博 士 （ 理 学 ） 田 中 秀 輝
学位論文題名
Studies toward Total Synthesis of Ciguatoxin CTXIB （ シ ガ ト キ シ ン CTXIB の 全 合 成 研 究 ）
学位論文内容の要旨
シガテラ中毒は珊瑚礁周辺の魚介類によって引き起こされる世界最大規模の自然毒食中毒 である。年間2万人以上の患者が発生し、深刻な社会問題となっている。その主要原因毒で あるシガトキシンCTXIB（1）の毒性は極めて強カで、神経生理学あるいは公衆衛生学など の多方面から注目を集めている。しかしながら、天然からの供給量は極めて限られているた め、その治療法などに関する研究は現在立ち遅れており、合成化学的な試料の供給が待たれ ている。また、環状工了テルが梯子状に連なった巨大かつ複雑な化学構造は有機合成化学的 にも興味が持たれている。申請者は簡便かつ効率的な1の全合成を目指し、研究に着手した。
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申請者の研究室では巨大分子の1を効率合成する方法として、アシルアニオン等価体を用 いるカップリング反応と還元的環化を機軸とした収束的なセグメントの連結法を既に開発し て いる。申請 者はこの 方法を用 いて1の左 半分であるABCDEF環部2を合成しようと計画 し た。2はアシ ルアニオ ン等価体 であるAB環 部3とアル デヒドを 有するEF環部4から構 築出来ると考えた。AB環部3の合成は、ビニルエーテルに対するヒドロホウ素化を鍵反応 として不斉工ーテル炭素を効果的に導入することで、完了できた。さらに、この鍵反応を応 用したEF環部4の効率合成経路を考案し、その可能性を検討した。以下この概要を述べる。
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2 3 4
まず3のB環部の合成を行った。D−グルコースより誘導したラクトンをェキソメチレン 化し、その後ヒド口ホウ素化・酸化を行った。この時、保護基の選択によルヒド口ホウ素化 の選択性に差違を生じた。TBSで保護されたェキソメチレン5では選択性が見られなかっ たの に対し、架 橋型ジシ口キサンであるTIPDSで保護された6からは選択的に9を得るこ とができた。また、9―BBNを用いると9を単一生成物として得ることができた。この選択 性の違いはビニルェーテルの立体配座に起因する事が、詳細なNMRの解析から示唆された。
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5: R,R = TBS 6: R,R = TIPDS
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7: R,R=TBS (12) 8:R,R=TBS 9: R,R =TIPDS (9:1) 10: R,R = 11PDS
次 にA環 部 の 側 鎖 の 導 入 も 同 様 の手 法を 用 いた 。11を閉 環メ タセ シス によ り7員 環不 飽 和 ラ ク ト ン12と し た 後 に1、ebbe試 薬 に よ り 共 役 ピ ニ ル エ ー テル13へ と 変換 した 。13に 対す るヒ ド口 ホウ 素化は、近傍に不斉な環境が無いのにも関わらず、 位置及び立体選択的に 進行 し14を与 えた 。環 状ピ ニル エー テ ルの ヒド 口ホ ウ素 化に よる 不斉 誘起が環状エーテル の合 成法 とし て有 効で ある こと を実 証 した 。
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12: X= 0 14 13, X= C)H2) Tebbe
ポリ ェ ーテ ル化 合物の合成には還元的エーテル化反応 が利用される。そのルイス酸性条件 に 耐え う る保 護基 としてべンジル(Bn)基がよく用いられ る。しかしながら、同様に酸への耐 性 を 持 ち ベ ン ジ ル と 異 な る 条 件 で 除 去 でき る 保護 基は 少な い。 そこ でケ ブロ モベ ンジ ル (PBB)基 の 新 た な 除 去 条 件 を 見 出 し 、 保 護 基 と し て の 有 効 性 を 実 証 し た 。 ´
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後 の 還 元 的 環 化 に 備 え て14のC4位 とC12位 をPBB基 で 、Cll位 をBn基 で 保 護 し た 後 に 、 ジ チ オア セタ ール モノ ー51オキ シド 誘 導体 へ変 換し 、AB環部3の 合 成を 達成 した 。
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EF環 部4の 合 成 に は 以 下 の 計 画 を 立 案 し た 。4のE環 部 の 側 鎖 の 不 斉 点 は 、A環 部 と 同 様 に 環 状 ビ ニ ル エ ー テ ル18に 対 す る ヒド 口ホ ウ素 化に より 導入 する 。18は ラク トン19よ り 誘 導 し よ う と 考 え た 。19は 分 子 内Reformatsky反 応 に よ り20から 、ま た は閉 環メ タセ シ ス に よ り21か ら 構 築 で き る と 考 え た 。
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4 1 8 1 9
21 X= CH2 22 X=H．H
モ デル 化合 物を 用い た検 討の 結果 、20に 相当 する ブ口 モピ ルビ ン酸 エステルが極 めて不 安 定 で あ り、Reformatsky反 応に よる 経路 では 合 成中 間体 とし て不 適当 であ るこ とが 判明 し た 。 一 方 、22に 対 応 す る ピ ル ビ ン 酸エ ステ ル は安 定で あり 、こ れを 経由 して21に 対応 する2―オキソ―3−ブテン酸工ステルの合成の 可能性を示すことが出来た。これにより閉環メ タ セ シ ス を 利 用 す る 経 路 が 効 率 的E環 部 構 築 に 有 望 で あ る こ と を 明 ら か に 出 来 た 。
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