WHO grade Ⅱ/Ⅲ髄膜腫に対する外科的治療・非外科的治療の現状と展望

脳外誌 30巻 5号 2021年 5月356. 緒言髄膜腫の 65～80％は良性（WHO grade Ⅰ）であり，全摘出後の 5年間無増悪生存率は 88～95％とされる20）．それに対し，WHO grade Ⅱ：atypical，clear cell，chordoid/ Ⅲ：anaplastic，papillary，rhabdoidの非良性髄膜腫の予後は不良である．非良性髄膜腫のうち最も高頻度なWHO grade Ⅱの atypical meningiomaの頻度は 5％程度とされたが，2000年のWHO分類の改定によりWHO grade Ⅱ. の診断が核分裂像を強拡大 10視野あたり 4個以上と客観的に定義され，その頻度が 20～35％程度に増加した15）24）．また，2016年のWHO分類改定により脳内浸潤単独で WHO grade Ⅱの診断を満たすことが記載された5）．一方WHO grade Ⅲの anaplastic/malignant meningi- omaは改定後も3％以下で以前と変わらずまれである10）． Atypical meningiomaと anaplastic meningiomaの全摘出術後の再発はそれぞれ 9％，50％，亜全摘出後の再発はそれぞれ 36％，83％と報告されている8）．近年WHO grade. 連絡先：阿久津博義，〒 305‒8575 つくば市天王台 1‒1‒1 筑波大学医学医療系脳神経外科 Address reprint requests to：Hiroyoshi Akutsu, M.D., Ph.D., Department of Neurosurgery, University of Tsukuba, 1‒1‒1 Ten- nodai, Tsukuba‒shi, Ibaraki 305‒8575, Japan. WHO grade Ⅱ/Ⅲ髄膜腫に対する外科的治療・非外科的治療の現状と展望. 阿久津博義，松田真秀，石川隆昭筑波大学医学医療系脳神経外科. Current Status and Future Perspectives on Surgical and Non‒Surgical Treatments for WHO Grade Ⅱ and Ⅲ Meningioma. Hiroyoshi Akutsu, M.D., Ph.D., Masahide Matsuda, M.D., Ph.D., and Takaaki Ishikawa, M.D.. Department of Neurosurgery, University of Tsukuba. Treatment of WHO grade Ⅱ and Ⅲ meningiomas is challenging, and the number of grade Ⅱ meningiomas has increased after the recent revision of the WHO classification. In terms of surgical treatment, the benefit of gross total resection（GTR）to subtotal resection（STR）for grade Ⅱ meningiomas is well established, but it has not been established for grade Ⅲ meningiomas. In terms of postoperative radiotherapy （PORT）, PORT is effective after STR but not after GTR for grade Ⅱ meningiomas. However, PORT benefits after GTR for grade Ⅱ meningiomas have been recently reported and these techniques are currently being investigated in ongoing phase Ⅲ clinical trials. There have also been reports that high‒dose irradiation and particle beam irradiation, including boron neutron capture therapy, can benefit conventional radiotherapy, and their effectiveness is also being investigated in ongoing clinical trials. Despite poor prognoses, there have been reports about the benefits of radiotherapy for grade Ⅲ meningioma. The use of