カスポファンギンの生殖発生毒性について、
[
表2.6.6: 12] [2.6.7.11
項] [2.6.7.12
項] [2.6.7.13
項]
[2.6.7.14
項] [2.6.7.15 項]に示す試験を実施した。表2.6.6: 12 生殖発生毒性試験の一覧
試験の種類 動物種/性 投与経路 投与期間 投与量（mg/kg/day） 試験番号 受胎能 ラット/雄 静脈内 51～53回投与 0.5、2、5 TT 7140 受胎能 ラット/雌 静脈内 交配開始16日前から
妊娠7日まで
0.5、2、5 TT 7350
用量設定 ラット/雌 静脈内 妊娠6日～授乳20日 0.5、2、5、10 TT 7305 胚・胎児発生 ラット/雌 静脈内 妊娠6日～妊娠20日 0.5、2、5 TT 7360 出生前及び出生後発生 ラット/雌 静脈内 妊娠6日～授乳20日 0.5、2、5 TT 7040 トキシコキネティクス
（妊娠及び授乳）
ラット/雌 静脈内 妊娠6日～妊娠20日、
授乳1日～授乳14日
5 TT 7180
用量設定（非妊娠） ウサギ/雌 静脈内 14日間 2、4、8、12 TT 7316 用量設定（妊娠） ウサギ/雌 静脈内 妊娠7日～妊娠20日 2、4、6 TT 7315 胚・胎児発生 ウサギ/雌 静脈内 妊娠7日～妊娠20日 1、3、6 TT 7310 トキシコキネティクス
（妊娠）
ウサギ/雌 静脈内 妊娠7日～妊娠20日 5 TT 7190
幼若 サル/雄雌 静脈内 5週間 2、5 TT 9003
2.6.6.6.1 受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験
2.6.6.6.1.1 雄ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験
本試験は、カスポファンギンを雄ラットに静脈内投与した際の受胎能及び着床までの初期胚発 生に及ぼす影響を評価するために実施した（評価
[
資料4.2.3.5.1.1: TT 7140]
）[2.6.7.12.A
項]
。Crl:CD
®(SD) BR
系雄ラット（1群25匹）にカスポファンギン（凍結乾燥製剤）を0.5、2及び5 mg/kg/
日の用量で交配開始の
4
週間前から交配期間中及び屠殺前日まで、1
日1
回約7
週間静脈内投与した（総投与数
:51
～53
回）。対照群（雄25
匹）には溶媒（プラセボ製剤）を同様に投与した。4週間投与した雄ラットと無処置の雌ラットを一対ずつ交配させた。雌ラットについて、腟栓又
は腟洗浄液中の精子の有無を毎日検査し、交尾を確認した。交配期間は最長10
夜に限定し、交尾 を確認した日を妊娠0日とした。妊娠ラットは、妊娠15～17日に屠殺した。各雌ラットの子宮について妊娠の状況を検査し、妊 娠がみられない場合は子宮を硫化アンモニウムで染色して初期の着床部位を観察した。黄体数及 び着床数を計数し、生存胎児、死亡胎児又は吸収胚に分類した。
雄は、投与
8
週に屠殺した。最終体重を測定した後、胸腔及び腹腔の内臓を肉眼観察し、両側の 精巣の重量を測定した。各動物の左側の精巣上体尾部の重量を測定し、その後に実施する精子数 の検査のため、約-20℃で凍結保存した。また、各群16例の左側の精管の精子運動性を検査した。対照群及び
5 mg/kg/
日群の雄全例について、両側の精巣及び右側の精巣上体の病理組織学的検 査を実施した。一般状態の変化として、2及び5 mg/kg/日群で鼻部の腫脹、四肢の腫脹あるいは胸臥位が投与1 週にみられた。本薬の投与によるこれらの変化は抗ヒスタミン薬であるジフェンヒドラミンの前
投与によって消失又は軽減されることが既に確認されている
[
資料4.2.1.3.2: F69]
ことから、本薬の 投与に関連した内在性ヒスタミンの遊離によるものと考えられた。これらの一般状態の変化はい ずれも、投与後30分以内にみられ、通常2時間を超えて持続することはなく、また投与7日以降に はみられなかった。さらに、本薬の投与に関連する尾の変色が2
及び5 mg/kg/
日群でみられたが、同変化は本薬を静脈内投与する際の投与部位での局所反応であると考えられた[資料4.2.3.5.1.1:
TT 7140]
。0.5
及び2 mg/kg/
日群では、本薬の投与に関連する死亡はなかった。5 mg/kg/
日群の雄1
例が投与1日に死亡したが、同例の剖検では本薬の投与に関連する変化はみられず、死因は特定で きなかった。投与後30分以内に同例でみられた一般状態の変化（胸臥位、鼻部の腫脹、四肢の腫 脹及び尾の変色）は、
5 mg/kg/
日群のその他の雄でみられた変化とほぼ類似していた。この高用 量群の1例でみられた死亡は、投与と関連した内在性ヒスタミンの遊離に関連する可能性が高いと 考えられた。体重増加量及び摂餌量には本薬の投与に関連する変化はみられなかった。
