岡 山 医 誌 (1994) 106, 199∼209
多発性骨髄腫 における化学療法 の治療効果 と
骨病変 に関す る臨床的検 討
第2編
骨 髄 腫 に お け る 骨 状 態 の 検 討
岡山大学 医学部第二 内科学教室(指 導:木 村郁郎教授)
和
泉
健
(平成5年12月6日 受稿)
Key words: 多発 性 骨 髄 腫,骨 状 態,骨 塩 量,エ ル カ トニ ン負 荷 試 験, ハ イ ドロ キ シプ ロ リ ン 緒 言 我 々 は 骨 髄 腫 に お け る治 療 効 果 と各 種 予 後 因 子 に 関 す る 臨 床 的 検 討 に お い て 骨 病 変 の 病 態 は 化 学 療 法 の 効 果 や 生 存 率 に 密 接 に 関 係 し 重 要 で あ る と報 告 し た.瀬 崎 ら は 骨 病 変 の 評 価 に 骨X 線 に よ る 骨 病 変 と骨 髄 浸 潤 様 式 に よ る 病 型 分 類 を行 い,各 病 型 は 各 々 特 徴 が あ り骨 髄 腫 の 病 態 と予 後 を 反 映 し 臨 床 上 重 要 で あ る と報 告 し て い る.1)そ こ で 本 稿 で は 抗 破 骨 細 胞 物 質 で あ るエ ル カ トニ ン を 用 い た エ ル カ トニ ン 負 荷 試 験 と骨X 線,骨 シ ン チ グ ラ フ ィ ー に よ り骨 状 態 の 検 討 を 行 い,さ ら にCTを 利 用 し た 骨 塩 量 の 定 量 法 (quantitative computed tomography;以 下 QCT)2) 3) 4)を用 い て 骨 病 変 を総 合 的 に 評 価 検 討 し た. 対 象 と 方 法 対 象 症 例 は,骨 髄 腫87例 お よ び 骨 髄 腫 に お け る病 型 分 類1)の 内 の 骨 粗 霧 症 型 と比 較 検 討 す る た め 加 齢 に 伴 う骨 粗 霧 症15例 と し た.骨 塩 量 測 定 は 骨 髄 腫58例,骨 粗 鬆 症24例 に つ い て 検 討 し た. エ ル カ トニ ン 負 荷 試 験 はBatailleの 方 法6)に 準 じ て 行 っ た,つ ま りエ ル カ トニ ン60単 位/m2を 筋 注 し,投 与 前 の 血 清phosphate(以 下: P), alkaliphosphatase(以 下: ALP), albumine(以下: Alb)お よ び 投 与 前 と 投 与 後3, 6, 9, 12, 24時 間 の 血 清calcium(以 下: Ca)を 原 子 吸 光 法 に よ り測 定 後, Payne'sの 式(補 正 血 清Ca mg/ dl=血 清Ca mg/dl-Alb g/dl+4)で 補 正 し mmol/Lで 表 し た.さ ら に24時 間 蓄 尿 中 の ハ イ ドロ キ シ プ ロ リ ン, creatinine(以 下: Cr)を 投 与 前 と投 与 後2日 間 測 定 し た.ハ イ ドロ キ シ プ ロ リ ン は ア ミ ノ酸 加 水 分 解 後 高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 法 に よ り測 定 し た.治 療 前 日 よ りCa, P一 定 食 と し,化 学 療 法 施 行 中 の 患 者 で は 治 療 終 了 後 少 な くと も2週 間 の 間 隔 を あ け て行 っ た. エ ル カ トニ ン 試 験 開 始 前 後 の 血 清Ca値 の 経 時 的 変 化 の 平 均 値 は,正 常 人 群 で は 最 大 変 動 が0.05 mmol/L以 内 で ほ と ん ど 変 化 が な か っ た が,骨 髄 腫 で は6時 間 か ら12時 間 に 最 大 低 下 値 が み ら れ た.14)エ ル カ トニ ン 試 験 の 判 定 は 血 清Ca値 が 投 与 前 に 比 較 し0.25mmol/L以 上 低 下 す る群 を 異 常 反 応, 0.25mmol/L未 満 低 下 群 を正 常 反 応 の2群 に 分 類 した.我 々 は 本 症 の 腫 瘍 増 殖 様 式 の 分 類7)を 参 考 に し て 骨X線,骨 シ ン チ グ ラ フ ィ ー, CT scan,骨 髄 生 検 に よ り骨 病 変 を4型 に 分 類 し た病 型 分 類 を報 告 して い る.1)本 研 究 で は 骨 髄 腫 の 病 型 分 類 の 単 発 病 巣 型(以 下: SF 型),骨 粗 霧 症 型(以 下: DP型),多 発 融 解 型(以 下: MF型),骨 粗 霧 症 型+多 発 融 解 型(混 合 型, 以 下: Mixed型)に つ い て 骨 状 態 の 特 徴 を 検 討 し,さ ら に 加 齢 に 伴 う骨 粗 霧 症 と も比 較 検 討 し た.骨 状 態 は 骨X線,骨 シ ン チ グ ラ フ ィ ー,エ 199
