目次 頁 表一覧...3 図一覧...4 略号及び用語の定義 まとめ 単回投与 ( 急性 ) 毒性 反復投与毒性 遺伝毒性 がん原性

カンサイダス点滴静注用

50mg

カンサイダス点滴静注用

70mg

第

2部（モジュール2）

CTDの概要（サマリー）

2.6 非臨床試験の概要文及び概要表

- 毒性 -

MSD株式会社

目次

頁

表一覧... 3

図一覧

... 4

略号及び用語の定義... 5

2.6.6.1

まとめ

... 6

2.6.6.1.1

単回投与（急性）毒性

... 6

2.6.6.1.2

反復投与毒性

... 7

2.6.6.1.3

遺伝毒性

... 10

2.6.6.1.4

がん原性

... 10

2.6.6.1.5

生殖発生毒性

... 10

2.6.6.1.6

局所刺激性

... 12

2.6.6.1.7

その他の毒性

... 13

2.6.6.2

単回投与（急性）毒性試験

... 14

2.6.6.2.1

マウス及びラットの静脈内投与及び皮下投与急性毒性試験... 14

2.6.6.2.2

マウスの静脈内投与急性毒性試験

... 15

2.6.6.2.3

マウスの経口投与急性毒性試験

... 15

2.6.6.2.4

ラットの静脈内投与急性毒性試験

... 15

2.6.6.2.5

ウサギの静脈内投与急性毒性試験

... 16

2.6.6.3

反復投与毒性試験

... 17

2.6.6.3.1

ラットの14日間静脈内投与探索毒性試験... 17

2.6.6.3.2

ラットの

5週間静脈内投与毒性試験... 18

2.6.6.3.3

ラットの14週間静脈内投与毒性試験... 19

2.6.6.3.4

ラットの27週間静脈内投与毒性試験... 20

2.6.6.3.5

サルの

5週間静脈内投与毒性試験... 22

2.6.6.3.6

サルの5週間静脈内投与毒性試験（凍結乾燥製剤）... 25

2.6.6.3.7

サルの14週間静脈内投与毒性試験... 26

2.6.6.3.8

サルの

27週間静脈内投与毒性試験... 28

2.6.6.4

遺伝毒性試験... 30

2.6.6.4.1

細菌を用いた復帰突然変異試験

... 30

2.6.6.4.2

細菌を用いた復帰突然変異試験（凍結乾燥製剤）

... 31

2.6.6.4.3

ラット肝細胞を用いたアルカリ溶出試験

... 32

2.6.6.4.4

ラット肝細胞を用いたアルカリ溶出試験（凍結乾燥製剤）

... 33

2.6.6.4.5

チャイニーズハムスター卵巣由来細胞を用いた

in vitro 染色体異常試験... 34

2.6.6.4.6

チャイニーズハムスター卵巣由来細胞を用いた

in vitro 染色体異常試験

（凍結乾燥製剤）

... 34

2.6.6.4.7

チャイニーズハムスター肺由来細胞を用いた変異原性試験... 35

2.6.6.4.8

マウスを用いた

in vivo 染色体異常試験 ... 35

2.6.6.5

がん原性試験... 36

2.6.6.6

生殖発生毒性試験... 37

2.6.6.6.1

受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験

... 37

2.6.6.6.1.1

雄ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験... 37

2.6.6.6.1.2

雌ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験

... 38

2.6.6.6.2

胚・胎児発生に関する試験

... 40

2.6.6.6.2.1

妊娠ラットの静脈内投与用量設定試験... 40

2.6.6.6.2.2

ラットの胚・胎児発生に関する試験

... 41

2.6.6.6.2.3

非妊娠ウサギの静脈内投与用量設定試験... 43

2.6.6.6.2.4

妊娠ウサギの静脈内投与用量設定試験

... 44

2.6.6.6.2.5

ウサギの胚・胎児発生に関する試験

... 45

2.6.6.6.2.6

妊娠ウサギの静脈内投与トキシコキネティクス試験... 46

2.6.6.6.3

出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験

... 46

2.6.6.6.3.1

ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験

... 46

2.6.6.6.3.2

妊娠及び授乳中ラットの静脈内投与トキシコキネティクス試験

... 48

2.6.6.6.4

幼若動物の毒性試験

... 49

2.6.6.6.4.1

幼若サルの5週間静脈内投与毒性試験 ... 49

2.6.6.7

局所刺激性試験

... 51

2.6.6.7.1

ウシ角膜の混濁及び透過性（

BCOP）試験... 51

2.6.6.7.2

ウサギの皮膚一次刺激性試験... 51

2.6.6.7.3

ウサギの無針注射皮膚及び皮下刺激性試験

... 52

2.6.6.7.4

ウサギの膣刺激性試験

... 52

2.6.6.7.5

サルの14日間静脈内投与刺激性試験... 52

2.6.6.8

その他の毒性試験

... 54

2.6.6.8.1

不純物の毒性

... 54

2.6.6.8.2

溶血性試験

... 54

2.6.6.9

考察及び結論

... 55

2.6.6.9.1

単回及び反復投与試験

... 55

2.6.6.9.2

遺伝毒性試験

... 60

2.6.6.9.3

生殖発生毒性試験... 61

2.6.6.9.4

局所刺激性試験... 62

2.6.6.9.5

その他の毒性試験

... 63

2.6.6.10 参考文献... 63

表一覧

頁

表

2.6.6: 1

カスポファンギンの毒性試験の一覧... 6

表

2.6.6: 2

単回投与（急性）毒性試験の一覧

... 14

表

2.6.6: 3

マウス及びラットの静脈内投与及び皮下投与急性毒性試験（原薬）における 概略

の

50%致死量 ... 14

表

2.6.6: 4

ラットの静脈内投与急性毒性試験（凍結乾燥製剤）における概略の

50%致死量... 16

表

2.6.6: 5

反復投与毒性試験の一覧... 17

表

2.6.6: 6

サルの

5 週間静脈内投与毒性試験における血清中 AST 及び ALT の増加 ... 23

表

2.6.6: 7

サルの

5 週間静脈内投与毒性試験における肝臓の被膜下壊死巣の頻度（程度）... 24

表

2.6.6: 8

サルの

14 週間静脈内投与毒性試験における血清中 ALT の増加... 27

表

2.6.6: 9

サルの

14 週間静脈内投与毒性試験における投与部位の傷害... 27

表

2.6.6: 10

サルの

27 週間静脈内投与毒性試験の 6 mg/kg/日群における血清中 ALT の増加 .... 28

表

2.6.6: 11

遺伝毒性試験の一覧

... 30

表

2.6.6: 12

生殖発生毒性試験の一覧... 37

表

2.6.6: 13

雌ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験における一般状態の変

化の概要

... 39

表

2.6.6: 14

ラットの胚・胎児発生に関する試験における一般状態の変化の概要... 42

表

2.6.6: 15

非妊娠ウサギの静脈内投与用量設定試験における血液学的検査値及び血清生化学

的検査値の概要

... 43

表

2.6.6: 16

出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験における一般状態の変化

の概要

... 48

表

2.6.6: 17

局所刺激性試験の一覧... 51

表

2.6.6: 18

その他の毒性試験の一覧... 54

表

2.6.6: 19

サルの

5 週間静脈内投与毒性試験における AST 及び ALT の増加 ... 57

表

2.6.6: 20

サルの

14 週間静脈内投与毒性試験における ALT の増加 ... 58

表

2.6.6: 21

サルの

27 週間静脈内投与毒性試験の 6 mg/kg/日群における ALT の増加 ... 58

表

2.6.6: 22

ラットの

