I．緒 言 ビスフォスフォネート製剤は骨転移，多発性 骨髄腫，骨粗鬆症，Paget 病，癌随伴性高カルシ ウム血症，その他骨性疾患の治療に非常に有効 で，近年頻繁に使用されるようになっている1）。 しかしながら最近重大な合併症，すなわちこれ らの薬剤の使用に関連している顎骨壊死がしば しば報告されるようになり問題視されるように なっている。この顎骨壊死は抜歯のような小さ い損傷後に骨が露出し治癒不全となり，徐々に 周辺に壊死が拡大する傾向が認められる。 ビ ス フ ォ ス フ ォ ネ ー ト 系 製 剤 関 連 顎 骨 壊 死（Bisphosphonate related osteonecrosis of jaw; BRONJ）は 2002 年に Marx RE, Stern DS （Oral and Maxillofacial pathology） が 初 め て 記述している2,3）。以後，現在までに日本国内 でも BRONJ に関する発表数は年々増加してい る4,5）。そこで最近では，BRONJ の症例は歯 科医師や医師に対して，論文や学会発表抄録， 論説など様々な方法で警告されている。しか しながら，このように BP 製剤に対する取扱い についての勧告がされているにもかかわらず，
当科におけるビスフォスフォネート系薬剤
関連顎骨壊死患者の臨床的検討
河 阪 明 彦，井 川 浩 海，井 口 蘭，石 原 由 梨，
外 堀 恵，諸 井 明 憲，中 澤 龍 一，
丸 川 浩 平，上 木 耕一郎
山梨大学大学院医学工学総合研究部医学学域歯科口腔外科学講座 要 旨：目的：ビスフォスフォネート製剤の投与の経験がある患者において歯科処置後にビスフォ スフォネート系製剤関連顎骨壊死（Bisphosphonate related osteonecrosis of jaw; BRONJ）が報告 されている。我々は顎骨壊死の予防あるいは治療のために，山梨大学医学附属病院 歯科口腔外 科に紹介された患者の口腔内の状況を調査した。対象および方法：2008 年 4 月から 2012 年 3 月ま でに当科に紹介された 36 ∼ 98 歳（男性 8 人女性 11 人）の患者 19 例の口腔内の状況を調査した。 結果：BRONJ ステージは，ステージ 0 が 13 例と最も多く，ステージ 2 が 5 例，ステージ 3 は 1 例， ステージ 1 は 0 例であった。投与されていた BP 製剤の種類は第二世代のアレンドロネート，第三 世代のリセドロネート，ゾレドロネート，ミノドロネートが使用されており，投与経路は経静脈内 投与が 4 例，経口投与が 15 例であった。併用薬剤にはステロイドを服用していたものは 10 例，抗 癌剤を使用していたものは 5 例あった。起炎菌としては口腔内常在菌のα-Streptococcus が最も多かっ た。結論：今回の調査では，ステージ 0 が最も多かった。BRONJ 発症患者には複数の併用薬剤に よる影響も考えられた。BRONJ 発症の予防には，BP 製剤の投与開始前に行う口腔内の感染源除 去や，投与開始後の口腔内保清の徹底が有効と考えられる。 キーワード ビスフォスフォネート製剤，顎骨壊死原 著
〒 409-3898 山梨県中央市下河東 1110 番地 受付：2014 年 1 月 27 日 受理：2014 年 9 月 5 日32 河 阪 明 彦，他 BRONJ の発生，病因，治療方法，予防に関し ての情報はいまだに不足している。 そこで本研究の目的はビスフォスフォネート 系関連顎骨壊死に関わる治療効果，起炎菌，抗 生物質について統計的に検討することである。 II．対象および方法 2008 年から 2012 年に山梨大学医学部附属病 院歯科口腔外科を受診し，BRONJ と考えられ た患者 19 人（平均疾病年齢 76.4 歳（36 ∼ 98 歳）， 男性 8 人：女性 11 人）について検討した。1： 紹介元，2：原疾患，3：BRONJ のステージ，4： 投与されていた BP 製剤の種類，5：ステロイ ドの使用およびその他併用薬剤，6：発症の契 機と考えられる歯科治療，7：起炎菌，8：抗生剤， 9：当科において行った治療，について調査した。 BRONJ のステージには，頻用されているビス フォスフォネート関連顎骨壊死検討委員会のポ ジションペーパー6）の定める評価基準を使用 した（表 1）。 III．結 果 1．