ル カ トニ ン 試 験 の 所 見 に よ りBatailleの 基 準6) に 従 っ てhot, osteoblastic inhibition, osteob lastic predominanceとcoldと の4型 に 分 類 し た.(表1)さ ら に 骨 病 変 の 評 価 の た め 全 身 の 骨 代 謝 状 態 を 忠 実 に 反 映 す る海 綿 骨 の 骨 塩 量 を 非 侵 襲 的 に測 定 す る方 法 としてQCT8) 9) 10)を用 い た. 原 則 と し て 椎 骨 の 傾 斜 角 度 に 合 わ せ て 栄 養 孔 を 含 み 椎 体 終 板 に 平 行 と な る骨 の 中 央 部 を ス ラ イ ス 厚5mmで ス キ ャ ン し,第1腰 椎 か ら 第5腰 椎 の 海 綿 骨 の 骨 塩 量 の 平 均 値 をmg/cm3で 表 した.関 心 領 域(以 下ROI: region of interest)は 栄 養 孔 や 皮 質 骨 を 含 め な い で 海 綿 骨 全 体 の 骨 変 化 を 見 る た め で き る だ け 大 き く した.た だ し圧 迫 骨 折 部,石 灰 化 部 は 集 計 よ り除 外 し た.骨 塩 量 の 求 め 方 は,骨 塩 量 フ ァ ン トム 内 の 炭 酸 カ ル シ ュ ウ ム (CaCO3)の 濃 度 を 骨 塩 等 価 物 質 と し た 京 都 化 学 標 本 製 造 のB-MASフ ァ ン トム を使 用 し, ROI 内 の 平 均CT値 よ り回 帰 式(検 量 線)を 求 め, 測 定 対 象 物 質 のROI内 の 平 均CT値 か ら測 定 対 象 物 質 の 標 準 物 質 相 当 量 を 計 算 に よ っ て得 た. CT装 置 はTOSHIBA TCT60Aを 使 用 し た. 結 果 1.エ ル カ トニ ン試 験 を行 っ た 骨 髄 腫 の 病 型 別 の 臨 床 的 特 徴 平 均 年 齢 はDP型 は70歳 とMF型, Mixed 型 に 比 較 し 高 く, MF型 は50歳 と低 年 齢 で あ っ た.男 女 差 は 認 め な か っ た.血 清Ca値 はDP 型 に 低 く, MF型, Mixed型 に 高 い傾 向 が あ り そ れ ぞ れ 平 均2.55と2.40mmol/Lで あ り,高Ca 血 症 はDP型 に は 見 られ な か っ た が, MF型24 %, Mixed型11%に 高Ca血 症 を 認 め た.血 清 P値 に は 各 病 型 間 に お い て 差 が 認 め ら れ な か っ た が,血 清ALP値 はMixed型 に お い てDP, MF型 に 較 べ て 高 値 を 示 し た. M蛋 白 型 ではIgG 型 はDP型, MF型 に 比 較 し てMixed型 に お い て74%と 高 率 で あ り, IgA型 は, DP, MF型 で はMixed型 に 比 較 し 多 か っ た 。 ま た κ λ 比 はDP型 に お い て λ 型 に 多 く, Mixed型 で は λ 型 は 低 率 で あ っ た.病 期 分 類11)で はMixed型 と 比 較 しDP型 に お い てII期45%と 高 率 で, III 期 は50%で あ っ た が, Mixed型 で はIII期 が80% と 高 率 で あ っ た.骨 髄 浸 潤 様 式1)を 検 討 した66例 に お い てDP型 は 軽 度 瀰 慢 性 浸 潤 型52%と 高 率 で あ っ た が,結 節 浸 潤 型 は低 率 で あ っ た, MF型, Mixed型 で は 軽 度 瀰 慢 性 浸 潤 型 はDP型 に 比 べ 低 率 で あ っ た が 結 節 浸 潤 型 は そ れ ぞ れ17%, 19 %と 高 率 に 認 め た.(表2) 2.エ ル カ トニ ン 試 験 の 比 較 骨 髄 腫 に お い て 正 常 反 応 は66例, 76%,異 常 反 応 は21例, 24%で あ っ た.両 群 を比 較 す る と 年 齢,性,血 清P値 に は 差 が な か っ た が,異 常 反 応 に お い て 平 均 血 清Ca値2.83mmol/L, ALP値 は7.80 K-Aで あ り正 常 反 応 に 比 較 し高 値 を示 し た.