5 週間静脈内投与毒性試験における肝臓中薬物濃度... 59

表

2.6.6: 23

サルの

5 週間静脈内投与毒性試験における肝臓中薬物濃度... 59

表

2.6.6: 24

サルの

14 週間静脈内投与毒性試験における肝臓中薬物濃度... 59

表

2.6.6: 25

ラット、サル及びヒトにおける

AUC ... 60

図一覧

頁

図

2.6.6: 1

雌ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験デザインの概要

... 38

図

2.6.6: 2

ラットの胚・胎児発生に関する試験デザインの概要

... 41

図

2.6.6: 3

出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験デザインの概要... 46

略号及び用語の定義

略号 定義 カスポファ ンギン Caspofungin 開発番号：MK-0991、L-743872又は L-000743872

ALT Alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ

AST Asparate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

AUC Area under the concentration-time curve 血漿中濃度―時間曲線下面積

BCOP Bovine corneal opacity and permeability ウシ角膜混濁及び透過性

CHO Chinese hamstar ovary チャイニーズハムスター卵巣

2.6.6.1

まとめ

カスポファンギンの毒性試験として、マウス、ラット及びウサギを用いた単回投与（急性）毒

性試験、ラット及びサルを用いた反復投与毒性試験、ラット、ウサギ及びサルを用いたトキシコ

キネティクス試験、

in vitro 及び in vivo の遺伝毒性試験、ラット及びウサギを用いた生殖発生毒性

試験、幼若サルを用いた毒性試験、並びに

in vitro 及び in vivo の局所（皮膚、眼、膣及び注射部

位）刺激性試験を実施した。また、溶血性を検討するための

in vitro 試験も実施した。実施した試

験の一覧を

[表2.6.6: 1]

に示す。探索的試験及び用量設定試験を除き、すべての重要な試験は「医

薬品の安全性に関する非臨床試験の実施に関する基準（

GLP）」を遵守して実施した。トキシコキ

ネティクス試験の概要は

[2.6.7.2 項]

及び

[2.6.7.3 項]

に示す。試験に用いた被験物質の使用原薬ロ

ット及び使用製剤ロットは

[2.6.7.4 項]

に示す。

表

2.6.6: 1

カスポファンギンの毒性試験の一覧

試験の種類及び期間 投与経路 試験系 単回投与毒性 単回 静脈内†_{、経口、皮下}† _マウス†_、ラット†_、ウサギ 反復投与毒性 14日間 静脈内 ラット 5週間† _{静脈内 ラット、サル} 14週間† _{静脈内 ラット、サル} 27週間† _{静脈内 ラット、サル} 遺伝毒性 細菌を用いた復帰突然変異試験† _{In vitro ネズミチフス菌、大腸菌} ラット肝細胞を用いたアルカリ溶出試験† _{In vitro ラット肝細胞} CHO 細胞を用いた染色体異常試験† _{In vitro チャイニーズハムスター卵巣細胞} V79細胞を用いた変異原性試験† _{In vitro チャイニーズハムスター肺線維芽細胞} in vivo 染色体異常試験† _{静脈内 マウス} 生殖発生毒性 雌雄受胎能及び初期胚発生† 静脈内 ラット 胚・胎児発生† 静脈内 ラット、ウサギ 出生前後の発生及び母体の機能† 静脈内 ラット 幼若動物† 静脈内 サル 局所刺激性 眼刺激性 In vitro ウシ角膜 皮膚一次刺激性 経皮 ウサギ 無針注射による皮膚刺激性 皮下 ウサギ 膣刺激性 膣内 ウサギ 注射部位刺激性† _{静脈内 サル} その他の毒性 溶血性試験 In vitro ラット、サル、ヒト †_{GLP を遵守して実施した試験}

2.6.6.1.1

単回投与（急性）毒性

カスポファンギン原薬の静脈内投与による概略の50%致死量は、雌マウスで19 mg/kg、雄マウ

スで27 mg/kg、雌ラットで38 mg/kg であった

[2.6.6.2.1 項]

[2.6.7.5 項]

。マウスの死亡前にみられ

た一般状態の変化は、振戦、活動性低下及び呼吸緩徐であった。ラットにおける

25 mg/kg 投与後

の一般状態の変化は、活動性低下、呼吸緩徐並びに尾の変色、痂皮形成、腫脹及び壊死であった。

分解物を含む本薬の凍結乾燥製剤を用いたラットの静脈内投与試験における概略の

50%致死量は

25～50 mg/kg であり、これは原薬を用いた際の概略の50%致死量とほぼ同等であった

[2.6.6.2.4 項]

[2.6.7.5 項]

。

カスポファンギン原薬を皮下投与した際の概略の

50%致死量は、マウスで200 mg/kg、ラットで

150 mg/kg であった

[2.6.6.2.1 項]

[2.6.7.5 項]

。マウスにおける一般状態の変化として、100、200

及び

400 mg/kg で活動性低下、200及び400 mg/kg で呼吸緩徐、200 mg/kg で振戦が認められた。ま

た、

投与部位の痂皮形成がすべての投与群で試験4、7又は8日にみられ、試験終了時まで持続した。

ラットでは、25～400 mg/kg の用量での皮下投与により、鼻口部及び足の腫脹並びに耳、足及び

尾の発赤が認められた。その他の一般状態の変化としては、

100、200及び400 mg/kg で活動性低

下及び四肢冷触感、100及び200 mg/kg で尿による汚れ、200 mg/kg で両眼の赤色分泌物、200及び

400 mg/kg で呼吸緩徐が認められた。投与部位の痂皮形成が、25及び50 mg/kg では試験8日に、100

mg/kg では試験4又は7日にみられ、試験終了時まで持続した。

ウサギを用いた生殖発生毒性試験の用量設定のために実施した試験

[2.6.6.2.5 項]

[2.6.7.5 項]

で、

カスポファンギン原薬を

16 mg/kg の用量で静脈内投与した雄1例が、投与後30分以内に死亡した。

死亡前に、振戦、呼吸緩徐、横臥位、軽度のチアノーゼ及び耳の温触感を伴う血管拡張が認めら

れた。8又は12 mg/kg の用量では一般状態の変化及び死亡はみられなかった。

2.6.6.1.2

反復投与毒性

ラット及びアカゲザルを用いて5～27週間の静脈内投与毒性試験を実施した。これらの試験でみ

られた所見は、

（a）ラットにおけるヒスタミンの遊離による症状、（b）両動物種における投与部

位の刺激性、及び（

c）サルにおける血清トランスアミナーゼの増加であった。これらの所見の詳

細を下記にまとめた。

（

a）ヒスタミンの遊離による症状

ラットを用いた5週間投与試験の開始に先立って、2及び5 mg/kg/日を静脈内投与した14日間探

索試験を実施した

[2.6.6.3.1 項]

[2.6.7.6 項]

。同試験において、ヒスタミンの遊離によると考えら

れる症状、すなわち、四肢の充血及び腫脹、活動性低下、歩行失調及び横臥位が認められ、活動

性低下、歩行失調及び横臥位は5 mg/kg/日群でのみ投与初日にみられた。

ラットの

5及び14週間投与試験

[2.6.6.3.2 項]

[2.6.6.3.3 項][2.6.7.7.A 項]

[2.6.7.7.B 項]

では、ヒス

タミン遊離の症状は高用量群（5 mg/kg/日）のみでみられたが、投与7～9日以降には消失した。

ラットの

27週間投与試験

[2.6.6.3.4 項]

[2.6.7.7.C 項]

では、ヒスタミン遊離の症状が、

1.8 mg/kg/日

群の

1例で投与1日に、3.6及び7.2 mg/kg/日群の動物では投与1～5日にみられた。

サルの5、14及び27週間投与試験

[2.6.6.3.5 項]

[2.6.6.3.7 項]

[2.6.6.3.8 項]

[2.6.7.7.D 項]

[2.6.7.7.F

項

]

[2.6.7.7.G 項]

では、ヒスタミン遊離の症状は認められなかった。これらの試験では、カスポフ

ァンギンを、それぞれ2、5又は8 mg/kg/日、0.5、2又は5 mg/kg/日及び1.5、3又は6 mg/kg/日の用量

で静脈内（20分間点滴）投与した。また、分解物を含む凍結乾燥製剤を用いたサルの5週間投与試

験

[2.6.6.3.6 項]