紹介元：紹介元は院内紹介が 2 例，その 内訳は泌尿器科から 1 例，耳鼻咽喉科から 1 例 であった。院外からは一般歯科医院から 14 例 であり，紹介なしが 3 例であった（図１）。 2．原疾患：BP 製剤投与は前立腺癌の骨転移 （3 人），骨粗鬆症（7 人），リウマチ（5 人）に よる骨病変治療を主な理由に使用され，平均 1.8 年（0.6 年∼ 4 年）投与されていた（図 2）。 3．BRONJ ステージ：初診時の症状は，骨 露出・骨壊死を認めないステージ 0 が 13 例と 最も多く，排膿など炎症症状を伴うステージ 2 が 5 例，炎症症状に加え皮膚瘻孔や遊離腐骨を 認めるステージ 3 は 1 例，ステージ 1 は 0 例で あった（図 3）。 4．投与されていた BP 製剤の種類：BP 製剤 の種類は第二世代のアレンドロネート（商品名： テイロック® ，フォサマック® ，ボナロン® ）， 第三世代のリセドロネート（商品名：アクトネ ル® ，ベネット® ），ゾレドロネート（商品名： ゾメタ® ），ミノドロネート（商品名：ボノテオ® ， 表 1．BRONJ 病期のステージングとその治療法
リカルボン® ）が使用されていた（図 4）。 5．ステロイドの使用およびその他併用薬剤： 併用薬剤にはステロイドを服用していたものは 10 例，抗癌剤を使用していたものは 4 例あっ た（図 5）。 6．発症の契機と考えられる歯科治療：発症 前の同部に対する歯科治療は，無かったものが 10 例，あったものが 9 例で，その内訳は抜歯 が 5 例，感染根管治療が 3 例，スケーリング・ ルートプレーニングが 1 例であった（図 6）。 7． 起 炎 菌： 起 炎 菌 と し てα-Streptcoccus， Neisseria species が高頻度に確認された（図 7）。 8．抗生剤：抗生剤は，ペントシリン® ，ダ ラシン® ，メイアクト® の使用の頻度が高かっ た（図 8）。 9．当科において行った治療：全ての症例に おいて口腔衛生管理と洗浄は行われていた（図 9）。 図 1．院外歯科医院からの紹介が最も多かった． 図 2．骨粗鬆症が最も多く，次いで癌腫が多かった．
34 河 阪 明 彦，他 10．発症部位：骨壊死の部位は右下臼歯部 6 例，左下臼歯部 6 例，右上臼歯部 2 例，左上臼 歯部 2 例，上顎前歯部 1 例，下顎前歯部 2 例で あった。 11．BP 製剤の投与経路：BP 製剤投与経路は 経静脈内投与が 4 例，経口投与が 15 例であった。 IV．考 察 BP 製剤投与患者に BRONJ がみられる頻度 についてはいろいろな議論があり，歯科治療す る際には最も重要なデータであると思われる。 海外の報告では経口投与例では 0.0 ∼ 4.3％に 発症し，経静脈内投与例では 0.0 ∼ 27.5％に発 症すると報告されており7–12），発症率に大きな ばらつきがあった。本邦では悪性腫瘍にて経静 脈内投与を受けた患者の 47.8％に，骨粗鬆症に て経口投与を受けた患者の 10.1％に BRONJ が 発症したという最近の報告がある13）。経口投 与例より経静脈内投与例で BRONJ の発生頻度 は非常に高くなっている14）。一方，本邦にお いては欧米と比較して，経口 BP 製剤投与患者 における BRONJ 発生の比率は高いといわれて おり15），当科での調査でも BRONJ と診断さ れた患者 19 例中 15 例が経口投与と経静脈内投 与に比べて多かった。加えて，当院において経 静脈内投与は，BRONJ 発症予防として投与開 始前に当科にて感染源の精査を行い，十分に注 意を図ってからの投与となるためこのような調 査結果が得られたのだと考えられる。今後さら に正確な発生頻度を把握するには，今後国内の 多施設での調査が必要であると思われる。 当科を受診し BRONJ と診断され加療された 患者は，原疾患が悪性腫瘍であったものは 19 例中 4 例であった。癌腫により骨転移を合併す る頻度は異なるが，特に乳癌，前立腺癌，肺癌 などでは剖検時には半数以上の患者に骨転移が 図 3．ステージ 0 が最も多く，ステージ 1 は認められなかった． 図 4． アレンドロネートの投与が 6 割と最も多く， 次いでゾレドロネートの投与が多かった．