ま た 高Ca血 症 は 正 常 反 応2例, 3%,異 常 反 応 は7例, 33%に 認 め た. M蛋 白 型 で は 明 瞭 な 差 が 認 め ら れ な か っ た が,病 期 分 類 で は 異 常 反 応 に お い てIII期 は74%と 正 常 反 応 55%と 比 較 し て 高 率 でI期 は 認 め な か っ た.病 型 分 類 で は 異 常 反 応 に お い てMixed型62%と 正 常 反 応36%と 比 較 して 高 率 で あ り,正 常 反 応 はDP型 が29%で あ り異 常 反 応 の10%と 比較 し て 高 率 で あ っ た.骨 髄 浸 潤 様 式 で は 異 常 反 応 は 高 度 瀰 慢 性 浸 潤 型 が65%と 正 常 反 応41%と 比 較 して 高 率 で あ り,正 常 反 応 は 軽 度 瀰 慢 性 浸 潤 型 が45%と 高 率 で あ っ た.(表3) 3.骨 状 態 の 比 較 DP型(Osteoporosis型)で はcoldが62% 表1 骨 状 態 の 分 類(文 献6)よ り引 用)
骨 髄 腫 に お け る 骨 状 態 の 比 較 検 討 201 表2 エ ル カ トニ ン試 験 を行 った 骨 髄 腫 の 骨 病 変 に よ る病 型 別 の 比 較
() %
と高 率 でhotは 認 め な か っ た が,老 人 性 骨 粗 鬆 症 で はcoldは20%と 低 率 でosteoblastic pre dominanceが 高 率 で あ っ た. MF型, Mixed型 で はDP型 と比 較 しDP型 で 見 られ な か っ たhot が そ れ ぞ れ24%, 27%に 認 め た が, coldは そ れ ぞ れ24%, 30%とDP型 に 比 較 し て 低 率 で あ っ た.ま たMF型 で はosteoblastic predominance が52%と 高 率 で あ っ た.(表4) 4.骨 病 変 の 治 療 効 果 の 判 定 に エ ル カ トニ ン 試 験 が 有 用 と考 え ら れ た代 表 例 症 例 は60歳 女 性, IgG(λ),病 期IIA,病 型 は 多 発 融 解 型(MF)で あ っ た. 1987年8月 に 突 然 の 腰 痛 の た め 入 院 し,疼 痛 運 動 障 害 は 立 位 の み 可 能 の 状 態 で あ っ た.骨X線 で 頭 蓋 骨 に 融 解 像, 骨 シ ン チ グ ラ フ ィー に て 頭 蓋 骨 と 第2,第4腰 椎 に 異 常 集 積 を 認 め,エ ル カ トニ ン 試 験 で 異 常 反 応 を示 し 骨 状 態 はhotと 判 定 し た.同 年8月 よ りACR-VCPの 多 剤 併 用 療 法 とエ ル カ トニ ン 40単 位/日 を 開 始 し た,以 後M蛋 白量 は 急 激 に 低 下 し化 学 療 法 の 効 果 はgood responseの 状 態 で あ っ た.疼 痛 運 動 障 害 は10月 よ り改 善 し歩 行 可 能 と な り, 12月 に は 痛 み が 少 しあ る だ け に な っ た. 1988年2月 に は 骨X線 と骨 シ ン チ グ ラ フ ィ ー 像 は 改 善 し,エ ル カ トニ ン 試 験 は 正 常 反 応 と な り骨 状 態 はcoldに 変 化 し て い た.(図1) 5. QCTに よ る 各 種 骨 病 変 の 骨 塩 量 の 検 討 骨 粗 鬆 症24例,骨 髄 腫58例 に つ い て 骨 塩 量 を 検 討 し た.骨 塩 量 の 正 常 値 は 鈴 木 ら に よ る と, 男 性 は40歳175±75mg/cm3, 50歳150±60mg/cm3, 60歳125±60mg/cm3, 70歳110±60mg/cm3,女 性 は 40歳195±75mg/cm3, 50歳175±50mg/cm3, 60歳 125±60mg/cm3, 70歳100±60mg/cm3と 報 告 し て い
表3 骨 髄 腫 に お け るエ ル カ トニ ン 試験 の 比較
() %
表4 骨粗 鬆症 お よび骨髄腫 におけ る骨状 態の比較
骨 髄 腫 に おけ る骨状 態 の 比較 検 討
203
図1
60歳,女
性,
IgG(λ),病
期IIA,多
発 融 解 型
図1 60歳,女 性, IgG(λ),病 期IIA,多 発 融 解 型表5 骨粗 鬆症お よび骨髄腫の骨塩量の比較