[2.6.7.7.E 項]

においても、ヒスタミン遊離の症状は認められなかった。

これらの毒性試験に先立って実施した副次的薬理試験

[資料4.2.1.3.2: F69]

では、カスポファンギ

ンをアカゲザルに4又は8 mg/kg の用量で急速静脈内投与したところヒスタミン遊離の症状がみら

れたが、同症状はジフェンヒドラミンの前投与により軽減又は消失することを確認した。また、

同試験では、

8 mg/kg の用量でも20分間で点滴投与することで、有害な反応はみられないことも

明らかにされた。

（b）投与部位の刺激性

ラットの5週間投与試験

[2.6.6.3.2 項]

[2.6.7.7.A 項]

の5 mg/kg/日群（投与濃度2 mg/mL）で、投

与部位の尾に紫色化がみられ、痂皮形成、灰色化あるいは皮膚の壊死に至った。病理組織学的に

は、血管変性、表皮の壊死及び血栓（血栓は30例中9例）が認められた。また、細胞浸潤、線維成

分増加及び出血もみられ、その程度は

0.5及び2 mg/kg/日群（それぞれ投与濃度0.2及び0.8 mg/mL）

又は対照群よりも強かった。ラットの

14週間投与試験

[2.6.6.3.3 項]

[2.6.7.7.B 項]

の

5 mg/kg/日群

（投与濃度1 mg/mL）でも関連する病理組織学的変化として、細胞浸潤、線維成分増加及び血栓

（血栓は

30例中2例）がみられ、投与期間中に尾静脈の拡張が困難となり、投与が不可能となった

同群の2例を投与期間終了前に屠殺した。本試験における血栓についての無毒性量は2 mg/kg/日

（投与濃度0.4 mg/mL）であった。

ラットの

27週間投与試験

[2.6.6.3.4 項]

[2.6.7.7.C 項]

では、

3.6及び7.2 mg/kg/日群（それぞれ投与

濃度0.36及び0.72 mg/mL）で、対照群に比べて投与部位の変化の発現頻度及び程度の増加が認め

られ、

7例を投与困難のため投与期間終了前に屠殺した。本試験における投与部位の刺激性変化に

ついての無毒性量は

1.8 mg/kg/日（投与濃度0.18 mg/mL）であった。

原薬を用いたサルの5週間投与試験

[2.6.6.3.5 項]

[2.6.7.7.D 項]

では、

5及び8 mg/kg/日群（それぞ

れ投与濃度

1.25 mg/mL と2 mg/mL）で投与部位の刺激性変化として、血管拡張、静脈周囲組織の

硬化、投与液の皮下組織への血管外漏出及び皮膚壊死がみられ、静脈内への投与が困難な例が増

加した。同試験の病理組織学的検査では、5及び8 mg/kg/日群の全例で静脈血栓が認められた。ま

た、

2 mg/kg/日群（投与濃度0.5 mg/mL）の1例でも投与部位に同変化が認められた。

サルの14週間投与試験

[2.6.6.3.7 項]

[2.6.7.7.F 項]

では、投与部位の刺激性変化（静脈の硬化及

び静脈視認困難）が、5 mg/kg/日群（投与濃度0.625 mg/mL）に認められた。病理組織学的検査で

は、同群の

8例中2例に静脈血栓が認められた。また、凍結乾燥製剤を用いた2回目の5週間反復投

与毒性試験

[2.6.6.3.6 項]

[2.6.7.7.E 項]

では、最高用量を5 mg/kg/日（投与濃度0.625 mg/mL）とし

たが、投与部位に刺激性変化は認められなかった。これは、

2回目の試験では投与前後にカテーテ

ルラインを生理食塩液で洗浄（フラッシング）したことが有効であったためと考えられた。

サルの27週間投与試験

[2.6.6.3.8 項]

[2.6.7.7.G 項]

では、

6 mg/kg/日群（投与濃度0.5 mg/mL）で、

対照群と比較して、投与部位の変化の程度が強かった。本試験における投与部位の刺激性変化に

ついての無毒性量は3 mg/kg/日（投与濃度0.25 mg/mL）であった。

投与部位の刺激性に関して、投与前後にカテーテルラインを生理食塩液でフラッシングするこ

とが有効であり、この操作を行った際の投与部位の刺激性についての無毒性量は、ラットでは

1.8

mg/kg/日（投与濃度0.18 mg/mL）、サルでは3 mg/kg/日（投与濃度0.25 mg/mL）であった。

（

c）血清トランスアミナーゼの増加

原薬を用いたサルの5及び14週間投与試験

[2.6.6.3.5 項]

[2.6.6.3.7 項]

[2.6.7.7.D 項]

[2.6.7.7.F

項]

において、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）あるいはアスパラギン酸アミノトラン

スフェラーゼ（

AST）の軽度の増加が認められた。

いずれの試験においても、試験中にこれら肝逸脱酵素の増加の回復傾向が認められた。

5週間投

与試験の病理組織学的検査では、

5 mg/kg/日群の8例中2例及び8 mg/kg/日群の8例中4例の肝臓に散

在性の被膜下壊死巣（8 mg/kg/日群の1例で軽度、その他はごく軽度）がみられた。14週間投与試

験では、5 mg/kg/日群の1例で肝臓の被膜下にごく軽度の瘢痕が認められた。

凍結乾燥製剤を用いたサルの

5週間投与試験

[2.6.6.3.6 項]

[2.6.7.7.E 項]

（

0.5、2及び5 mg/kg/日）

でも、

5 mg/kg/日群で ALT の軽度の増加が認められた。増加の程度は、原薬を用いた5及び14週間

投与試験の同用量でみられた変化と同様であった。

0.5 mg/kg/日群の8例中4例及び2 mg/kg/日群の8

例中

2例で ALT のごく軽度の増加がみられたが、発現頻度が用量依存的ではなく、対照群の個体

でも同程度の増加がみられたこと、当該施設で実施した他の静脈内投与試験

[資料4.3: 31]

でも対照

群で

ALT の増加が同様の頻度で認められていることから、毒性学的意義はないと考えられた。同

試験

[2.6.7.7.E 項]

のいずれの動物においても、肝臓の被膜下壊死は認められなかった。

サルの27週間投与試験

[2.6.6.3.8 項]

[2.6.7.7.G 項]

では、6 mg/kg/日群で投与4、12及び25週目に

ALT の増加が認められた。肝臓の病理組織学的検査では、トランスアミナーゼの増加に関連する

変化は認められなかった。3 mg/kg/日群の1例で投与4週に ALT のごく軽度の増加（56 U/L）がみ

られたが、この値は対照群でみられた投与

4週（53 U/L）及び25週（52 U/L）の値と同程度であっ

た。同例のその後の

ALT 値は投与12週に37 U/L、投与25週に39 U/L と正常の範囲内であった。し

かし、同試験の6 mg/kg/日群で本薬の投与に関連した ALT の増加がみられたことを考慮すると、3

mg/kg/日群の1例にみられた一過性の ALT の増加と本薬投与との関連を否定することはできない。

カスポファンギンをラットに静脈内投与した14日間（2及び5 mg/kg/日）、5週間（0.5、2及び5

mg/kg/日）、14週間（0.5、2及び5 mg/kg/日）及び27週間投与試験（1.8、3.6及び7.2 mg/kg/日）

[2.6.6.3.1

項

]

[2.6.6.3.2 項]

[2.6.6.3.3 項]

[2.6.6.3.4 項]

[2.6.7.6 項]

[2.6.7.7.A 項]

[2.6.7.7.B 項]

[2.6.7.7.C 項]

では、血清生化学的検査及び病理組織学的検査において肝毒性を示唆する変化は認められなかっ

た。

ラット及びサルの

5及び14週間投与試験

[2.6.6.3.2 項]

[2.6.6.3.3 項]

[2.6.6.3.5 項]

[2.6.6.3.7 項]

[2.6.7.7.A 項]

[2.6.7.7.B 項]