図 5． A プレドニン® 錠 10 mg（プレドニゾロン．塩野義製薬株式会社．日本．大阪） デカドロン® 錠 0.5 mg（デキサメタゾン．万有製薬株式会社．日本．東京） 半数以上の患者にステロイドの使用が認められた． B ゾラデックス® 1.8 mg デポ（ゴセレリン酢酸塩．アストラゼネカ株式会社． 日本．大阪） リュープリン® 注射用 1.88（リュープロリン酢酸塩．武田薬品工業株式会社． 日本．大阪） オダイン® 錠 125 mg（フルタミド．日本化薬株式会社．日本．東京） リウマトレックス® カプセル 2 mg（メトトレキサート．ファイザー株式会社． 日本．東京）
36 河 阪 明 彦，他 図 6． 根管治療とは，リーマーやファイルと呼ばれる器具で細菌に感染してしまった 歯質や神経を徹底的に除去し，歯の根の病気（根尖病変）を治療・予防するも のである． 歯についた歯石を，「スケーラー」と呼ばれる器具を用いて取ることを「スケー リング（歯石取り）」と言い，歯周病が進行すると歯周ポケットが深くなるため， スケーリングだけでは奥深くの歯石を取ることができない．そのため，スケー リングだけでは歯周病が改善しない場合には，奥深くの歯石や感染した歯質を きれいに取る必要がある．ルートプレーニングとは，この奥深くの歯石や感染 した歯質を専用の器具を使ってきれいに取る治療のことを言う． 図 7． α-Streptcoccus，Neisseria species が優勢である． その他は主に嫌気性菌で構成され，全体の僅か 15％ 程 で あ っ た． 嫌 気 性 菌 の 内 訳 は，Bacteroides が 2 種， Prebotella が 2 種であった．
図 9． 洗浄は主に大塚生食注® （塩化ナトリウム . 大塚製薬株式会社 . 日本 . 東京）が 用いられていた． 図 8． ロセフィン® 点滴静注用 1 g バッグ（セフトリアキソンナトリウム水和物． 中外製薬株式会社．日本．東京） ダラシン®S 注射液 600 mg（クリンダマイシンリン酸エステル．ファイザー 株式会社．日本．東京） フロモックス®錠 100 mg（セフカペンピボキシル塩酸塩水和物．塩野義 製薬株式会社．日本．大阪） ペントシリン®注射用 2 g（ピペラシリンナトリウム．富山化学工業株式 会社．日本．東京） メイアクト MS®錠 100 mg（セフジトレンピボキシル．Meiji Seika ファル マ株式会社．日本．東京） クラリシッド®錠 200 mg（クラリスロマイシン．アボットジャパン株式 会社．日本．東京） クラビット®500 mg（レボフロキサシン．第一三共株式会社．日本．東京） サワシリン®250 mg（アモキシシリン水和物．アステラス製薬株式会社． 日本．東京） フルマリン®静注用 1 g（フロモキセフナトリウム．塩野義製薬株式会社． 日本．大阪） ジスロマック®500 mg（アジスロマイシン水和物．ファイザー株式会社． 日本．東京）
38 河 阪 明 彦，他 観察されるとの報告がある16）。骨転移自体が 致命的になることは少ないものの，疼痛，病的 骨折，麻痺，骨への放射線治療の必要性などと いった合併症を併発するなど，患者の QOL を 著しく低下させる原因となっている。今回の調 査でも原疾患の悪性腫瘍は前立腺癌が 5 例あっ た。そのコントロールの目的で BP 製剤が使用 されていた。 BP 製剤の骨吸収抑制作用の効力は P-C-P 骨 格の R1 側鎖により大きく変化し，第一世代， 第二世代，第三世代の順に増加する17）。今回 使用された BP 製剤は第二世代，第三世代が 半々を占めていたが，同じ投与経路でも第二世 代から第三世代に変更されているものもあっ た。一方，悪性腫瘍の患者においても BP 製剤 と共に抗癌剤やステロイドの併用があるとは限 らなかった。 初診時の発生状況はほとんどに疼痛，排膿と いった炎症症状が認められており，骨露出，骨 壊死を認める症例もあった。発生部位は今回 の調査では両側下顎臼歯部が多く認められる が，他の報告でも下顎臼歯部に高頻度に発生し ている18）。発症前の歯科治療については抜歯 により発症したものが 5 例，感染根管治療によ り発症したものが 3 例，スケーリング・ルート プレーニングにより発症したものが 1 例あっ た。また，当科では上下顎共 BRONJ と診断さ れた例もあった。今回の調査では自然発症例も 比較的多く認められた。