る.4)我 々 の 検 討 で は 骨 塩 量 は,骨 粗 鬆 症71±42 mg/cm3,骨 髄 腫101±64mg/cm3と と も に 正 常 値 よ り 低 値 を示 し た.年 齢 別 の 検 討 で は加 齢 に 伴 う 骨 粗 鬆 症 に お い て は,加 齢 に 伴 う骨 塩 量 の 低 下 傾 向 は 明 らか で は な か っ た が,骨 髄 腫 で は 加 齢 に 伴 い 骨 塩 量 は や や 低 下 し て い た.性 別 の 比 較 で は 骨 粗 鬆 症,骨 髄 腫 と と も に 男 性 に 比 較 し女 性 は 低 値 で あ っ た.(表5)病 期 別 で はII期, III期 に 明 瞭 な 差 は な く, M蛋 白型 で はIgG型99±55 mg/cm3に 比 較 しIgA型 は83±63mg/cm3と や や 低 値 を 示 し た が, BJP型 は142±85mg/cm3とIgG, IgA 型 と較 べ 高 値 で あ っ た.さ ら に 病 型 分 類 で はSF 型, DP型 お よ びMF型 の 間 に 明 瞭 な差 が 認 め ら れ な か っ た が, Mixed型 は79±53mg/cm3と 低 値 を 示 し た.(表6)骨 髄 浸 潤 様 式 で は,高 度 瀰 慢 性 浸 潤 型 の130±74mg/cm3に 比 較 し軽 度 瀰 慢 性 浸 潤 型,結 節 浸 潤 型 は 低 値 を 示 し た.エ ル カ ト ニ ン試 験 に お け る判 定 で は 異 常 反 応 は90±52mg/ cm3と正 常 反 応 に 比 較 しや や 低 値 を示 し た .骨 状 態 の 判 定 で は, hot は88±54mg/cm3と cold, osteoblastic inhibitionと 較 べ て 低 値 で あ っ た. (表7) 6.尿 中 ハ イ ドロ キ シ プ ロ リ ン の 検 討 対 象 は検 討 で き た 未 治 療 例14例,既 治 療 例39 例 計53例 で あ っ た. M蛋 白 型 で はIgG型33例, IgA型10例, BJP型5例, IgD型1例,非 分 泌 型4例 で,病 期 分 類1)で はI期2例, II期13例, IIIA期27例, IIIB期6例 で あ っ た .ま た 病 型 分 類 で はSF型3例, DP型12例, MF型9例, Mixed 26例,硬 化 型3例 で あ っ た.ハ イ ドロ キ シ プ ロ リ ン の 正 常 値 は32-45mg/日 で あ る が,高 値 を示 し た の は9例, 17%で 中 央 値 は53(45-117)mg/ 日で あ っ た.平 均 年 齢 は60歳 で,男 女 差 は 認 め な か っ た. M蛋 白 型 はIgG型 が7例 と 多 く,病表6 骨 髄 腫 に お け る骨 塩 量 の 比較(1)
表7 骨 髄 腫 に お け る骨 塩 量 の比 較(2)
期 はII期2例, III期6例 とIII期 に 多 か っ た.病 型 分 類 で は 硬 化 型1例, SF型2例, MF型2 例, Mixed型4例 とMixed型 に 多 か っ た.ハ
イ ドロ キ シ プ ロ リン が117mg/日 と高 値 を 示 し た 症 例 は,高Ca血 症,高ALP血 症 を示 し, M 蛋 白 型 はIgA(λ),病 期 はIIIB,病 型 はMixed型 で エ ル カ トニ ン試 験 に て 異 常 反 応 を示 し,骨 状 態 はhotの 症 例 で あ っ た.治 療 前 後 で ハ イ ド ロ キ シ プ ロ リ ン を 測 定 で き た8例 で 検 討 して み る と,治 療 前 に ハ イ ド ロ キ シ プ ロ リン が 異 常 高 値 を 示 し た の は2例 で,い ず れ もM蛋 白 はIgG型, 病 期 はIIIA,病 型 はMixed型 お よ び 硬 化 型 で 化 学 療 法 の 効 果 はgoodお よ びpartial response で あ り治 療 後 に ハ イ ドロ キ シ プ ロ リ ン は ほ ぼ 正
常 値 となっ て い た.(表8)
考
察
多発性 骨 髄 腫 の予 後 を知 る上 で骨病 変 は重要
で あ るが,骨X線
所 見 の み で は骨 病変 の 予後 を
正 確 に 反映 して い な い.6)また骨 シ ンチ グラフィ
ー は骨 髄 腫 にお い て は腫 瘍 が存 在 す るに も関 わ
らず,正 常像 や 欠損 像 を示 すこ とも稀 ではない.12)
そ こで エル カ トニ ン の破 骨 細胞 活 性 の抑制 作用
を利用 した負荷 試験 にお い て,誘 導 され た血清
Ca値 の低 下が 骨梁 表 面 の骨 吸収 の程 度 に関係す
ることを利 用 し13)破
骨 細 胞活 性の指 標 として骨状
態 の判 定 に 利 用 した.さ らに骨X線,骨
芽 細胞
活性 の指 標 とされ て い る骨 シン チ グ ラフ ィー と