[2.6.7.7.D 項]

[2.6.7.7.F 項]

において、肝臓中薬物濃度と血清生化学的

検査及び病理組織学的検査の所見の有無を検討したところ、肝臓内濃度とこれら毒性所見に関連

性がみられた。

サルの5、14及び27週間投与試験

[2.6.6.3.5 項]

[2.6.6.3.7 項]

[2.6.6.3.8 項]

[2.6.7.7.D 項]

[2.6.7.7.F

項

]

[2.6.7.7.G 項]

において、

2 mg/kg/日を上回る用量を投与された動物にみられた血清中 ALT のご

く軽度（しばしば一過性）の増加は、必ずしも肝臓の組織傷害を伴うものではなかった。27週間

投与試験における無毒性量は

ALT の増加に基づき1.5 mg/kg/日としたが、最高用量である6 mg/kg/

日で、カスポファンギンの投与に関連する肝臓の病理組織学的変化は認められなかった。

サルの5週間投与試験

[2.6.6.3.5 項]

[2.6.7.7.D 項]

でカスポファンギンの血漿中濃度を測定した

ところ、血清トランスアミナーゼの増加についての無毒性量（

2 mg/kg/日）における28日目の AUC

（141.1 µg•hr/mL）は、ヒトに70 mg の用量で14日間投与した際の AUC（137 µg•hr/mL）をわず

かに上回っていた。

1日目と比較して28日目に半減期の延長及びトラフ値の上昇が認められ、サル

における血漿からのカスポファンギンのクリアランスは反復投与により低下することが示唆され

た。そこで、14週間投与試験

[2.6.6.3.7 項]

[2.6.7.7.F 項]

において、投与4、8及び12週の投与24時

間後の血漿中濃度を測定したところ、

投与

4週以降にはカスポファンギンの蓄積は認められなかっ

た。1.5、3.0及び6.0 mg/kg/日の用量で実施したサルの27週間投与試験

[2.6.6.3.8 項]

[2.6.7.7.G 項]

において、1.5 mg/kg/日の用量では投与に関連する変化は認められなかった。ラットの5週間投与

試験

[2.6.6.3.2 項]

[2.6.7.7.A 項]

における無毒性量は

2 mg/kg/日であり、同用量での28日目の AUC

は122.1 µg•hr/mL であった。サルでは5 mg/kg/日の用量で推奨臨床最高用量より約4倍高い曝露量

が得られ、それを超える

6 mg/kg/日を27週間投与しても、軽度のトランスアミナーゼ増加がみら

れたのみであり、肝臓に病理組織学的変化は認められなかった。

2.6.6.1.3

遺伝毒性

カスポファンギンの遺伝毒性を、一連の

in vitro 及び in vivo 試験により検討した。

ネズミチフス菌及び大腸菌を用いた複数の復帰突然変異試験

[2.6.6.4.1 項]

[2.6.6.4.2 項]

[2.6.7.8.A 項]

[2.6.7.8.B 項]

において、カスポファンギン（原薬及び凍結乾燥製剤）の試験可能な

最高濃度（

10,000 g/プレート）まで検討したが、代謝活性化（S9）の存在下及び非存在下ともに

陰性であった。DNA 鎖切断の誘発性を検討するラット肝細胞を用いた in vitro アルカリ溶出試験

[2.6.6.4.3 項]

[2.6.6.4.4 項]

[2.6.7.8.C 項]

[2.6.7.8.D 項]

において、カスポファンギン（原薬及び凍

結乾燥製剤）の溶解限度の濃度（

42

M）まで検討したが、陰性であった。チャイニーズハムス

ター卵巣由来細胞を用いた

in vitro 染色体異常試験

[2.6.6.4.5 項]

[2.6.6.4.6 項]

[2.6.7.8.E 項]

[2.6.7.8.F 項]

において、カスポファンギン（原薬及び凍結乾燥製剤）の溶解限度の濃度（代謝活

性化の存在下では

10 µM、非存在下では40 µM）まで検討したが、陰性であった。哺乳類細胞（チ

ャイニーズハムスター肺由来細胞

V79）を用いた変異原性試験

[2.6.6.4.7 項]

[2.6.7.8.G 項]

におい

ても、カスポファンギン（原薬）の溶解限度の濃度（代謝活性化の存在下では

45 µM、非存在下

では55 µM）まで検討したが、代謝活性化の存在下及び非存在下ともに陰性であった。

マウスを用いた

in vivo 染色体異常試験において、カスポファンギン（原薬）を雌マウスに3.1、

6.3及び12.5 mg/kg の用量で投与したが、骨髄細胞における染色体異常誘発性は認められなかった

[2.6.6.4.8 項]

[2.6.7.9.A 項]

。

2.6.6.1.4

がん原性

対象とする患者集団での本薬の予定投与期間は概して

3ヵ月未満であるため、非臨床安全性評価

において、がん原性試験は実施していない。

2.6.6.1.5

生殖発生毒性

生殖発生毒性は、カスポファンギンの凍結乾燥製剤を用いた雌雄ラットの受胎能及び着床まで

の初期胚発生に関する試験

[2.6.6.6.1.1 項]

[2.6.6.6.1.2 項]

[2.6.7.12.A 項]

[2.6.7.12.B 項]

、ラット及

びウサギの胚・胎児発生に関する試験

[2.6.6.6.2.2 項]

[2.6.6.6.2.5 項]

[

2.6.7.13.A 項

]

[2.6.7.13.B 項]

、

ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験

[2.6.6.6.3.1 項]

[2.6.7.14.A 項]

、

妊娠ラット及び妊娠ウサギのトキシコキネティクス試験

[2.6.6.6.3.2 項]

[2.6.6.6.2.6 項]

[2.6.7.3

項]

において評価した。

雄ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験（

0.5、2及び5 mg/kg/日）

[2.6.6.6.1.1

項]

[2.6.7.12.A 項]

において、2及び5 mg/kg/日群で投与に関連したヒスタミン遊離による一過性の

症状がみられ、5 mg/kg/日群の1例が死亡した。交配成績、受胎率、胚の生存率、精子数、精子運

動能並びに精巣及び精巣上体の器官重量及び病理組織学的検査に変化はみられず、雄の受胎能に

ついての無毒性量は5 mg/kg/日と考えられた。

雌ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験

[2.6.6.6.1.2 項]

[2.6.7.12.B 項]

にお

いて、カスポファンギンを

0.5、2及び5 mg/kg/日の用量で、交配開始前16日間、交配期間中及び妊

娠7日まで、1日1回静脈内投与した。5 mg/kg/日群で、ヒスタミン遊離による症状が認められたが、

交配成績及び胚の生存率に本薬の投与に関連した変化は認められなかった。これらの結果から、

雌の受胎能及び着床までの初期胚発生についての無毒性量は5 mg/kg/日と考えられた。

ラットの胚・胎児発生に関する試験

[2.6.6.6.2.2 項]

[

2.6.7.13.A 項]

において、カスポファンギン

を

0.5、2及び5 mg/kg/日の用量で妊娠6日から妊娠20日まで投与した。いずれの投与群においても

死亡はみられず、母動物の体重増加量、摂餌量及び剖検に本薬の投与に関連する変化は認められ

なかった。

2及び5 mg/kg/日群では、投与に関連したヒスタミン遊離による症状が認められたが、

2 mg/kg/日群でみられた変化は単発的で一過性の変化であったことから、毒性学的な意義はほと

んどないと考えられた。胎児の生存率に本薬の投与に関連する変化は認められなかった。

5 mg/kg/

日群で、胎児体重が対照群よりわずかに軽く、統計学的に有意ではない（

p>0.05）が、背景デー

タの最低値と同等又は下回ることから、カスポファンギンの投与に関連した変化と考えられた。

胎児の外表又は内臓検査では変化はみられず、胎盤にも剖検所見は認められなかった。骨格検査

では、

5 mg/kg/日群で頭蓋及び体躯の不完全骨化並びに頸肋の発現頻度が増加した。不完全骨化

の頻度増加は、胎児体重が軽いことによる二次的な変化で、カスポファンギンによる胎児骨化へ

の直接的な作用によるものではないと考えられた。これらの結果から、本試験における母動物の

一般毒性、生殖毒性及び胚・胎児発生についての無毒性量は

2 mg/kg/日と考えられた。

ウサギの胚・胎児発生に関する試験

[2.6.6.6.2.5 項]