systemic therapy should only be considered for refractory tumors as salvage therapy because its effectiveness has been shown to be limited in clinical trials.. （Received Januany 10, 2021；accepted February 12, 2021）. Key words： WHO grade Ⅱ meningioma, WHO grade Ⅲ meningioma, surgery, postoperative radiotherapy, systemic therapy. Jpn J Neurosurg（Tokyo）30：356‒364, 2021. 特集悪性脳腫瘍. 357Jpn J Neurosurg VOL. 30 NO. 5 2021. 5. Ⅱ/Ⅲ髄膜腫に関しては多くの報告があり，本稿ではそれらをまとめつつ考察する．. 術前画像診断 Magillら14）はWHO grade Ⅱ髄膜腫の特徴として，腫瘍サイズ 3～6 cm以上，局在が円蓋部・大脳鎌・傍矢状洞部を挙げている．その他，WHO grade Ⅱ/Ⅲ髄膜腫の特徴として，腫瘍の境界が不明瞭，腫瘍の形状や辺縁の不整，不均一な造影効果，石灰化がないこと，脳浮腫などが挙げられている11）．また，拡散強調画像による apparent diffusion coefficient値が悪性度の鑑別に有用との報告もある22）．. 2015年時点のWHO grade Ⅱ⊘Ⅲ 髄膜腫治療のメタ解析. WHO grade Ⅱ/Ⅲ髄膜腫の治療のエビデンスに関しては Sunら21）が 2015年に報告した，WHO grade Ⅱの 22報とWHO grade Ⅲの 7報のメタ解析がある．外科治療に関しては，WHO grade Ⅱ症例では 5年の無再発率が全摘出後で 59～90％，亜全摘出後で 30～70％であり，全摘出を推奨する（エビデンスレベル 3，グレード 1C）．しかし全摘出の中でも Simpson grade Ⅰの grade Ⅱ～Ⅲに対する優位性は明らかでない．それに対しWHO grade Ⅲでは全摘出の優位性はないが（全摘出/亜全摘出＋放射線治療で 5年無再発率は 8～57％，5年生存率は 12～61％），再発時の手術は生存率の延長に寄与する（エビデンスレベル 3，グレード 1C）．しかしながら，WHO grade Ⅱ/Ⅲ いずれの症例も手術による合併症を考慮すると maxi- mum safe resectionが現実的である．放射線治療に関しては，WHO grade Ⅱ症例の全摘出後の放射線治療は無再発期間延長効果がない．そのため放射線治療なしで，綿密な経過観察を推奨するが，亜全摘出後には放射線治療を推奨する（しかし予後はさほどよくない）（エビデンスレベル 3，グレード 1C）．WHO grade Ⅲ症例では術後放射線治療を行う（エビデンスレベル 3，グレード 1C）．化学療法に関しては，WHO grade Ⅱでは再発時の治療として考慮するにとどまるが，WHO grade Ⅲでは血管新生抑制剤の使用は難治例や再発時の治療としての効果はある（エビデンスレベル 2，グレード 2B）（本邦では保険適用外）．いずれもエビデンスレベルとしては低いものが多く，高いレベルのエビデンスのためにはランダム化比較試験が必要である．. WHO grade Ⅱ髄膜腫全摘出後の術後放射線治療. 2015年時点では上記エビデンスであったが，近年 WHO grade Ⅱ髄膜腫全摘出後の放射線治療が予後を改善するとの報告が相次いでいる．Rydzewskiら18）は National Cancer Databaseのビッグデータを利用し， 2004～2014年の 7,811例の atypical meningioma（WHO grade Ⅱ）と 1,936例のmalignant meningioma（WHO grade Ⅲ）を解析した．5年生存率は atypical 75.9％，malignant 55.4％（p＜0.0001）であった．治療を全摘出・非全摘出，術後放射線あり・なしに分けて生存期間を比較すると， atypical meningiomaでは多変量解析にて全摘出＋放射線治療が生存期間を改善する最重要因子であった．Shakir ら19）は単施設での 1992～2013年のWHO grade Ⅱ髄膜腫 70症例を解析した．全摘出 57％，亜全摘出 43％であり，術後放射線（54 Gy）は全摘出の 30％，亜全摘出の 13％に行った．5年無再発率は全摘出＋術後放射線での 100％に対し，全摘出のみでは 54.1％であった（p＝ 0.0058）．また亜全摘出＋放射線では 75％，亜全摘出のみで 0％であった（p＝0.0026）．多変量解析では全摘出と術後放射線治療が予後規定因子であった．