骨 髄腫 にお け る骨 状 態 の 比較 検 討
205
表8 高ハ イ ドロ キ シプ ロ リン尿 症 を示 し た9症 例
NR: 正 常 反 応, AR: 異 常 反 応, inhibition: osteoblastic inhibition SF: 単 発 病 巣 型, MF: 多 発 融 解 型, Mixed: 混 合 型 組 み 合 わ せ る こ と に よ り骨 状 態 を 判 定 し検 討 し た. 多 発 性 骨 髄 腫 の 骨 破 壊 の 機 序 と し てBataille ら は バ ラ ン ス の 取 れ た 骨 の 改 築 は過 度 の 骨 吸 収 を 欠 くの で は な く,骨 量 の 減 少 無 し に 骨 吸 収 と 骨 形 成 の 両 方 が 亢 進 し た 状 態 で 通 常 骨 融 解 を伴 わ な い 状 態 で あ り,バ ラ ン ス の 欠 い た 骨 の 改 築 は 骨 形 成 が 正 常 か ら低 下 で,骨 吸 収 が 亢 進 し た 状 態 で 骨 融 解 を 伴 う と述 べ て い る.さ ら に 骨 髄 腫21例 の 骨 の 改 築 の 検 討 で, 72%が バ ラ ン ス の 取 れ て い な い 骨 髄 腫, 20%が バ ラ ン ス の 取 れ た 骨 髄 腫, 8%が 骨 芽 細 胞 活 性 の 亢 進 し た 骨 髄 腫 で あ っ た と報 告 して い る.15)骨 破 壊 の 状 態 につ い て エ ル カ トニ ン 試 験 に よ り異 常 反 応 を示 す もの は 破 骨 細 胞 活 性 の 亢 進 し た 状 態 のhotお よ び osteoblastic inhibitionで あ り,正 常 反 応 を示 す も の はosteoblastic predominanceお よ びcold と分 類 し骨 状 態 を検 討 し た. 1.エ ル カ トニ ン 試 験 を行 っ た 骨 髄 腫 の 骨 病 変 に よ る 病 型 別 の 比 較 DP型 はMF型 に 比 較 し高 齢 者 に 多 く,病 期 で はMixed型 に 比 較 し てII期 が 高 率 で あ っ た, ま た 血 清Crは 全 例2mg/dl未 満 で あ っ た が, Mixed型 で は23%が2mg/dl以 上 と 腎 障 害 を認 め た,こ の こ と は 高Ca血 症 と関 係 が あ る と考 え られ た. DP型 で はMF, Mixed型 に 比 較 し 骨 髄 浸 潤 様 式 は 軽 度 瀰 慢 性 浸 潤 型 が 高 率 で 結 節 浸 潤 型 は低 率 で あ っ た. MF型 は 各 パ ラ メ ー タ ー が す べ てDP型 とMixed型 の 中 間 的 存 在 で あ
っ た.
2.エ
ル カ トニ ン試 験 の 比較
異常 反応 と正常 反 応 の 臨床 像 を比較 検 討 す る
と異 常 反応 は正常 反 応 と比較 してエ ル カ トニ ン
投 与 前 の血 清Ca, P値 が 高 く,病 期 で はIII期が
高率 であ り,病 型 に お いて はMixed型
が 高率
でDP型
は低 率 であ った.正 常 反 応 で はMixed
型 は低 率 で あ っ た.ま た異 常反 応 で は骨 髄 浸 潤
様 式 は高度 瀰 慢 性浸 潤 型 が 高率 で あ り,軽 度 瀰
慢 性 浸 潤 型 は低 率 で あ っ た.以 上 よ り異常 反 応
の 方が 病期 が進行 し,骨 病 変 の進 行 した症 例 に
多い と言 え る.高Ca血
症 を示 した9例 は血 清
ALP値
が正 常 反 応 に比 較 し高 く,病 型分 類 の
MF, Mixed型
に 多 くSF, DP型
に認 め られ な
いこ と,骨 髄浸 潤様 式 にお い て も軽 度 瀰慢 性 浸
潤 型 が22%と 低 率 で 高度 瀰 慢 性 浸潤 型 が67%と
高率 で あ る こ とよ り骨病 変 の 進行 した症例 で あ
り,エ ル カ トニ ン試 験 の判 定 で は 異常 反 応 が 高
率 で あ り,ま た骨 状 態 はhot 6例, 67%と 高率
であ っ た.高Ca血
症 は 腎障 害 と密 接 な関係 が
指 摘 されて い るが,血 清Cr 2mg/dl以 上 の症例
は5例, 62%と 高率 であ った.エ ル カ トニ ン試
験 に お い て異 常 反応 を示 した7例 に エ ル カ トニ
ン療 法 が有 効 で あ り,エ ル カ トニ ン試 験 は 高Ca
血 症 に 対す るエ ル カ トニ ン療 法 の 有効 性 の判 定
に有 用 で あ る と考 え られ る.