胚・胎児の生存について、妊娠雌当たりの平均着床数及び生存胎児数、又は着床前後での死亡 率を検討したが、本薬の投与に関連する変化はみられなかった。
精巣及び精巣上体の剖検及び病理組織学的検査で、本薬の投与に関連する変化はみられなかっ た。本薬投与群の精巣及び精巣上体尾部の重量、精巣上体尾部の精子数又は精子運動性を対照群 と比較したが、本薬の投与に関連する変化はみられなかった。
以上、雄ラットにカスポファンギンを0.5、2及び5 mg/kg/日の用量で約7週間静脈内投与した結
果、
2
及び5 mg/kg/
日群では、内在性ヒスタミンの遊離に関連する一般状態の変化が一過性にみられ、
5 mg/kg/
日群の1
例が死亡した。交配成績、受胎率、胚・胎児の生存、精子数、精子運動性並びに精巣及び精巣上体の重量並びに病理組織学的検査に変化はみられず、雄受胎能についての無 毒性量は
5 mg/kg/
日と考えられた。2.6.6.6.1.2 雌ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験
本試験は、カスポファンギンを雌ラットに静脈内投与した際の受胎能及び着床までの初期胚発 生に及ぼす影響を評価するために実施した（評価
[
資料4.2.3.5.1.2: TT 7350]
）[2.6.7.12.B
項]
。本 試験デザインの概要を以下[図2.6.6: 1]に示す。交配前 交配 妊娠 一部帝王切開
F0雌
16日間 妊娠7日
妊娠15～17日
；投与期間
図2.6.6: 1 雌ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験デザインの概要
Crl:CD
®(SD) BR
系雌ラット（各群22匹）にカスポファンギン（凍結乾燥製剤）を0.5、2及び5 mg/kg/
日の用量で、交配開始の
16
日前から交配期間中及び妊娠7
日まで1
日1
回静脈内投与した。対照群に は、溶媒（プラセボ製剤）を同様に投与した。カスポファンギンの用量は、
0.5、 2、 5及び10 mg/kg/日を妊娠ラットに投与した静脈内投与用量
設定試験
[2.6.6.6.2.1
項] [2.6.7.11
項]
の成績に基づいて設定した。すなわち、用量設定試験では、10 mg/kg/日群の雌2例で尾に損傷又は壊死がみられたため授乳0日に早期屠殺した。また、5及び 10 mg/kg/日群の母動物では妊娠6～20日の平均体重増加量が有意に（P0.05）減少した（対照群と
比較してそれぞれ7.9
及び9.5%
の低値）。交配期間中の雌ラットは、無処置の同一系統の雄ラットと一対ずつ交配させた。腟洗浄液中の 精子の存在又は腟栓によって交尾が確認された日を妊娠
0
日とした。妊娠15
～17
日に雌全例を屠殺 し、妊娠の状況を検査するとともに、着床数を計数し、生存胎児、死亡胎児又は吸収胚に分類し た。また、黄体数を計数して1例当たりの総黄体数として記録した。本薬の投与に関連する死亡はみられなかった。また、投与期間中の母動物の体重増加量及び摂 餌量に投与に関連する変化はみられなかった。いずれの投与群にも病理組織学的変化はみられな かった。一般状態に変化がみられたが、同様の変化は抗ヒスタミン薬であるジフェンヒドラミン の前投与によって消失又は軽減することが既に確認されている
[
資料4.2.1.3.2: F69]
ことから、ヒス タミンの遊離に関連する変化と考えられた。これらの変化として、5 mg/kg/日群の雌8例では、胸 臥位が初回投与約10
分後から約45
分間みられた。同変化は、翌日以降みられなかった。5 mg/kg/
日群では、さらに鼻部あるいは四肢の腫脹が投与初期の4～6日間にみられた。また、0.5及び2
mg/kg/日群では、尾の変色が投与初期の5日間に散発的にみられた。同様の変化は、用量設定試験
及び他の生殖発生毒性試験でも同じ用量でみられた[2.6.6.6.2.1
項] [2.6.6.6.2.2
項] [2.6.7.11
項] [2.6.7.13.A
項]。本試験でみられた一般状態の変化[資料4.2.3.5.1.2: TT 7350] の概要を以下の[表2.6.6: 13]
に示す。表2.6.6: 13 雌ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験における
一般状態の変化の概要
投与後の概略の時間 投与日（発現率）
一般状態の変化 発症 持続 1 2 3 4 5 6
5 mg/kg/日 胸臥位 鼻部の腫脹 四肢の腫脹 2 mg/kg/日
尾の変色（紫色化）
0.5 mg/kg/日 尾の変色
10分後 5～30分後 10～30分後 10～30分後 30分後
45分間 2～4時間 1.5～2時間 1時間 2時間