また，放射線治療時の残存病変が 8.76 cm3以上は無再発期間短縮の危険因子であったことから，早期の術後放射線治療を勧めるとともに，残存病変が 8.76 cm3以上の症例には可能であれば照射前の再手術を勧めている．また，Bagshawら1）. は単施設での 63例の atypical meningiomaを後方視的に解析，Simpson grade Ⅰ～Ⅲの全摘出例においても術後放射線の意義がある（局所再発までの期間中央値：全摘出＋放射線治療群 180カ月，全摘出のみ群 46カ月）とし，また再発時は再再発までの期間が中央値 26カ月と短縮することから，初回治療時の積極的な治療を勧めている．これらの報告はいずれも後方視的解析のため放射線治療の選択バイアスが排除できないことに注意が必要である．前方視的解析の結果としては，Rogersら17）が NRG Oncology/RTOG0539の第 2相臨床試験の結果を報告しているが，髄膜腫中間リスク群（再発WHO grade Ⅰ全摘出/亜全摘出＋初発WHO grade Ⅱ全摘出）で全例に術後放射線照射（54 Gy）を行ったところ，3年無再発率は 96％であり，historical controlの全摘出単独群（3年無再発率 70％）よりも予後良好だったと報告した．現在 atypical meningioma全摘出後の放射線治療と経過観察のランダム化比較試験である，NRG‒BN003試験（北米および本邦）と ROAM試験が進行中であり16），この結果を待ち. 脳外誌 30巻 5号 2021年 5月358. たい．. WHO grade Ⅲ髄膜腫 WHO grade Ⅲ髄膜腫はきわめて頻度が少ないためこれまで多数例の解析の報告は少なかった．Champeaux ら6）は 1989～2017年の 6施設の 178例という多数の malignant meningioma症例を解析した．380回の手術が行われ，72.5％が放射線治療を受けた．観察期間中央値 4.5 年で生存期間中央値は 2.9年であり，1年，5年，10年生存率はそれぞれ 77.7％，40.0％，27.9％であった．予後良好の因子としては年齢 65歳以下，過去の benign/atypical meningiomaの手術歴なし，全摘出，術後放射線であった．32例（14.8％）が化学療法を受けた（dacarbazine， hydroxycarbamide，carboplatin，somatostatin，doxorubicin，temozolomide，etoposide，PCV chemotherapy）が，生存期間延長効果はなかったとされる．本疾患の治療の困難さを物語っている．. 再発の危険因子 Kimら13）は単施設でのWHO grade Ⅱ/Ⅲ髄膜腫症例に対し手術＋術後放射線治療を行った 76例（grade Ⅱ 66 例，grade Ⅲ 10例）を後方視的に解析し，再発再増大のリスクはWHO grade Ⅲ，脳・骨浸潤，Ki‒67≧3％であった．その他の過去の報告の多変量解析で示された再発に関わる組織学的な要素21）としては，核分裂像，Ki‒67高値，脳浸潤，シート状増生，壊死の存在がある．. 再発時の治療 WHO grade Ⅱ/Ⅲ髄膜腫は高率に再発するため，再発時の治療選択が問題となる．Chenら7）は 65例の再発 atypical meningioma（de novo＋secondary）を解析した．観察期間中央値は 4年で 62回の手術，114回の放射線治療が行われた．治療法は手術 21％，手術＋放射線 25％，放射線 54％であり，それぞれの治療法の 2年局所制御率は 36，59，73％であった．20％で CTCAE grade 3以上の有害事象が発生した．無増悪期間中央値は初回で 2.9年， 2回目で1.3年だった．再再発のリスク因子は単変量解析では前回の亜全摘，以前の放射線治療，腫瘍径 2.5 cm以上，多部位局所再発，多変量解析では多部位局所再発であった．再発 atypical meningiomaの治療は難しく，初発例よりもさらに制御困難であることがわかる．われわれの施設. における再発 atypical meningiomaの症例を提示する（Fig. 1）．. 症例提示（Fig. 1）. 51歳男性．13年前に右蝶形骨縁髄膜腫に対し当院で手術．血管との癒着部位を残して亜全摘出された．病理診断はWHO grade Ⅰ髄膜腫で Ki‒67 2％であった．その 4年後再増大し，他院で再手術（亜全摘出）．病理は脳浸潤があり atypical meningiomaと診断．Ki‒67 3.9％であった．残存腫瘍にガンマナイフ照射された．その 6年後に腫瘍の再増大があり，ガンマナイフ再照射された．その 3年後に再増大があり当院に紹介．矯正視力右 0.02，左 0.1と低下しており，広範な脳浮腫も伴っていた．両側前頭開頭，右前頭側頭開頭の 2回の開頭手術と 1回の経鼻内視鏡手術の 3回に分けて手術を行い海綿静脈洞内と視神経に癒着した腫瘍を残して亜全摘出した．視機能は温存された．病理は atypical meningioma，Ki‒67 26.5％であった．残存腫瘍にサイバーナイフ照射した．