[2.6.7.13.B 項]

において、カスポファンギン

を

1、3及び6 mg/kg/日の用量で妊娠7日から妊娠20日まで投与した。良好な忍容性が認められ、6

mg/kg/日群で母動物の投与期間中に体重増加量及び摂餌量のごく軽度の減少がみられたのみであ

った。胚・胎児の生存率にカスポファンギンの投与に関連する変化は認められなかった。胎児の

外表、内臓及び骨格にも本薬の投与に関連する形態学的変化は認められなかった。これらの結果

から、本試験における母動物の一般毒性についての無毒性量は3 mg/kg/日、母動物の生殖毒性及

び胚・胎児についての無毒性量は

6 mg/kg/日と考えられた。

妊娠ウサギのトキシコキネティクス試験

[2.6.6.6.2.6 項]

[2.6.7.3 項]

において、カスポファンギ

ンを5 mg/kg/日の用量で投与した。母動物の血漿中カスポファンギン濃度は投与後2～24時間にほ

ぼ指数関数的に減少し、半減期は約

6時間であった。AUC

2-24 hr

は

203.56 µg•hr/mL で、ヒトに70 mg

を静脈内投与した際の

AUC（137 µg•hr/mL）よりわずかに高かった。投与の4及び24時間後にお

ける胎児の血漿中濃度は、母動物の血漿中濃度のそれぞれ5%及び29%で、胎児における消失は母

動物よりも遅いことが示された。

ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験

[2.6.6.6.3.1 項]

[2.6.7.14.A

項

]

において、カスポファンギンを

0.5、2及び5 mg/kg/日の用量で妊娠6日から授乳20日まで投与し

た。ヒスタミン遊離による症状が、すべてのカスポファンギン投与群で認められた。F

0

母動物の

生殖成績、F

1

出生児の生存率、外表の形態、成長、発生、行動、剖検及び生殖能の各パラメータ

及び

F

2

出生児における形態及び生存には、本薬の投与に関連する変化は認められなかった。これ

らの結果から、本試験における母動物の一般毒性についての無毒性量は2 mg/kg/日、生殖毒性並

びに出生児についての無毒性量は

5 mg/kg/日で考えられた。

妊娠及び授乳中のラットのトキシコキネティクス試験

[2.6.6.6.3.2 項]

[2.6.7.3 項]

において、カ

スポファンギンを5 mg/kg/日の用量で投与した。母動物の血漿中カスポファンギン濃度は投与後2

～

24時間にほぼ指数関数的に減少し、半減期は約6時間であった。AUC

2-24 hr

は

212.48 µg•hr/mL で、

ヒトに70 mg を静脈内投与した際の AUC（137 µg•hr/mL）よりわずかに高かった。投与4及び24

時間後における胎児の血漿中濃度は、母動物の血漿中濃度のそれぞれ3%及び18%で、胎児におけ

る消失は母動物よりも遅いことが示された。乳汁中の薬物濃度は血漿中の

13%であり、カスポフ

ァンギンが血漿から乳汁に移行することが示された。

幼若サルを用いた

5週間静脈内投与毒性試験

[2.6.6.6.4.1 項]

[2.6.7.15 項]

において、

2及び5

mg/kg/日の用量で投与したが、本薬の投与に関連する変化はみられなかった。また、トキシコキ

ネティクスパラメータは若齢のアカゲザルを用いて実施した試験結果

[2.6.6.3.5 項]

[2.6.7.7.D 項]

にほぼ類似していた。

2.6.6.1.6

局所刺激性

カスポファンギンの局所刺激性を、眼刺激性（ウシの角膜混濁及び透過性）試験、皮膚一次刺

激性試験、無針注射時の皮膚刺激性試験及び膣刺激性試験

[2.6.6.7.1 項]

[2.6.6.7.2 項]

[2.6.6.7.3

項]

[2.6.6.7.4 項]

[2.6.7.16 項]

により検討した。また、静脈内投与時に刺激性が生じない用量を確

認するため、サルを用いた14日間静脈内投与刺激性試験

[2.6.6.7.5 項]

[2.6.7.16 項]

を実施した。

ウシ角膜混濁及び透過性試験において、

20%の濃度での4時間適用によりカスポファンギンは強

い刺激性を示した。ウサギの皮膚一次刺激性試験では、

500 mg/部位の用量で24時間適用により軽

度の刺激性を示した。無針注射器（

Biojector



）で皮下投与した場合も、投与部位に刺激性による

と考えられる変化が認められた。また、

1.0%の濃度のカスポファンギンをウサギの膣内に注入し

た試験では、中等度の膣刺激性がみられた。サルの静脈内投与刺激性試験において、カスポファ

ンギンを

0.5 mg/kg/日の用量（投与濃度0.1 mg/mL）で14日間静脈内投与した結果、投与部位に刺

激性変化及び血栓は認められなかった。開発初期に実施したサルの5週間静脈内投与毒性試験

[2.6.6.3.5 項]

[2.6.7.7.D 項]

において、最低用量の2 mg/kg/日（投与濃度0.5 mg/mL）を含めて、全

用量群で投与部位に血栓がみられた。しかし、その後実施したサルの

14週間投与

[2.6.6.3.7 項]

[2.6.7.7.F 項]

及び27週間投与

[2.6.6.3.8 項]

[2.6.7.7.G 項]

試験では、それぞれ

2 mg/kg/日（投与濃

度0.25 mg/mL）以下及び3 mg/kg/日（投与濃度0.25 mg/mL）以下の用量で刺激性変化は認められな

かった。これらの試験では、注意深く静脈に穿刺し、投与前後にカテーテルラインを生理食塩液

で洗浄（フラッシング）していたことから、これらの操作によって、投与部位での刺激性変化の

発生頻度及び程度を低減できると考えられた。

これらの成績は、

カスポファンギンを組織に直接曝露すると刺激性変化が生じる可能性があり、

本剤の調製及び投与時に適切な注射及び取扱いが必要なことを示している。

2.6.6.1.7

その他の毒性

カスポファンギンについて、

in vitro での溶血性

[2.6.6.8.2 項]

[2.6.7.17 項]

を検討した。洗浄赤血

球を用いた試験では、ヒト（カスポファンギン濃度0.45～1.8 mg/mL）、ラット（同0.9～1.8 mg/mL）

及びサル（同0.9～1.8 mg/mL）で溶血が認められた。全血を用いた試験（同0.0002～0.2 mg/mL）

では溶血は認められなかった。ラット及びサルを用いた最長

27週間の静脈内投与毒性試験におい

て、in vivo での溶血を示唆する変化は認められなかった。

2.6.6.2

単回投与（急性）毒性試験

カスポファンギンの単回投与（急性）毒性について、

[表2.6.6: 2]

[2.6.7.5 項]

に示す試験を実施

した。

表

2.6.6: 2

単回投与（急性）毒性試験の一覧

動物種/性 投与 経路 投与量 （mg/kg） 試験番号 マウス/雌 静脈内 12.5、25、50 TT 2887 マウス/雌 皮下 50、100、200、400 TT 2888 マウス/雄 静脈内 16、20、25、31.25 TT 2731 マウス/雌 経口 2,000 TT 2757 ラット/雌 静脈内 25、50 TT 2889 ラット/雌 皮下 25、50、100、200、400 TT 2890 ラット/雌 静脈内 25、50（凍結乾燥製剤） TT 2502 ウサギ/雌雄 静脈内 8、12、16 TT 2573