3.骨
状 態 の 比 較
DP型
は正 常 反 応が91%で あ り,骨状 態 はcold
が62%と 高率 でhotは 認 め なか っ た こ とよ り,
DP型 は 骨 状 態 の 進 行 して い ない 症 例 と考 え られ る. MF, Mixed型 はDP型 で 認 め ら れ な か っ た 骨 状 態 のhotを そ れ ぞ れ24%, 27%に 認 め, DP型 に 較 べcoldは 低 率 で あ り破 骨 細 胞 活 性 が 高 い 状 態 で あ る と推 察 で き た.ま たMF型 は osteoblastic predominanceが 高 率 で あ っ た が そ の 理 由 と し てMixed型 と比 較 し年 齢 が 若 い こ と,骨 粗 鬆 症 型 が な く骨 の 改 築 が 盛 ん で あ る 状 態 と考 え られ る. 本 報 に お い て も代 表 例 を示 した が,エ ル カ ト ニ ン 試 験 を 同 一 症 例 で 経 時 的 に行 え た 症 例 に お い て 正 常 反 応 か ら正 常 反 応 と変 化 し な か っ た 症 例 で は 疼 痛 運 動 障 害 の 改 善,骨X線,骨 シ ン チ グ ラ フ ィ ー も変 化 す る こ と が 少 な か っ た.し か し異 常 反 応 か ら正 常 反 応 に 変 化 し た 症 例 で は 骨 状 態 を表 す 骨X線,骨 シ ン チ グ ラ フ ィ ー が 改 善 し,さ らに 骨 髄 浸 潤 様 式,疼 痛 運 動 障 害 に 改 善 が み ら れ た こ とに よ り エ ル カ トニ ン試 験 が 骨 病 変 の 治 療 効 果 判 定 に も重 要 で あ り,さ らに 破 骨 細 胞 活 性 と密 接 な 関 係 が あ る と推 察 で きた. 5) 4. QCT法 に よ る骨 病 変 の 検 討 QCT法 は 全 身 の 骨 代 謝 状 態 を忠 実 に 反 映 す る と考 え られ る 海 綿 骨 を 用 い て 測 定 す る 方 法 で, 皮 質 骨 と海 綿 骨 を 分 け て,さ らに 異 所 性 石 灰 化 の 影 響 を 受 け ず に 定 量 で き る特 性 を有 して お り 臨 床 的 診 断 価 値 は 高 い.4)ま た 良 好 な再 現 性 を得 る た め に は 常 に 一 定 の 関 心 領 域(ROI)を 設 定 す る こ とが 必 要 で あ る.海 綿 骨 内 の い か な る場 所 にROIを 設 定 す るか に よ り骨 塩 量 に 大 き な 差 が で る た め,海 綿 骨 全 体 の 骨 変 化 を 測 定 で き る よ う に,栄 養 孔 や 皮 質 骨 を 含 め な い で で き る だ け 大 き なROIを 設 定 した.標 準 的 に は 面 積 が200 -300mm2程 度 の 楕 円 形,す な わ ち最 大ROIに 対 す る 比 率 が50-70%で あ る こ とが 望 ま しい とい わ れ て い る.一 方ROIを 小 さ く と る と 誤 差 が 大 き く な る可 能 性 が あ り好 ま し くな い と の 報 告 も あ る が,同 一 のROIを 使 用 す る 限 り臨 床 的 に 問 題 と な る こ と は 少 な い.3)骨 粗 鬆 症 に お け る骨 病 変 も 皮 質 骨 に く らべ て 表 面 積 の は る か に 大 きい 海 綿 骨 に 早 期 に 出 現 す る.10)ま た 骨 髄 腫 の 骨 障 害 は 老 人 性 骨 粗 鬆 症 と較 べ てX線 的 に 皮 質 骨 が 保 た れ て お り,8)海 綿 骨 内 を 主 に 障 害 す る, DP型 で は 特 に 問 題 と な ら な い が, MF型, Mixed型 で は 海 綿 骨 内 の 骨 変 化 が 均 一 で は な く極 端 な場 合 脂 肪 変 性 が 強 い と こ ろ で はCT値 は マ イ ナ ス に な る.そ こ で 第1腰 椎 か ら第5腰 椎 まで を測 定 し そ の 平 均CT値 をmg/cm3で 表 し た.正 常 人 の 骨 塩 量 は50歳 ま で 直 線 的 に 下 降 し,そ れ 以 後 は 減 少 率 は 低 下 す る.4)我 々 の 今 回 の 検 討 で は,骨 粗 鬆 症 は 加 齢 に よ る骨 塩 量 の 低 下 は 見 ら れ な か っ た が 症 例 数 が 少 な か っ た た め と考 え られ る. QCT 法 で はCT装 置 に よ り測 定 値 に 差 が で る た め 既 報 の 数 値 と比 較 す る に は 慎 重 で な い と い け な い が4),今 ま で の 報 告 に よ る と骨 粗 鬆 症 の 骨 塩 量 の 平 均 値 は110mg/cm3以 下 に 分 布 し て い る.