カスポファンギンの局所刺激性を、in vitro眼刺激性（ウシ角膜の混濁及び透過性；
Bovine Corneal Opacity and Permeability: BCOP）試験（参考[資料4.2.3.6.1: TT 4252]）
、ウサギの皮膚刺激性試験（参考[資料4.2.3.6.2: TT 2758]）、ウサギの無針注射皮膚及び皮下刺激性試験（参考[資料4.2.3.6.3:
TT 2573]
）及びウサギの膣刺激性試験（参考[
資料4.2.3.6.4: TT 9015]
）、アカゲザルの静脈内投与刺激性試験（評価[資料4.2.3.6.5: TT 6050]）において検討した。実施した試験を[表2.6.6: 17]
[2.6.7.16
項]
に示す。表2.6.6: 17 局所刺激性試験の一覧
試験の種類 試験系/性 投与経路 投与期間/
処理時間 投与量 試験番号
BCOP試験 ウシ角膜 In vitro 4時間 20%濃度 TT 4252
皮膚刺激性 ウサギ/雌雄 皮膚 24時間 500 mg/site TT 2758 皮膚及び皮下刺
激性
ウサギ/雌 皮下
（無針注射）
5日間 25、50 mg/日 TT 2573
膣刺激性 ウサギ/雌 膣内 3日間 0.05、1.0% TT 9015 静脈内投与刺激
性
アカゲザル/雌雄 静脈内 14日間 0.5 mg/kg/日 TT 6050
2.6.6.7.1 ウシ角膜の混濁及び透過性（BCOP）試験
カスポファンギンの in vitro 眼刺激性を
BCOP
試験によって検討した（参考[資料4.2.3.6.1:TT 4252]
）[2.6.7.16
項]
。カスポファンギン溶液（20%）をウシ角膜の表面に32ºC で4時間適用した。対照として溶媒の みを角膜に適用した。
4
時間適用終了時に、角膜混濁の客観的尺度となる透明度の変化を測定した。さらにフルオレセイン溶液をこれらの角膜に
32
ºC
で1.5
時間適用した後、角膜を透過した色素量 を分光光度計によって測定した。混濁と透過性の両測定値を組み合わせることによって、刺激性のin vitro評点を計算した。被験 物質の刺激性を、既に確立されている尺度によって、刺激性の3カテゴリー（軽度、中等度又は高 度）に分類した。
本試験において、カスポファンギン溶液（
20%
）は高度の刺激性を有することが示された。2.6.6.7.2 ウサギの皮膚一次刺激性試験
本試験は、カスポファンギンをウサギの無傷皮膚に24時間適用した際の皮膚刺激性を検討する ために実施した（参考
[
資料4.2.3.6.2: TT 2758]
）[2.6.7.16
項]
。ニュージーランドホワイト種ウサギ（雄2匹及び雌1匹）の背部被毛を刈毛し、カスポファンギ ンの
500 mg
を5 cm
2の無傷皮膚に適用した。適用部位を0.5 mL
の生理食塩液で湿らせ、ガーゼで被覆し、閉塞包帯で
24
時間覆った。24
時間適用後に包帯を除去し、残留する薬物を除去するため、適用部位を水道水で穏やかに洗浄した。評点を付ける前に適用部位を自然乾燥させた。
適用部位の皮膚を適用約24時間後及びその後は毎日検査し、評点を付けた。
カスポファンギンをウサギの皮膚に
24
時間適用したところ、全例でごく軽度な紅斑がみられた。しかし、全例ともに適用3日から試験終了の適用8日までの間に正常に戻った。
以上、ウサギの皮膚に
5 cm
2あたり500 mg
のカスポファンギンを24
時間適用すると、皮膚に軽 度の刺激性変化がみられた。2.6.6.7.3 ウサギの無針注射皮膚及び皮下刺激性試験
ニュージーランドホワイト種雌ウサギ（
1
群2
匹）に、カスポファンギンを25 mg/
日（25 mg/mL
） 及び50 mg/日（50 mg/mL）の用量（投与容量: 1 mL）で、無針注射器（Biojector）で1日1回5日間 皮下投与（4箇所に5回、1箇所あたり1又は2回投与）し、その後4日間の回復期間を設け、皮膚及 び皮下の刺激性を検討した（参考[
資料4.2.3.6.3: TT 2573]
）[2.6.7.16
項]
。死亡はなかった。25及び50 mg/日投与群に、投与部位に痂皮形成、皮膚の傷、開放創、紅斑、
茶色あるいは白色に変色した水腫が投与2日から認められた。両群の剖検時に、投与部位の皮膚の 白色又は黒褐色の病変、肩甲骨間の脂肪組織の赤色又は白色の病変、痂皮、潰瘍及び皮下組織の 赤色、白色又は黒褐色病変がみられた。投与部位の病理組織学的検査では、筋層の再生像、皮下 組織及び上皮の壊死、皮下組織の炎症、真皮及び表皮並びに肩甲骨間の脂肪組織の炎症、皮下組 織の出血、骨格筋と皮下組織の癒着がみられた。生理食塩液でも、筋層の再生像と皮下組織の出 血はみられたが、本薬投与群でより顕著であった。投与部位の総合的な損傷は、25 mg/日群では 軽度から中等度であり、
50 mg/
日群では軽度から高度であった。2.6.6.7.4 ウサギの膣刺激性試験
ニュージーランドホワイト種雌ウサギ（1群6匹）に0.05%又は1.0%のカスポファンギンを1 mL/
日で
3
日間膣内に注入した際の膣刺激性を検討した（参考[
資料4.2.3.6.4: TT 9015]
）[2.6.7.16
項]
。 死亡、一般状態、泌尿器系の外見観察、体重、臨床検査には、本薬の投与に関連した変化は認 められなかった。剖検では、膣の赤色化が溶媒対照（
poloxamer
）群と0.05%群で各6例中2例にみられたのに対し、1.0%群では6例中5例にみられ、発現頻度が増加した。病理組織学的検査では、1.0%群で中等度の
膣の刺激性変化が認められた。膣刺激性の総スコアは、1.0%
群では対照群及び0.05%
群と比較し て増加した。これらのことから、1.0％の濃度ではカスポファンギンはウサギの膣に対して刺激性 があり、同濃度での最も顕著な変化は、出血と上皮の変化（変性、扁平化、巣状糜爛及び異形成）の発現頻度及び程度の増加であった。
2.6.6.7.5 サルの14日間静脈内投与刺激性試験
カスポファンギンの投与部位における刺激性のみられない用量を検討するため、サルにカスポ ファンギンを
2
週間静脈内投与した（評価[
資料4.2.3.6.5: TT 6050]
）[2.6.7.16
項]
。カスポファンギンを生理食塩液に溶解して
0.1 mg/mL
の濃度とし、アカゲザル（雌雄各4
匹）に0.5 mg/kg/日の用量で、伏在静脈に1日1回左右交互に14日間静脈内投与した。投与速度は、すべて
の投与液が20分間で投与終了する速度（0.6～1.2 mL/分）に調節した。対照群（雌雄各4例）には 溶媒（生理食塩液）のみを投与した。全例について、死亡及び一般状態を毎日観察した。体重を 投与前及び投与2週に測定した。剖検及び病理組織学的検査は、投与部位に限定して実施した。試験期間中に死亡はなく、一般状態、体重及び投与部位の剖検及び病理組織学的検査に本薬の 投与に関連する変化はみられなかった。投与部位の刺激性変化は軽度であり、静脈内への注射針 の反復穿刺による変化と一致した。本薬投与群と対照群の変化はほぼ類似していた。
以上、アカゲザルに