本症例においては，他院での再手術時に atypical meningiomaと診断されたにもかかわらず定位放射線が選択されているが，初回照射時は少なくとも腫瘍床に高線量の局所分割照射を行うべきであったと考えられる．本疾患患者は再発を繰り返しつつも長期生存するため，最大限の摘出と放射線再照射をしつつも ADLも維持しなければならないという点が再発時の治療を難しくする．. 粒子線治療 WHO grade Ⅱ/Ⅲ髄膜腫は手術と通常の放射線治療では制御困難であることから，粒子線治療も行われてきた．Wuら25）は 11報の後方視的解析の meta‒analysisにて，240例のWHO grade Ⅱ/Ⅲ髄膜腫への陽子線・重粒子線治療の成績を解析した．5年もしくは最終観察時局所制御は，WHO grade ⅡとⅢ双方を含む症例群に対し，多くの報告で約 70～80％，全生存率約 80～100％で，放射線壊死は 3.9％であり，通常の放射線治療における生存率（WHO grade Ⅱ：75.9％，WHO grade Ⅲ：55.4％）に比べて生存期間の延長効果があると述べている．また， 60 Gy以上の照射が有意に局所制御を高めた．現在北米で臨床試験が進行中であり，その結果が待たれる．また，その他の粒子線治療として，中性子捕捉療法（BNCT）も行われている．Kawabataら12）は再発のWHO grade Ⅱ/Ⅲ 髄膜腫 20例（うち grade Ⅲ 15例）に対する BNCTの結果を報告した．観察期間中央値 13カ月で，平均腫瘍縮小. 359Jpn J Neurosurg VOL. 30 NO. 5 2021. 5. 率は BNCT後 2カ月間で 64.5％，生存期間中央値は BNCT後 14.1カ月，診断後 45.7カ月であった．放射線障害は 6例で起き，1例は制御困難であった．症例数は少ないものの，症例の多くが再発の grade Ⅲと非常に困難な症例であることを考慮すれば良好な成績と考えられ. る．われわれも再発時にBNCTが著効した例を経験しており（Fig. 2），期待できる治療法と考えている．BNCT も現在国内での臨床試験が進行中である．. Fig. 1 MR images with contrast enhancement of a 51‒year‒old man with recurrent and secondary atypical meningioma treated with repeated surgeries and radiosurgeries.. A： Preoperative coronal MR image after initial surgery showing a right sphenoid ridge meningioma. B： Preoperative coronal MR image 4 years after the initial surgery showing tumor regrowth. C： Coronal MR image 6 years after 2nd surgery and gamma knife radiosurgery showing regrowth of the. tumor. D： Preoperative coronal MR image before 3rd surgery at 3 years after 2nd gamma knife radiosurgery show-. ing further growth with extensive invasion. E：Coronal MRI after a bifrontal craniotomy. F：Coronal MRI after right frontotemporal craniotomy. G , H：Sagittal MR images before and after endoscopic endonasal surgery.. AA BB CC. D EE FF. G H. 脳外誌 30巻 5号 2021年 5月360. 症例提示（Fig. 2）. 71歳男性．左傍矢状洞髄膜腫に対し当院で上矢状洞内浸潤部を残して亜全摘出を行った．病理診断は atypical meningioma，Ki‒67 18％であった．術後 1年で残存部および開頭部直下と皮下の離れた部位にも腫瘍再増大があり，BNCTを行った．その後のMRIで腫瘍縮小がみられ，BNCT後 22カ月の時点で局所制御は良好である．臨床症状はないが，脳浮腫があり一時的にステロイド投与を行った．. 薬物療法 WHO grade Ⅱ/Ⅲ髄膜腫は手術・放射線治療での局所制御が困難であることから，化学療法・分子標的療法・免疫療法を含む新規薬物療法の開発が望まれるが，残念. ながら今までに有効性が示されているのは症例報告や後方視的解析にとどまり，臨床試験での有効性は限定的であった．Brastianosら4）は 2019年時点での髄膜腫に対する薬物療法の論文をレビューしている．