2.6.6.2.1

マウス及びラットの静脈内投与及び皮下投与急性毒性試験

Crl:CD-1

®

(ICR) BR 系雌マウス及び Crl:CD

®

(SD) BR 系雌ラットに生理食塩液に溶解したカスポ

ファンギン原薬を静脈内及び皮下投与した（評価資料

TT 2887）（評価資料 TT 2888）（評価資

料

TT 2889）（評価資料 TT 2890）

[2.6.7.5 項]

[

資料

4.2.3.1.1: TT 2887

]。各群の動物数は1又は

3匹とした。全例について、一般状態を観察し、体重は試験前並びに試験7及び14日に記録した。

14日間の観察期間終了時、生存例は屠殺し、剖検は行わなかった。

概略の50%致死量（14日間の死亡率に基づく）を

[表2.6.6: 3]

に示す。

表

2.6.6: 3

マウス及びラットの静脈内投与及び皮下投与急性毒性試験（原薬）における

概略の

50%致死量

動物種 投与経路 投与量範囲（mg/kg） 概略の50%致死量（mg/kg） マウス マウス ラット ラット 静脈内 皮下 静脈内 皮下 12.5～50 50～400 25～50 25～400 約19 約200 約38 約150

カスポファンギンを

25及び50 mg/kg の用量でマウス各1匹に静脈内投与した結果、4分以内に死

亡した。投与直後から死亡までに振戦、活動性低下及び呼吸緩徐（25 mg/kg のみ）が認められた。

12.5 mg/kg の用量を静脈内投与しても、死亡又は一般状態の異常は認めなかった。

カスポファンギンを

50 mg/kg の用量でラット1匹に静脈内投与した結果、投与中に死亡した。

25 mg/kg の用量で投与したところ、死亡はなかったが、活動性低下、呼吸緩徐、尾の変色、並び

に投与部位に痂皮形成、腫脹及び壊死がみられた。

カスポファンギンをマウスに皮下投与したところ、試験

2日に200 mg/kg 群の3例中2例及び400

mg/kg 群の1例中1例が死亡した。マウスに50及び100 mg/kg の用量を皮下投与しても、死亡はなか

ったが、

100、200及び400 mg/kg 群で活動性低下、200及び400 mg/kg 群で呼吸緩徐、200 mg/kg 群

で振戦がみられた。試験2又は3日に異常はみられなくなった。すべての投与群で試験4日から投与

部位に痂皮形成がみられ、試験終了時まで持続した。

カスポファンギンをラットに皮下投与したところ、400 mg/kg 群では試験1日に、200 mg/kg 群

では試験3日に各1例が死亡した。ラットに25、50及び100 mg/kg の用量で皮下投与しても死亡例

はなかった。全投与群で鼻口部及び足の腫脹並びに耳、足及び尾の発赤がみられた。その他の症

状として、100、200及び400 mg/kg 群で活動性低下あるいは四肢冷触感、100及び200 mg/kg 群で

尿による汚れ、

200 mg/kg 群で眼に赤色分泌物、200及び400 mg/kg 群で呼吸緩徐がみられた。こ

れらの所見は試験3又は4日に消失した。投与部位の痂皮形成が、25及び50 mg/kg 群では試験8日

に、100 mg/kg 群では試験4又は7日にみられ、試験終了時まで持続した。

カスポファンギンをマウス及びラットに静脈内投与及び皮下投与しても、本薬の投与に関連す

る体重の変化はなかった。200 mg/kg の用量を投与したマウス1例で、試験7及び14日に体重が試

験前に比べそれぞれ

8%及び11%減少した。しかし、同例では投与部位に膿瘍がみられており、こ

れが体重減少の原因となった可能性が考えられた

[

資料

4.2.3.1.1: TT 2887

]。

以上、カスポファンギンをマウス及びラットに静脈内投与した際の概略の50%致死量はそれぞ

れ

19及び38 mg/kg であった。また、カスポファンギンをマウス及びラットに皮下投与した際の概

略の50%致死量はそれぞれ200及び150 mg/kg であった。

2.6.6.2.2

マウスの静脈内投与急性毒性試験

本試験は、生理食塩液に溶解したカスポファンギン原薬を雄マウス（

Crl:CD-1

®

(ICR)BR 系）に

静脈内投与した際の48時間後の概略の50%致死量を推定し、in vivo 遺伝毒性試験の用量を設定す

るために実施した（参考

[資料4.2.3.1.2: TT 2731]）[2.6.7.5 項]

。カスポファンギンの用量は16、

20、25及び31.25 mg/kg とした。25 mg/kg 群の5例中1例及び31.25 mg/kg 群の5例中5例が死亡した。

16及び20 mg/kg 群では死亡はなかった。

以上、カスポファンギンを静脈内投与した際の

48時間後の概略の50%致死量は27 mg/kg であっ

た。雌マウスの静脈内投与急性毒性試験の概略の

50%致死量は19 mg/kg であり

[2.6.6.2.1 項]

[2.6.7.5 項]

、本試験の成績と生物学的な意味のある差はなかった。

2.6.6.2.3

マウスの経口投与急性毒性試験

Crl:CD-1

®

(ICR) BR 系雌マウス（1群3匹）に0.5%メチルセルロース液に懸濁したカスポファン

ギン原薬を2,000 mg/kg の用量で単回経口投与した（参考[

資料4.2.3.1.3: TT 2757]

）

[2.6.7.5 項]

。

死亡はなかった。

4時間以内に活動性低下、呼吸緩徐、眼瞼下垂及び歩行失調がみられた。いず

れの変化も翌日には消失した。

3例中1例で試験7日までに体重が開始時値から11%減少したが、投

与との関連は不明である。

以上、雌マウスにカスポファンギンを単回経口投与した際の概略の

50%致死量は2,000 mg/kg 超

であった。

2.6.6.2.4

ラットの静脈内投与急性毒性試験

本試験は、分解物を含むカスポファンギン凍結乾燥製剤を雌ラットに単回静脈内投与した際の

概略の

50%致死量を推定するために実施した（評価

[資料4.2.3.1.4: TT 2502]

）

[2.6.7.5 項]

。

Crl:CD

®

_{(SD) BR 系雌ラット1匹に50 mg/kg の用量で、3匹に25 mg/kg の用量で静脈内投与した。}

対照群の3匹にはプラセボ製剤を20 mL/kg の液量で投与した。全例について、一般状態を観察し、

体重は試験前並びに試験

7及び14日に記録した。14日間の観察期間終了時、生存例は屠殺し、剖検

は行わなかった。

概略の

50%致死量（14日間の死亡率に基づく）を

[表2.6.6: 4]

に示す。

表

2.6.6: 4

ラットの静脈内投与急性毒性試験（凍結乾燥製剤）における概略の

50%致死量

動物種 投与経路 投与量（mg/kg） 概略の50%致死量（mg/kg） ラット 静脈内 カスポファンギン：25、50 溶媒（プラセボ製剤）： 20 mL/kg 25～50 >20 mL/kg

カスポファンギンをラットに静脈内投与したところ、

50 mg/kg 群では1例が1分以内に死亡した。

しかし、25 mg/kg 群又は対照群では死亡はなかった。50 mg/kg 群では死亡に先立ち間代性痙攣及

び呼吸緩徐がみられた。

25 mg/kg 群では活動性低下、呼吸緩徐、歩行失調、腹臥位、足及び耳の

赤色化、鼻口部、耳及び足の腫脹並びに尾の変色が試験1日にみられたが、試験3日以降に異常は

みられなくなった。対照群では症状はなかった。25 mg/kg 群又は対照群では体重への影響はなか

った。

以上、雌ラットにカスポファンギンを単回静脈内投与した際の概略の50%致死量は25～50

mg/kg の間であった。凍結乾燥製剤を用いた急性毒性試験の結果は、原薬を用いた試験結果と比

べて有意に異なるものではなかった。

2.6.6.2.5

ウサギの静脈内投与急性毒性試験

本試験は、生殖発生毒性試験の用量設定予備試験として、カスポファンギンを雌雄ウサギ（ニ

ュージーランドホワイト種）に

8, 12及び16 mg/kg の用量で単回静脈内投与した（参考

[資料

4.2.3.1.5: TT 2573]

