取り組 み内容としては，ニカルジピン注射液（1 mg/mL） を投与する際，同じルートから投与されるニカル ジピン注射液以外の薬液との混合により，ニカル ジピンの患者への最終到達濃度を添付文書の推奨
投与濃度0.01～0.02％に遵守することを原則とし
たうえで，投与速度45 mL/h 以下の設定，投与時 間が20時間を超えた場合のモニタリングの強化，
血管障害の重篤化防止を目的とした少なくとも 96時間以内でのカテーテルの差し替えをICU病 棟で取り決め，薬剤師より注意喚起を行った．モ ニタリングについては，通常2時間ごとにルート 観察を行い，モニタリング強化が必要な場合は2 時間以内の頻繁なルート観察を行った．なお，血 管障害が発現した場合はカテーテルの差し替えを 実施した．さらに，投与速度45 mL/h以下を達成 するために，複数のルートがある場合の輸液量の 分散投与提案と，投与時間を短縮するために，血 圧が安定した患者の内服薬剤への移行提案を薬剤 師から医師に対して積極的に働きかけた．また，
添付文書の推奨濃度の遵守と投与速度45 mL/h以 下の設定を，迅速かつ簡便に医療スタッフが実践 できるようにするため，「ニカルジピン投与速度 換算表」（図 1）を作成して，全てのベッドサイ
図 1 ニカルジピン投与速度換算表
取り組み前（n = 41） 取り組み後（n = 36） P 値 性別 男性 / 女性 24 / 17 20 / 16 0.7920 a）
年齢 中央値（範囲） 64（41 – 90） 65（39 – 88） 0.3219 c）
体重 中央値（範囲） 60
（33.7 – 98.05） 60
（35.15 – 110.0） 0.9746 c）
救急搬送時疾患 脳出血 / くも膜下出血/
脳梗塞 / その他 21 / 9 / 8 / 3 15 / 4 / 4 / 13 0.0167 a）
意識レベル 覚醒あり / なし 29 / 12 26 / 10 0.8850 a）
投与時間（h） 中央値（範囲） 20.78
（0.33 – 143） 22.17
（3.42 – 96.62） 0.7967 c）
総投与量（mg） 中央値（範囲） 93
（0.5 – 1165） 75.12
（6.00 – 845.2） 0.4319 c）
平均濃度（％） 中央値（範囲） 0.0102
（0.0008 – 0.0578） 0.0116
（0.0009 – 0.0654） 0.3671 b）
投与速度（mL/h） 中央値（範囲） 44.53
（7.148 – 81.83） 37.79
（5.00 – 218.1） 0.0813 b）
a）χ2 test, b）Mann-Whitney U-test, c）Independent t-test 表 1 取り組み前後における患者背景と使用状況 ドと注射剤調製台などに掲示した．なお，ニカル ジピン注射液の投与量が増加した場合は，添付文 書推奨濃度の遵守を優先することとした．
3．調査方法
調査は，対象患者の背景（年齢，性別，体重，救 急搬送時疾患，Japan Coma Scaleによる覚醒の有無），
ニカルジピン注射液の使用状況（投与時間，総投 与量，平均濃度，投与速度）および血管障害の有 無について行った．投与時間はニカルジピン注射液 投与開始から投与終了までの時間とした．また，投 与速度は同じルートに投与されている1時間あたり のニカルジピン注射液と輸液の量とした．血管障害 の有無は，診療録および看護記録を参照して，「発 赤，紅斑，硬結，熱感，腫脹，漏れ」のいずれか の記載があり，かつ，それらが原因でカテーテル差 し替えや抜去に至ったものを血管障害ありと判断し た．これらのデータを適正使用の取り組み前の調査 研究2）の結果と比較し，後ろ向きに解析を行った．
なお，本研究は「疫学研究に関する倫理指針」
を遵守し，九州大学医学系地区部局臨床研究倫理 委員会の承認を得て実施した（許可番号：23-45）．
4．統計解析
患者背景の比較には，単変量解析として，Mann-
Whitney U-検定（平均濃度，投与速度），対応の
ないt検定（年齢，体重，投与時間，総投与量）
およびχ2検定（性別，救急搬送時疾患，覚醒の 有無）を用いた．また，取り組み前後での血管障 害発現や症例数の比較には，χ2検定またはFisher の直接確率検定を使用した．危険率が5％未満（P
< 0.05）の場合を有意差ありとした．
結 果
表 1に取り組み前後における患者背景と使用 状況を示す．
救急搬送時疾患の内訳は，取り組み後では脳出 血15例，くも膜下出血4例，脳梗塞4例，その 他13例であり，取り組み前（21例，9例，8例，