我 々 の 測 定 に お い て も平 均71±42mg/cm3と 低 下 してい た. 骨 髄 腫 で は 加 齢 に 伴 っ て 骨 塩 量 の 減 少 が み られ た.し か し病 期 に よ り骨 塩 量 に は 差 が な か っ た. M蛋 白 型 で はBJP型 はIgG, IgA型 に 比 較 し て 予 後 不 良 で あ る16), BJP型 に お い て 骨 塩 量 が 高 か っ た が そ の 理 由 と し てBJP型 にDP, MF 型 が 多 く,年 齢 も 比 較 的 低 か っ た た め と考 え ら れ る.ま た 病 型 の 検 討 に お い て 我 々 が 骨 病 変 が 強 く予 後 不 良 と報 告 し て い るMixed型 に 骨 塩 量 が 最 も減 少 して い た.骨 髄 浸 潤 様 式 で は 軽 度 瀰 慢 性 浸 潤 型,結 節 浸 潤 型 の 骨 塩 量 が 減 少 して い た.最 後 に 骨 状 態 の 検 討 で はosteoblastic predominance, hotの 骨 塩 量 が 低 値 を示 し た, こ の こ と は 骨 病 変 の 進 ん だMixed型 にDP型 と比 較 し てosteoblastic predominance, hotが 多 い こ とに 関 係 が あ る と考 え ら れ た.以 上 よ り 骨 塩 量 は 骨 髄 腫 の 予 後 お よ び 骨 病 変 の 程 度 に 関 係 が あ る と考 え られ た. 5.ハ イ ドロ キ シ プ ロ リン の 検 討 ハ イ ドロ キ シ プ ロ リ ン は コ ラ ー ゲ ン に 多 く, そ の ほ か エ ラ ス チ ン に も分 布 して い る.コ ラー ゲ ン の13%は こ の ア ミ ノ 酸 が 占 め て お りハ イ ド ロ キ シ プ ロ リ ン ー ペ プ チ ドの 尿 中 排 泄 は病 的 状 態 に よ っ て も 異 な る た め コ ラー ゲ ン の 代 謝 の 一 環 と し て 用 い ら れ て お り,骨 疾 患,悪 性 腫 瘍 の 骨 転 移17)に よ っ て 高 値 を 示 す こ とが 報 告 され て い る.18)ま たHarveyら は19)夜 間10時 間 の 蓄 尿 中 の ハ イ ド ロ キ シ プ ロ リ ン を 測 定 し骨 病 変 を伴 う 骨 髄 腫 に お い て は,骨 病 変 を 伴 わ な い 症 例 よ り ハ イ ド ロ キ シ プ ロ リ ン が 高 値 で あ り,診 断 お よ び 骨 病 変 の 経 過 観 察 に ハ イ ドロ キ シ プ ロ リ ンが
骨 髄腫 にお け る骨 状 態 の比 較検 討
207
有 用 で あ る と報告 して い る.今 回検 討 で きた53
例 中ハ イ ドロ キ シプ ロ リンが高 値 を示 したの は
9例, 17%で あ り病 期 ではIII期,病 型分 類 で は
MF型2例,
Mixed型4例,硬
化 型1例
と骨破
壊 の進 ん で い る症 例 に 多い傾 向に あ り,高Ca血
症 を1例 に認 め た.ハ イ ドロキ シプ ロ リンが 異
常 高 値 を示 し経過 が観 察 で きた2例 で いず れ も
異常 反 応,病 期IIIA, M蛋 白型 はIgGで
あ り,
化 学 療 法 の効 果 に伴 いハ イ ドロ キ シプ ロ リンは
ほ ぼ正 常値 とな って い た.骨 髄 腫 に お い てハ イ
ドロ キ シプ ロ リンが高 値 を示す 症例 で は化 学療
法 の治 療効 果,経 過 観 察 に 有用 と考 え られ る.
硬 化 型 お よび骨病 変 の進 行 した病 型分 類 のMF,
Mixed型
に お い ては一 度 は測 定 してみ る価 値 は
あ る と考 え られ る.ハ イ ドロキ シプ ロ リンの 測
定 誤差 を少 な くす るため,ハ イ ドロ キ シプ ロ リ
ン を尿 中Crで
除 した方 が 変化 率 が 少 な く体 表
面積 で あ る程 度 補 正 した こ と とな り正常 範 囲 が
狭 くな る との報 告 もあ るが20),今回の検 討 ではハ
イ ドロ キ シプ ロ リンのみ と較べ て差 が なか った.
結
論
骨髄 腫 の予 後 を推 定 す る こ とは 多 くの要 因が
複雑 に関係 す る ため 困 難 な こ とで あ るが,骨 病
変 は重 要 で あ る と考 え られ るた め 多発性 骨 髄 腫
87例,骨 粗 鬆 症15例 に エ ル カ トニ ン試験 を行 い
骨状 態 を検 討 し,さ らに尿 中ハ イ ドロキ シプ ロ
リンを測 定 した.ま たCTを
利用 した骨塩 量 の
定 量法(QCT法)に
よ り骨 塩 量 を測 定 し以下 の
結 果 を得 た.