）

[2.6.7.5 項]

。生理食塩液に溶解したカスポファンギン原薬を16 mg/kg の用

量で静脈内投与した雄

1例が、投与後30分以内に死亡した。死亡前に、振戦、呼吸緩徐、横臥位、

軽度のチアノーゼ及び耳の温触感を伴う血管拡張が認められた。8及び12 mg/kg の用量では一般

状態の変化及び死亡はみられなかった。

2.6.6.3

反復投与毒性試験

カスポファンギンの反復投与毒性について、

[表2.6.6: 5]

[2.6.7.6 項]

[2.6.7.7 項]

に示す試験を実

施した。

表

2.6.6: 5

反復投与毒性試験の一覧

動物種/性 投与期間 投与経路 投与量 （mg/kg/日） 試験番号 ラット/雌雄 14日間 静脈内 2、5 TT 0370 ラット/雌雄 5週間 静脈内 0.5、2、5 TT 6370 ラット/雌雄 14週間 静脈内 0.5、2、5 TT 6120 ラット/雌雄 27週間 静脈内 1.8、3.6、7.2（凍結乾燥製剤） TT 1200 サル/雌雄 5週間 静脈内 2、5、8 TT 6380 サル/雌雄 5週間 静脈内 0.5、2、5（凍結乾燥製剤） TT 0730 サル/雌雄 14週間 静脈内 0.5、2、5 TT 6130 サル/雌雄 27週間 静脈内 1.5、3、6（凍結乾燥製剤） TT 1210

2.6.6.3.1

ラットの14日間静脈内投与探索毒性試験

Crl:CD

®

(SD) BR 系ラット（1群雌雄各5匹）にカスポファンギン（三塩酸塩）を2及び5 mg/kg/

日の用量で

14日間静脈内投与した。対照群には生理食塩液を投与した（参考[

資料

4.2.3.2.1:

TT 0370]

）

[2.6.7.6 項]

。

全例について生死及び一般状態を毎日観察した。体重は、投与前と投与1週目は週1回、それ以

降は週

2回測定し、摂餌量は週1回測定した。血液学的検査及び血清生化学的検査は投与13日に実

施した。全例について、投与期間終了時に剖検、主要臓器の重量測定及び肝臓の病理組織学的検

査を実施した。

全例が投与期間終了時まで生存した。

2 mg/kg/日群で、投与3日に雄1例で耳及び鼻の充血並び

に雌1例で鼻の腫脹がみられた。5 mg/kg/日群では、4例（雄1例及び雌3例）に活動性低下、歩行

失調、腹臥位あるいは側臥位が、試験初日のみにみられた。これらの所見は投与後数分以内に発

現し、投与

30から45分後に消失した。

その他の所見として、5 mg/kg/日群の全例で、足及び鼻の充血及び腫脹あるいは耳の充血がみ

られた。これらの所見は投与後数分以内に発現し、投与

1から5時間後に消失した。投与6日以降、

5 mg/kg/日群でこれらの所見はみられなくなった。尾の紫色化が、本薬投与の全例で試験期間を

とおして散発的にみられた。同所見は投与後数分以内に発現し、投与1から4時間後に消失した。

投与部位が尾静脈であることから、同所見はカスポファンギンの投与により生じた投与部位の局

所反応と考えられた。対照群では1例のみに変色が認められ、カスポファンギン投与群で高頻度に

みられたことから、変色はカスポファンギンの投与に関連すると考えられた。他に本薬の投与に

関連する症状はなかった。

摂餌量、体重、血液学的検査、血清生化学的検査、器官重量、剖検及び病理組織学的検査に、

本薬の投与に関連する変化はみられなかった。

2.6.6.3.2

ラットの5週間静脈内投与毒性試験

カスポファンギンをラットに

5週間静脈内投与し、カスポファンギンの毒性及びトキシコキネテ

ィクスプロファイルを検討した（評価[

資料4.2.3.2.2: TT 6370]

）

[2.6.7.7.A 項]

。

Crl:CD

®

(SD) BR 系ラット（1群雌雄各15匹）にカスポファンギンの原薬を0.5、2及び5 mg/kg/日

の用量で尾静脈から

1日1回、1ヵ月間静脈内投与した。カスポファンギンは生理食塩液に溶解した。

対照群（雌雄各15匹）には生理食塩液を投与した。全例について生死及び一般状態を毎日観察し

た。体重は、試験前、投与

1週に1回、以降は週2回記録した。摂餌量は週1回測定した。眼科学的

検査は、対照群及び高用量群で投与

21日に実施した。血液学的検査及び血清生化学的検査は、投

与2及び4週に実施した。尿検査は各群雌雄各10匹において投与4週に実施した。投与28日の投与2、

4、8及び24時間後に、血漿中薬物濃度測定のためカスポファンギン投与群の雌雄各3匹から血液（そ

れぞれ約1 mL）を採取した。対照群の同数の動物からも、カスポファンギン投与群と同量の血液

を採取した。投与5週の生存例全例及び死亡した2例（偶発的な死亡）の剖検を実施した。最終体

重及び主要臓器の重量は、投与

5週の剖検時に各個体について記録した。肝臓中薬物濃度測定のた

め、各群雌雄各5匹の肝臓試料を採取した。対照群及び高用量群の主たる組織、全群で剖検所見の

みられた組織並びに中用量群の投与部位について病理組織学的検査を実施した。

試験期間中、本薬の投与に関連する死亡はなかった。本薬の投与に関連する症状として、高用

量群で、活動性低下、歩行失調、充血（耳、足）及び腫脹（足、鼻）が投与初期に認められた。

これらの所見は投与

5から10分後に発現し、充血は約15～20分間、活動性低下は45～60分間、腫脹

は2時間以上持続した

[資料4.2.3.2.2: TT 6370

]。投与7日以降にはこれらの所見はみられなかった。

活動性低下及び歩行失調がみられた例では腹臥位、側臥位又は仰臥位もみられた。また、これら

の例では概して回復時に飲水行動が増加した。これらの所見は低及び中用量群では認められなか

った。先に実施した薬理試験

[資料4.2.1.3.2: F69]

では、ジフェンヒドラミンを前投与するとこれら

の所見が消失又は軽減したことから、これらの所見はいずれも内在性ヒスタミンの遊離に関連し

た変化と考えられた。

限局性の尾の変色（多数例で紫色化）の発現頻度及び発現期間が、高用量群の雌雄の投与部位

で増加した。同群では

4週までに同所見が30例中28例で計75回みられ、発現期間の平均は約5日で

あった

[資料4.2.3.2.2: TT 6370

]。対照群では同一期間に同所見が30例中10例で計12回みられ、発

現期間は3日を超えなかった。さらに、対照群、低及び中用量群では変色が自然に消失したのに対

し、高用量群では痂皮形成、灰色化あるいは皮膚の壊死に至った。尾でみられたこれらの変化は、

試験で用いた最高濃度（2 mg /mL）での局所刺激性を示唆した。

体重増加量、摂餌量、眼科学的検査、血液学的検査、血清化学的検査及び尿検査に、本薬の投

与に関連した変化はなかった。

本薬の体内動態に性差はなかった。ラットにカスポファンギンを0.5、2及び5 mg/kg/日の用量で

投与した際の投与

28日の血漿中最高薬物濃度（C

max

）は投与

2時間目に認められ、平均値はそれぞ

れ2.7、12.8及び29.5 µg/mL であった。C

max

の増加はおおむね用量に比例した。全身曝露量の指標

としての

AUC

2-24 hr

は、0.5、2及び5 mg/kg/日でそれぞれ20.8、122.1及び175.8 µg•hr/mL で、おお

むね用量に比例した。肝臓中薬物濃度は雌雄で同程度であった。また、肝臓中薬物濃度の平均値

（雌雄合算値）は、

0.5、2及び5 mg/kg/日の投与でそれぞれ21、70及び172 µg/g 肝臓であったこと

から、おおむね用量に比例した。

器官重量において本薬の投与に関連した変化はなかった。

剖検において、高用量群の雌雄の投与部位で限局性の発赤が雄の

15例中6例及び雌の15例中3例

にみられた。病理組織学的検査では高用量群で、血栓（雄6例、雌3例）、ごく軽度から軽度の血管

変性（雄

2例、雌3例）、中等度から高度の表皮壊死（雄2例、雌2例）がみられた。高用量群でみら

れたその他の変化（細胞浸潤、線維成分増加及び出血）は対照群及び中用量群でもみられたが、

その発現頻度及び程度は高用量群で明らかに高かった。高用量群ではごく軽度から高度の病理組

織学的変化で示される総合的な傷害が雄の

15例中12例及び雌15例中11例にみられたのに対し、対

照群ではごく軽度から中等度の同様の変化がみられた個体は雄の15例中5例及び雌の15例中8例で

あった

[

資料

4.2.3.2.2: TT 6370]