Temozolomide， bevacizumab，somatostatin analogues，hydroxyurea， irinotecan，everolimus，vatalanib，sunitinib，mifepris- tone，interferon‒α，imatinib，erlotinib，gefitinib，cyclo- phosphamide＋doxorubicin＋vincristineなど多くの報告があるが，奏効率は低かった．Everolimus＋bevacizumab では 35％の症例に 6カ月以上の stable diseaseの状態が維持できたに過ぎなかった．血管新生抑制療法としては，後方視的検討では bevacizumabのある程度の効果が示されたが，vatalanib，sunitinibの前方視的解析における奏効率はそれぞれ 0％，6％と限定的であった． AZD2014，trabectedin，SMO/AKT1/FAK inhibitors， nivolumab，pembrolizumabなどの臨床試験が進行中であ. Fig. 2 Axial MR images with contrast enhancement of a 71‒year‒old man with recurrent atypical meningioma treated with surgery and boron neutron capture therapy（BNCT）.. A： Preoperative MR image showing a left parasagittal meningioma with invasion into the superior sagittal sinus.. B：Postoperative MRI showing a subtotal resection of the tumor. C：MR image 1 year after surgery showing tumor regrowth. D , E：MR images at 3 months（D）and 14 months（E）after BNCT show a decrease in tumor size.. A B C. D E. 361Jpn J Neurosurg VOL. 30 NO. 5 2021. 5. る．われわれも手術放射線治療後の再発症例に対し bev- acizumab投与にて一時的な病変の縮小が得られたWHO grade Ⅲ髄膜腫の症例を経験しているが，やはり長期的な制御は困難であった（Fig. 3）．. 症例提示（Fig. 3）. 51歳男性．右蝶形骨縁髄膜腫に対し開頭腫瘍摘出術を施行した．病理診断は atypical meningioma，Ki‒67 15.6％であった（Fig. 4A，B）．術後 6カ月で急速な再発があり，全摘出後局所放射線分割照射（61.2 Gy）施行．照射. 後5カ月で再発があり，周囲脳組織を含めて全摘出した．病理は anaplastic meningioma，Ki‒67 19％であった（Fig. 4C，D）．その 2カ月後，4カ月後に再発しそれぞれ全摘出後，4カ月後は摘出腔局所に放射線再照射（61.2 Gy）を行った．その際の病理診断では Ki‒67 40％とさらに高値であった．その2カ月後に局所再発を疑う所見があり，本邦では髄膜腫に対しては保険適用外ではあるものの，他に治療選択肢がないため患者と十分に相談したうえで bevacizumab投与を自費診療で 3コース行ったところ，造影病変は消失した．しかし 2カ月後に局所再発を疑う所見があり，その時点では経済的な理由もあり，bevaci-. A B C. D E F. Fig. 3 Axial MR images with contrast enhancement of a 51‒year‒old man with atypical meningioma secondary transformed to anaplastic meningioma with multiple recurrences who was treated with repeated surgeries, radiotherapies, and bevacizumab.. A：Preoperative MR image after initial surgery shows right sphenoid ridge meningioma. B： MR image 5 months after 2nd surgery and fractionated radiotherapy（61.2 Gy）（11 months after. initial surgery）showing tumor recurrence. C： MR image 2 months after 3rd surgery（13 months after initial surgery）with resection of the tumor. and adjacent brain