3例）と比較してその内訳に違いがみられた（P = 0.0167）．しかし，取り組み後の「覚醒なし」と判 定された患者の割合は27.8％（10/36名）で，取り 組み前の患者の割合（29.3％，12/41名）と同程度 であった．また，投与速度は取り組み後に減少傾向 であったが，投与時間，総投与量，平均濃度など，
その他の項目について違いはみられなかった．なお，
取り組み後において，投与速度が218.1 mL/hと非 常に高い患者が1名存在したが，この患者は2型 糖尿病の既往があり，脳卒中疑いで搬送されたが，
熱中症と判明したため，輸液の急速投与が行われ た症例で，血管障害は発現しなかった．
血管障害の発現率は，取り組み前は34.1％
（14/41名）であったが，取り組み後は11.1％（4/36
名）に有意に減少した（P = 0.0172，図 2）．また，
取り組み前は3名の患者でいずれも皮膚科コンサ ルトが必要な重篤な血管障害が発現していたが，
取り組み後はいずれの血管障害も軽症で，2名の 患者にクーリングを実施したのみであった．
図 3に縦軸を投与時間，横軸を平均濃度とし た時の取り組み前後の血管障害発現状況を示す．
取り組み前後での血管障害発現率は，20時間以 内であるとそれぞれ5.3％（1/19名），6.7％（1/15 名）と低いのに対して，20時間を超えると取り 組み前では59.1％（13/22名）と20時間以内と 比較して有意に高く（P = 0.001），取り組み後で は有意ではないものの14.3％（3/21名）と20時 間以内と比較して高くなっていた．また，投与時
間が20時間を超えた場合の血管障害の発現率は，
取り組み後に有意に減少していた（P = 0.0024）．
つまり，取り組み後に血管障害が発現した患者4 名中3名については投与時間がカットオフ値の 20時間を超えていた．なお，投与時間が96時間 を超えていた患者は取り組み前では3名であった が，取り組み後は1名であった．この1名の患者 に関しては，96時間以内でのカテーテルの差し 替えについて薬剤師から注意喚起を行ったが，内 服薬剤にすぐに切り替えるためこのまま投与を続 けるという医師の指示により，結果的に96時間 を超えてしまった．一方，取り組み前後にかかわ らず，添付文書の推奨濃度である0.01～0.02％の 範囲を遵守していても血管障害は発現していた．
図 4に縦軸を投与時間，横軸を投与速度とし た時の取り組み前後の血管障害発現状況を示す．
投与速度が45 mL/h以上における血管障害の発現 率は，取り組み前は52.6％（10/19名）であったが，
取り組み後は血管障害の発現はなく（0/10名），
有意に減少していた（P = 0.0046）．このように 取り組み前は，投与速度が45 mL/h以上で血管障 害の発現が多かったが，取り組み後に血管障害が 発現した4名は，いずれも投与速度は45 mL/h以 下であった．また，投与速度が45 mL/h以上の症 例の割合は，取り組み前が46.3％（19/41名）であっ たのに対して取り組み後は27.8％（10/36名）と 減少傾向を示した（P = 0.0934）．
図 2 取り組み前後における血管障害発現率の変化 χ2検定
図 3 取り組み前後の血管障害発現における投与時間と平均濃度との関係 注：グレー部分は，添付文書の推奨投与濃度0.01～0.02％を示している．
考 察
本研究において取り組み後のニカルジピン注射 液による血管障害の発現率は，取り組み前に比べ て有意に減少した．さらに，取り組み前は3名の患 者で皮膚科コンサルトをしなければならない程の 重篤な血管障害が発現していたが，取り組み後は いずれの血管障害も軽症であった．これらのことか ら，今回実施した血管障害に対する取り組みは有 用であると考えられた．また，取り組みの1つとし て行ったニカルジピン投与速度換算表の掲示によ り，投与するニカルジピン量に対する適正な輸液 量とその投与速度について，医療スタッフに容易に 周知することができた．これにより，投与速度が
45 mL/h以上の症例の割合は取り組み後に減少傾
向を示しており，取り組みの効果は十分なものでは なかったが，一定の効果があったと考えられた．
今回，取り組み後に血管障害が発現した4名の 全ての患者は投与速度45 mL/h 以下の設定でニカ ルジピン注射液を投与し，そのうちの3名は添付 文書の推奨濃度を遵守していた．一方，取り組み 前に血管障害が発現した14名のうち11名につい ても，添付文書の推奨濃度を遵守していた．この ことから，添付文書の推奨濃度の遵守だけでは血 管障害の発現が予防できないことが今回の結果か らも明らかとなった．ニカルジピン注射液は酸性 薬剤で希釈前のpHは3.0～4.5であるが，添付文 書の推奨濃度を遵守した場合の薬液のpHは4～7