36%
100%
36%
64%
0%
0%
77%
86%
9%
0%
0%
73%
73%
14%
0%
0%
23%
41%
0%
0%
0%
0%
0%
5%
9%
0%
0%
5%
0%
0%
交尾行動について、交尾確認までの期間及び交尾率を検討したが、本薬の投与に関連する変化 はみられなかった。また、生殖能又は受胎率についても本薬の投与に関連する変化はみられなか った。胚の生存について、着床前胚死亡、着床数、着床後死亡及び生存胎児数を検討したが、本 薬の投与に関連する変化はみられなかった。
以上のことから、受胎能及び着床までの初期胚発生についての無毒性量は
5 mg/kg/
日と考えら れた。2.6.6.6.2 胚・胎児発生に関する試験
2.6.6.6.2.1 妊娠ラットの静脈内投与用量設定試験
本試験は、ラットを用いた受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験
[2.6.6.6.1.2
項]
[2.6.7.12.B
項]
及び胚・胎児発生に関する試験[2.6.6.6.2.2
項] [2.6.7.13.A
項]
におけるカスポファンギンの用量を設定するために実施した（参考[資料4.2.3.5.2.1: TT 7305]）[2.6.7.11 項]。
Crl:CD
®(SD) BR
系妊娠ラット（各群10
例）に、カスポファンギン（凍結乾燥製剤）を0.5
、2
、5
及び10 mg/kg/日の用量で、妊娠6日から授乳20日まで1日1回静脈内投与した。対照群は2群設定し、生理食塩液又は溶媒（プラセボ製剤）を投与した。一般状態の観察、体重測定、血液学的及び血 清生化学的検査（妊娠
14
日）を実施した。妊娠21
日から分娩完了（授乳0
日）まで分娩を観察し、出生日（生後0日）に、F1出生児数を計数するとともに、外表観察、体重測定、性別の確認を実施 した。生後
3
日に生存児の性別を再度確認し、同腹児数を雌雄各4
例に調整した。体重を生後0
、7
、14
及び21
日に測定し、性別を確認した。10 mg/kg/日群の母動物2例は、尾に損傷又は壊死がみられたため、授乳0日に屠殺した。 2.0 mg/kg/
日群の
1
例では、投与期間中に尾に高度の損傷（脱鞘）がみられたため、妊娠15
日に屠殺した。対 照群の1例では生存児数が1例しかなく、他の出生児と比較できないため、授乳3日に屠殺した。5及び10 mg/kg/日群では、母動物の妊娠6～20日の体重増加量に統計学的に有意な（P0.05）減
少がみられた（対照群と比較してそれぞれ約7.9%
及び9.5%
の低値）。0.5
及び2 mg/kg/
日群の妊娠 中の母動物の体重増加量には本薬の投与に関連する変化はみられず、また授乳中の母動物の体重 増加量については、いずれのカスポファンギン投与群でも投与に関連する変化はみられなかった。10 mg/kg/
日群の10
例中8
例では、初回投与約90
秒後に胸臥位がみられ、その状態が約20
～25
分 間持続した。これらの例では、立毛、飲水量の増加及び自発運動の低下もみられた[資料4.2.3.5.2.1:TT 7305]
。投与2
及び3
日では、これらの変化の発現開始は投与約10
分後にまで遅延するとともに、程度も減弱した。また、投与2及び3日には自発運動の低下が雌10例全例でみられたが、その 持続はそれぞれ約30及び15分間であった。その後、これら動物での自発運動は対照群とほとんど 差がみられなかった。鼻部あるいは四肢の腫脹が、
10 mg/kg/
日群の10
例中5
例で投与後少なくと も1から3回みられた。5 mg/kg/日群の10例中8例では、初回投与約90秒後に胸臥位がみられた。翌 日には、同群の6例で投与後に胸臥位がみられた。その後、これら動物での自発運動は対照群とほ とんど差がみられなかった。鼻部あるいは四肢の腫脹が、5 mg/kg/
日群の全例で投与後少なくと も2から6回みられた。2 mg/kg/日群では、鼻部の腫脹が初回投与後に雌1例でみられたが、翌日以 降、同様の所見はみられなかった。カスポファンギンは、ラットにおいてこれらの用量でヒスタ ミンを遊離させること、抗ヒスタミン薬であるジフェンヒドラミンを前投与によってこれらの変 化が消失又は軽減されることが確認されている[資料4.2.1.3.2: F69]。したがって、これらの一般状 態の変化は、ヒスタミンの遊離に関連するものと考えられた。2
及び0.5 mg/kg/
日群では、尾の変 色（紫色化あるいは赤色化）が10例中それぞれ10及び4例で初回から3回目までの投与時にみられ た。血液学的検査では、本薬の投与に関連する変化はみられなかった。血清生化学的検査では、本 薬投与群で血清トリグリセリド濃度の軽度から中等度の増加がみられた（0.5、