。その他の組織において本薬の投与に関連した病理組織学的変化

はなかった。

以上、ラットにカスポファンギンの0.5、2及び5 mg/kg/日を静脈内投与したところ、5 mg/kg/日

群で一過性の活動性低下、歩行失調、耳及び足の充血、鼻及び足の腫脹が投与

1週にみられた。こ

れらの症状は内在性ヒスタミンの遊離に起因した変化と考えられた。同用量で投与部位の尾に局

所反応（変色、痂皮形成又は壊死の頻度増加）がみられ、剖検及び病理組織学的検査では、血栓、

血管変性及び表皮壊死が認められた。これらの変化から無毒性量は

2 mg/kg/日と考えられた。本

薬の体内動態において性差はなかった。

反復投与後の全身曝露量はおおむね用量に比例していた。

2.6.6.3.3

ラットの14週間静脈内投与毒性試験

Crl:CD

®

(SD) BR 系ラット（1群雌雄各15匹）にカスポファンギンの原薬を0.5、2及び5 mg/kg/日

の用量で尾静脈から1日1回、14週間静脈内投与した（評価[

資料4.2.3.2.3: TT 6120]

）

[2.6.7.7.B 項]

。

カスポファンギンは生理食塩液に溶解し、対照群（雌雄各

15匹）には生理食塩液を投与した。投

与容量は

5 mL/kg とした。全例について、生死及び一般状態を毎日観察した。体重は、試験前、

投与1週に1回、以降は週2回記録し、摂餌量は週2回測定した。眼科学的検査は、対照群及び高用

量群で投与

8及び12週に実施した。血液学的検査及び血清生化学的検査は、すべての生存例におい

て投与4、7及び12週に、投与不可能となった2例では屠殺直前に実施した。尿検査は各群雌雄各10

匹において投与7及び12週に実施した。剖検は投与14週の生存例全例及び屠殺した2例で実施した。

最終体重及び主要臓器の重量は、投与終了後の剖検時に各個体について記録した。対照群及び高

用量群の投与部位を含む主たる組織、各群全例の剖検所見がみられた箇所並びに中用量群の雌雄

と低用量群の雌の投与部位について病理組織学的検査を実施した。

試験期間中、本薬の投与に関連する死亡はなかった。試験

67及び71日に、静脈内投与が不可能

となったため高用量群の各1例を試験系から除外した。本薬の投与に関連する症状として、高用量

群で、活動性低下、歩行失調、充血（耳、足）及び腫脹（足、鼻）が試験初期に認められた。こ

れらの所見は投与10～15分後に発現し、充血は約30分間、活動性低下は1時間、腫脹は2～6時間持

続した[

資料4.2.3.2.3: TT 6120]

。足の腫脹は数例で投与9日まで認められたが、その他の所見は投

与

5日以降には消失した。活動性低下及び歩行失調がみられた例では腹臥位、側臥位又は仰臥位も

みられた。これらの所見は中又は低用量群では認められなかった。また、これらの所見はいずれ

も、ラットの5週間投与試験

[2.6.6.3.2 項]

[2.6.7.7.A 項]

の試験初期に同用量で認められ、薬理試験

[

資料4.2.1.3.2: F69]

において抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン）の前投与によりこれらの所見

が消失又は軽減したことから、内在性ヒスタミンの遊離に起因した変化と考えられた。

投与7又は8週から、静脈の位置を視認することが困難な例がみられ、特に高用量群で高い頻度

で認められ（投与

14週で、雄9例、雌5例）、対照群及び中用量群でも低い頻度で認められた。体重

増加量、摂餌量、眼科学的検査、血液学的検査、血清生化学的検査、尿検査、器官重量及び剖検

に、本薬の投与に関連した変化はなかった。

病理組織学的検査において、高用量群の雌雄で投与部位に、血栓（雌

2例）、ごく軽度から中等

度の皮下細胞浸潤（雄4例、雌7例）、線維成分増加（雄6例、雌7例）、出血（雄6例、雌10例）がみ

られた。対照群の数例にも同様の変化がみられたが、投与部位の総合的な傷害の程度は対照群よ

りも高用量群で強かった（スコアが「ごく軽度」を超えた個体は、高用量群では雄

5例及び雌4例

であったのに対し、対照群では雌雄各1例[

資料4.2.3.2.3: TT 6120]

）

。いずれの投与群においても、

他に本薬の投与に関連する病理組織学的変化はなかった。

以上、ラットにカスポファンギンを0.5、2及び5 mg/kg/日の用量で14週間静脈内投与したところ、

2 mg/kg/日までの用量では局所及び全身において良好な忍容性を示し、無毒性量は2 mg/kg/日と考

えられた。

5 mg/kg/日では、試験初期に認められた内在性ヒスタミンの遊離に起因する症状のほ

かに、投与部位局所に炎症性反応及び血栓性変化がみられた。

2.6.6.3.4

ラットの27週間静脈内投与毒性試験

Crl:CD

®

_{(SD)IGS BR 系ラット（1群雌雄各20匹）にカスポファンギンの凍結乾燥製剤を1.8、3.6}

及び7.2 mg/kg/日の用量で1日1回27週間静脈内投与した（評価[

資料4.2.3.2.4: TT 1200

]）

[2.6.7.7.C

項

]

。対照群（雌雄各

20匹）には溶媒（プラセボ製剤）を投与した。投与容量は全例について10 mL/kg

とし、

2 mL/min の速度で投与した。投与薬液の血管刺激性を軽減するために、生理食塩液で満た

した注射針を用いて静脈内に穿刺し、薬液投与後に生理食塩液を注入した。全例について生死及

び一般状態を毎日観察した。体重は、試験前、投与

1週に1回、投与2から13週までは週2回、それ

以降は週1回記録した。摂餌量は投与1から13週までは週2回、それ以降は4週に1回記録した。眼科

学的検査は、対照群及び高用量群で投与12及び25週に実施した。血液学的検査及び血清生化学的

検査は、すべての生存例において投与

4、12及び24週に実施した。尿検査は各群雌雄各10匹におい

て投与12及び24週に実施した。全例について剖検を実施した。最終体重及び主要臓器の重量は、

投与期間終了後の剖検時に全例について記録した。対照群及び高用量群の主たる組織、全例の投

与部位、並びにすべての雄動物の脾臓について病理組織学的検査を実施した。

本薬の投与による死亡はなかった。

7.2 mg/kg/日群の雄2例及び雌4例並びに3.6 mg/kg/日群の雌1

例を、本薬に関連する刺激性変化のため投与が困難となり、投与

20から24週に屠殺した。これら

の例では、屠殺前の血液学的及び血清生化学的検査でストレス及び血管刺激性に関連した変化が

認められた。剖検及び病理組織学的検査では、投与部位の尾に、腫脹（浮腫と線維形成）及び変

色（出血及び血栓）が認められた。