程度と推測される．一般にpHが4.1未満の薬剤 で血管障害が起こりやすいと報告されている3-5）
ことから，添付文書の推奨濃度の遵守だけでは血 管障害は予防できないが，希釈後の薬液のpHを 考慮すると添付文書の推奨濃度の遵守は必要であ ると考えられた．また，今回の結果から，投与速
度が45 mL/h以下の投与速度においてむしろ血管
障害が発現していたことから，血管障害における 投与速度の関与は投与時間に比べて少ないことが 示唆された．しかしながら，20～45 mL/hの範囲 において血管障害が発現していたことから，投与
速度が20 mL/hを超える場合には十分なモニタリ
ングが必要であると考えられた．一方，血管障害 が発現した4名中3名は投与時間がカットオフ値 の20時間を超えていた．さらに，取り組み前後 での血管障害発現率は，投与時間が20時間以内 に対して20時間を超えた場合はそれぞれ高く なっていることから，血管障害における投与時間 の関与は大きいと考えられた．投与時間に関して は，同じ酸性薬剤であるアミオダロンによる静脈 炎が投与時間と投与量に相関があり，投与開始か ら24時間のモニタリングを強化する必要がある ことが報告されている．6）これらのことから，投 与時間が20時間を超えた場合にはモニタリング の強化に加え，早期にカテーテルの差し替えを推 奨する必要があることが示唆された．なお，今回 の検討では投与時間が20時間を超えた場合の血 管障害の発現率は取り組み後に著明に低下してお 図 4 取り組み前後の血管障害発現における投与時間と投与速度との関係
注：投与速度が218.1 mL/hの患者のデータは図に含まれていない．
り，ICU病棟で取り決めを行った投与時間が20 時間を超えた場合のモニタリングの強化や薬剤師 による注意喚起が有効であったと考えられた．
本検討の取り組み後において，ニカルジピンの 投与速度，濃度および時間の全ての条件が遵守さ れていたにもかかわらず，血管障害を発現した患 者が1名存在した．一般に血管障害のリスク因子 として，脳卒中などによる意識障害でコミュニケー ションが取れず，痛みなどを訴えることができな い状況や，高齢者，細い血管に持続投与している ことなどが挙げられる．7, 8）今回，取り組み前後で の救急搬送時疾患の内訳に違いがみられたが，「覚 醒なし」と判定された患者の割合は同程度であっ た．つまり，取り組み後の血管障害の発現率低下 は意識障害の発現頻度によるものとは考えにくく，
血管障害予防のためには患者側のリスク因子も考 慮する必要があると考えられた．実際に，この患 者は高齢で，糖尿病や高血圧の合併症やがんなど の既往歴があり，救急搬送時疾患の発症から発見 されるまで1日以上経過していた患者であった．
今回，添付文書の推奨濃度の遵守や投与時間な どについて薬剤師から積極的に取り組みを行った が，心疾患や腎疾患などによる水分制限や血流量 維持，絶食中の栄養補給などによる水分負荷など の理由により，必ずしも全ての症例において取り 組みを徹底することはできなかった．このように 臨床上の理由により取り組みを徹底することが困 難な症例については，特に投与部位のモニタリン グに努める必要があると考えられた．一方，ICU 病棟スタッフは以前からニカルジピン注射液が血 管障害を起こしやすい薬剤であることを熟知して おり，中心静脈カテーテルを留置している患者に はニカルジピン注射液を優先的に中心静脈カテー テルから投与していた．さらに，添付文書の推奨 濃度以上の高濃度で長時間投与された症例につい ては，看護師が患者要因により血管障害のリスク が高いと判断して，ニカルジピン注射液の投与 ルートを自発的に変更していた．このような医療 スタッフの協力はニカルジピン注射液の血管障害 予防に欠かせないものであると思われた．
以上の結果から，ニカルジピン注射液による血 管障害を予防するためには，臨床上可能な範囲で
の添付文書の推奨濃度の遵守，投与時間の短縮，
投与時間が20時間を超えた場合のモニタリング 強化，96時間以内でのカテーテルの差し替えな どの取り組みが有効であり，薬剤師がほかの医療 スタッフと協力して実施していくことが重要であ ると考えられた．
利益相反
開示すべき利益相反はない．
引用文献
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