showing tumor recurrence. D： MRI 2 months after 5th surgery（17 months after initial surgery）followed by repeated fractionated. radiotherapy（61.2 Gy）showing tumor recurrence. E： MR image after three courses of bevacizumab therapy showing complete resolution of the enhanc-. ing area. F： MR image 2 months after completing bevacizumab therapy showing regrowth of the enhancing area.. 脳外誌 30巻 5号 2021年 5月362. zumab再投与や手術は患者も希望されず，best supportive careの方針となり，その 9カ月後に死亡した．. 遺伝子変異髄膜腫の遺伝子変異に関しては多くの報告がある．Bi ら2）のレビューによれば，WHO grade Ⅱ/Ⅲ髄膜腫では NF2遺伝子変異，TERTプロモーター変異，grade Ⅱでの SMARCB1異常，clear cell meningiomaでの SMARCE1 異常，rhabdoid meningiomaにおける BAP1異常，その他染色体の増加や欠失，コピー数異常などが報告されている．Williamsら23）は 850例のWHO grade Ⅱ/Ⅲ髄膜腫と再発 WHO grade Ⅰ髄膜腫検体を遺伝子解析し， CDKN2A/B，ARID1A，KDM6A遺伝子変化は NF2変異型腫瘍で高頻度に生じるのに対し，BAP1/PBRM1，. AKT1，PIK3CA，SMO遺伝子変化は NF2野生型腫瘍で高頻度に生じると報告している．一方で，TERTプロモーター変異や TP53変異は NF2変異との相関がみられないことも報告している．その他 IDH1/2遺伝子の反復変異も報告されている9）．Biczokら3）は，TERTプロモーター変異はWHO grade Ⅱ/Ⅲ髄膜腫の再発と生存における予後不良因子と報告している．また，同じ腫瘍であっても空間的時間的な heterogeneityを呈することが分子標的治療を困難にするとされている2）．今後これらの遺伝子異常を標的とした新規薬物療法の開発が期待されている．. まとめ WHO grade Ⅱ/Ⅲ髄膜腫は現時点でも治療困難であ. Fig. 4 Histopathology of a 51‒year‒old man with atypical meningioma after initial surgery（A, B）. Sec- ondary transformed to anaplastic meningioma at the 3rd surgery（C, D）.. A： H & E staining, ×400 magnification, shows mitosis（small arrow）＞4 per 10 high‒power fields （HPFs）.. B：H & E staining, ×200 magnification, showing necrosis（arrowhead）. C：H & E staining, ×200 magnification, showing brain invasion（large arrow）. D： H & E staining, ×400 magnification, showing mitosis（small arrow）＞20 per 10 HPFs and loss of. meningioma‒like structure.. AA BB. CC DD. 363Jpn J Neurosurg VOL. 30 NO. 5 2021. 5. る．WHO grade Ⅱ症例では全摘出は亜全摘出よりも有効であり，亜全摘出後の放射線治療も有効である．近年は全摘出後の放射線治療を勧める報告が増えているが，第 3相臨床試験の結果が待たれる．WHO grade Ⅲ症例はいずれの治療を行っても予後不良である．高線量照射や中性子捕捉療法を含む粒子線治療の効果は期待でき，臨床試験の結果が待たれる．近年明らかになってきている遺伝子異常を標的とした，有効性のある新規薬物療法の開発が期待されている．. 利益相反著者らは日本脳神経外科学会へのCOI自己申告を完了しています．本論文に関して開示すべき COIはありません．. 文献 1） Bagshaw HP, Burt LM, Jensen RL, Suneja G, Palmer CA,. Couldwell WT, Shrieve DC：Adjuvant radiotherapy for atypical meningiomas. 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