1.エ
ル カ トニ ン試験 の判 定 は,正 常 反応76
%,異
常 反 応24%で あ り正 常 反 応 と くらべ 異 常
反 応 は,骨 病 変 が 進行 して い る病 期 分 類III期,
病 型分 類 の 混合 型,骨 髄 浸 潤様 式の 高 度瀰 慢 性
浸潤 型 に高率 で あ った.ま た高Ca血
症 にエ ル
カ トニ ン が 有 効 か ど うか の 判 定 に 利 用 が 可 能 で あ っ た. 2.高Ca血 症 は 病 型 分 類 の 骨 粗 鬆 症(DP) 型 に は 認 め られ な か っ た が,骨 病 変 の 進 行 し た 多 発 融 解 型 で は56%,混 合 型 に お い て は44%に 認 め た.ま た 破 骨 細 胞 活 性 の 高 い と考 え られ る 異 常 反 応 群 に は33%で あ っ た が,正 常 反 応 群 で は3%と 低 率 で あ っ た. 3.骨 状 態 の 検 討 で は 骨 粗 鬆 症(DP)型 に お い て骨 状 態 の 分 類 のcoldが62%と 高 率 でhotは 認 め ず,多 発 融 解 型,混 合 型 で は 骨 粗 鬆 症(DP) 型 で 見 ら れ な か っ たhotを そ れ ぞ れ24%と27% に 認 め 破 骨 細 胞 活 性 が 高 い 状 態 で あ る と考 え ら れ た. 4. QCTで は骨 髄 腫 に お い て 加 齢 に と もな い 骨 塩 量 の 減 少 が 見 ら れ た.ま た 骨 病 変 の 進 行 し た 病 型 分 類 の 混 合 型 で は 骨 粗 鬆 症(DP)型 と 比 較 して 骨 塩 量 の 減 少 を認 め,骨 状 態 で はhot, osteoblastic predominanceの 骨 塩 量 が 減 少 し て い た.以 上 よ り骨 塩 量 は 骨 病 変 の 程 度 に 関 係 し,そ の 低 下 は 予 後 不 良 と考 え られ た. 5.ハ イ ドロ キ シ プ ロ リ ン を測 定 し た53例 中 高 値 を 示 し た の は17%と 低 率 で あ っ た が,病 期, 骨 病 変 の 進 行 し た 症 例 に 多 く,骨 髄 腫 の 骨 状 態 の 病 態 の 評 価 に 有 用 で あ っ た. 稿 を終 え るに 当 た り,御 懇 篤 な る御 指 導 な らび に 御 校 閲 を賜 りま した 恩 師 木 村 郁 郎 教 授 に 感 謝 の 意 を 表 し ます,ま た終 始 御 懇 篤 な る御 指 導 を賜 りま し た 国 立 岡 山 病 院 院 長 瀬 崎 達 雄 先 生 に深 謝 申 し上 げ ま す.さ らに研 究 に御 協 力 い た だ き ま した 諸 先 生 に感 謝 い た し ます. 本 論 文 の 要 旨 は第51回 日本 血 液 学 会 総 会 に お いて 発 表 し た.文
献
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骨 髄腫 にお け る骨 状 態 の比 較検 討
209
Studies
on the
effect
of chemotherapy
for
multiple
myeloma
with
analysis
of bone
lesion
Part
2. Examination
of bone
status
in multiple
myeloma
Ken
IZUMI
Second Department
of Internal
Medicine,
Okayama
University
Medical School,
Okayama
700, Japan
(Director:
Prof. I. Kimura)
Bone status is the most important finding in multiple myeloma. The changes in the bone were examined by various methods such as elcatonin test, bone x-ray, bone scintigraphy, urine hydroxyproline and quantitative bone mineral by computed tomography (QCT).
The elcatonin test was evaluated in 87 patients with multiple myeloma and 15 with osteopor osis. The maximum value of hypocalcemia induced by elcatonin was •†0.25 mmol/L which was considered as an abnormal response compared with the normal response. The elcatonin test is related to the prevailing rate of osteoclastic bone resorption. Myeloma patients with advanced bone disease (multiple lytic lesion, Mixed type) had a higher abnormal response such as hypercalcemia, hyper ALP, hot of the bone status, urine hydroxyproline and decrease in the bone mineral than myeloma patients with slight bone disease (diffuse proliferation type). Moreover, the elcatonin test can indicate whether the drug will be effective in the hyper calcemia.
We conclude that the elcatonin test is important in the evaluation of the bone resorption as a simple test for the prognosis and followed up the skeletal disease in the patients with multiple myeloma.