米国歯科医師会の報告 では，BRONJ の一部の症例では，歯・歯周疾 患に類似した症状を訴えることがあるが，標準 的な歯科治療では反応しない。また，明らかな 局所的誘因がなく，自然発生したかのようにみ られる BRONJ も存在するが，その多くは過去 の抜歯部位で発現していると報告している19）。 つまり，原因がないのに BRONJ が発現するの ではなく，誘因となるきっかけの加わった時期 と症状発現までの間隔が長期間に及んでいるだ けであると考えればよいのであろう。すなわち， BRONJ 発症の危険因子として侵襲的な歯科処 置を行わなかったとしても，発症しうる可能性 があるということは BP 製剤を投与されている 患者を診察する際には，常に本症の発生を考慮 すべきことが重要であると思われた。 加療内容としては，炎症症状軽減のため，す べての症例にまず抗生剤投与がなされていた。 その後，症状の程度によりそのつど抗生剤は投 与されていた。排膿，骨露出，骨壊死に対して は洗浄，消毒が頻繁に行われ，含嗽剤の処方が されていた。骨露出部に疼痛がある症例には軟 膏ガーゼや歯周包帯にて保護された。このよう な口腔衛生管理のみ行われていた症例は半数で あったが，中には排膿処置や腐骨除去，顎骨切 除を施行した症例も認められた。 BP 製剤は悪性腫瘍の骨転移の治療や骨代謝 疾患の治療に対して非常に効能が高い治療薬で あり，現在頻用されている。BP 製剤はハイド ロキシアパタイトに強い親和性を持っているた め，骨表面，特に骨吸収を行っている破骨細胞 近傍に集結する。そして波状縁を有する骨吸収 能のある分化した破骨細胞にのみ取り込まれ， 取り込んだ破骨細胞では波状縁が消失するとと もに細胞の極性（上部に細胞内小器官が集まる） もなくなり，アポトーシスに陥る。その結果， 骨吸収能は消失し，骨吸収窩の減少を認めるこ ととなる20）。近年，破骨細胞には直接作用せ ず，破骨細胞の形成，機能，生存に必須のメディ エーターである RANKL（receptor activator of nuclear factor-KB ligand）を特異的に阻害し， 破骨細胞による骨吸収を抑制する分子標的薬の 皮下注射薬が発売された。しかしながら，顎骨 壊死の発生は認められ，その発現率は 1.8％で あると示されている21–23）。本剤は BP 製剤と同 様，注意が必要である。 起 炎 菌 と し て は，Actinomyces, Veillonella, Eikenella, Moraxella, Fusobacterium, Bacillus, Staphylococcus, Streptococcus, and Selenomonas な
どが報告されている24,25）。当科での調査におい て好気性菌が優勢であった主な理由としては， 細菌の採取方法にカルチャースワブプラス®
（日本ベクトンディッキンソン株式会社）を用 いたことや，最近の保存容器に嫌気ポーター®
（テルモ・クリニカルサプライ株式会社）を用 いなかったことにもあるが，それ以前に閉塞膿 瘍でなかったことにも一因があると考えられ る。壊死した顎骨はスポンジ状となっている可 能性もあり，現に口腔内の瘻孔は洗浄時つな がっていた。つまり完全な閉塞膿瘍でないこと は明らかである。ついては嫌気性菌の採取は困 難とさえ考えられる。 一方，抗生物質は，ペニシリン系，ニューキ ノロン系，マクロライド系，リンコマイシン 系を使用した報告26–28）がある。しかしながら， BRONJ に関する起炎菌の同定結果を記載した 文献は少なく，抗生物質の選択においてもデー タはほとんどない。 顎骨は代謝が著しい部位であると言われてお り，なおかつ口腔と交通しており易感染部位で ある。そして咀嚼運動により強い外力を頻繁に 受ける部位である。我々歯科医師は早急に顎骨 壊死が発症しない骨転移治療薬が開発される ことを希望するが，今のところ有効な薬剤は 開発されていない。BP 製剤を処方する際には BRONJ に関する説明を主治医が十分に行い， 患者に理解していただくとともに，口腔内に注 意を払う上でも歯科医師に一度対診をお願いし たい。一方，歯科医師は，受診した患者には必 ず BP 製剤の投与の既往の有無を問診の必須項 目とし，歯科治療を始める前に患者に十分な説 明と同意が必要であると考えられた。 引用文献
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