九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
Protrudin は小胞体構造を制御し遺伝性痙性対麻痺 病因に関与する
橋本, 寛
https://doi.org/10.15017/1654719
出版情報：Kyushu University, 2015, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：Fulltext available.
氏 名 ： 橋 本 寛
論 文 名 ：Protrudin Regulates Endoplasmic Reticulum Morphology and Function Associated with the Pathogenesis of Hereditary Spastic Paraplegia
（P r o tr ud i n は 小 胞 体 構 造 を 制 御 し 遺 伝 性 痙 性 対 麻 痺 病 因 に 関 与 す る ）
区 分 ： 甲
論 文 内 容 の 要 旨
P rotrudin は 神 経 に お け る 小 胞 輸 送 を 制 御 す る 膜 タ ン パ ク 質 で あ る 。P rotrudin 遺 伝 子
（ZFYVE27） の 変 異 は 遺 伝 性 痙 性 対 麻 痺 （HSP） 家 系 で 報 告 さ れ て お り 、SPG33 と よ ば れ る 。神 経 特 異 的 プ ロ モ ー タ ー 下 で His-FLA G タ グ の 付 い た P rotrudinが 発 現 す る ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を 作 成 し 、 そ の 脳 抽 出 物 か ら P rotrudinを 含 む 複 合 体 を 精 製 し た 後 、 質 量 分 析 装 置 を 用 い て P rotrudin 結 合 タ ン パ ク 質 を 同 定 し た と こ ろ 、P rotrudin は 他 の HSP 関 連 タ ン パ ク 質 で あ る Myelin proteolipid protein 1 (SP G2)、Atlastin -1 (SP G3A)、REEP1 (SPG31)、(REEP 1 に 類 似 す る)REEP5、Kif5A (SPG10)、 Kif5B、Kif5 C、(Reticulon 2, SPG12 に 類 似 す る)Reticulon 1,3,4 と 結 合 す る こ と が わ か っ た 。P rotrudin の 膜 タ ン パ ク 質 の ト ポ ロ ジ ー 解 析 を 行 っ た 結 果 、 他 の SPG タ ン パ ク 質 と 似 た Hydrophobic hairpin domain を 有 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た 。P rotrudin は チ ュ ー ブ 状 小 胞 体（ER）に 優 位 に 局 在 し て お り 、 過 剰 発 現 に よ り チ ュ ー ブ 状 ER ネ ッ ト ワ ー ク の 形 成 や 安 定 化 を 促 進 し た 。HSP 家 系 で 認 め ら れ る P rotrudin(G191V)変 異 は 安 定 性 を 増 や し 、ERス ト レ ス 上 昇 に 寄 与 し て い る こ と が 示 唆 さ れ た 。 こ れ ら の 結 果 は 、P rotrudin が ER 構 造 や 機 能 制 御 に 寄 与 し 変 異 に よ る 制 御 破 綻 が HSP の 発 症 原 因 と な る こ と を 示 唆 し て い る 。
