がん診療オープンカンファレンス
多発性骨髄腫治療概論
血液内科
石川隆之
多発性骨髄腫とは
• 形質細胞が癌化したもの
• 単クローン性の免疫グロブリンを産生
する
• 骨髄内で多数の集塊を作って増殖す
る
• 集塊の近くの破骨細胞を活性化すると
ともに、造骨細胞を抑制し、溶骨性病
変をつくる—骨打ち抜き像
多発性骨髄腫の溶骨性病変
Suzuken Hpより
滋賀医科大学分子診断病理Hpより
三愛病院Hpより
多発性骨髄腫の診断（IMWG)
MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance)
血清M蛋白3g/dL未満、かつ骨髄中形質細胞比率10%未満
骨髄腫に伴う臓器障害がない
無症候性骨髄腫
血清M蛋白3g/dL以上、または骨髄中形質細胞比率10%以上
骨髄腫に伴う臓器障害がない
症候性骨髄腫
M蛋白量によらず骨髄腫に由来する臨床症状がある
治療適応は原則として症候性骨髄腫
M蛋白量のみでは治療適応を決められない
MGUS
• 70歳以上の高齢者において1-2%
にM蛋白血症を認める（MGUS)
• MGUSを呈する患者において年間
1%の頻度で多発性骨髄腫もしくは
原発性アミロイドーシスを発症する
（10年で10%、20年で20%)
• 症候性骨髄腫のほとんどにおいて
先行するMGUSの時期がある
症候性骨髄腫
多発性骨髄腫のうちCRABといわれる症状を呈するもの
• C: hyper
C
alcemia
• R:
R
enal insufficiency
• ベンズジョーンズ蛋白の尿細管沈着、高カルシウム血症、骨髄腫細胞の腎
臓浸潤、アミロイドーシス、軽鎖沈着症、など
• A:
A
nemia
• 骨髄腫細胞が赤血球造血を強く抑制する
• B:
B
one lesion
多発性骨髄腫の年齢別罹患率
（人）
35
30
25
20
15
10
5
0
万
人
あ
た
り
の
患
者
数
年齢
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 （歳）
男性
女性
10
全年齢では人口10万人
当たり年間2名が発症
神戸市では年30名
男性がやや多い
米国ではアフリカ系＞欧
州系＞東洋系
ガンプロ.com Hpより
国立がん研究センターがん対策情報センターHPより引用
造血幹細胞の老化と遺伝子変異
老化に従い造血幹細胞に遺伝子変異が蓄積する
健常人造血
幹細胞におけ
る遺伝子変異
数
Welch et al. Cell 150: 264–278,2012
愛知がんセン ターHPより
造血幹細胞と骨髄腫細胞
造血幹
細胞
遺伝子変異のあ
る造血幹細胞
成熟B細
胞
骨髄
抗原刺激
活性化B
細胞
活性化B
細胞
活性化B
細胞
活性化B
細胞
細胞増殖
形質細胞
分化
骨髄腫
細胞
成熟B細
胞
造血幹
細胞
活性化B
細胞
多発性骨髄腫の治療薬
１. アルキル化剤（エンドキサン、メルファラン）
2. ステロイド（プレドニゾロン、デキサメサゾン）
3. IMiDs (サリドマイド、レナリドミド)
プロテオゾーム阻害薬
細胞内でできた異常な蛋白はプロ
テオゾームで分解される
松本 弦・貫名信行
（理化学研究所脳科学総合研究センター 構造神経病理研究チーム）
骨髄腫細胞では大量の免疫グ
ロブリンを産生するため、異常な
蛋白もできやすい
プロテオゾーム阻害薬により異
常たんぱくが細胞内に蓄積し、
細胞障害を起こす
Immunomodulatory drugs (IMiDs)
Researches to find derivatives more
strongly inhibiting TNF-alpha
developed 4-amino analogues
which have > 50,000 times more
potent activity
CC-5013; Lenalidomide
CC-4047; pomalidomide
IMiDsの作用機序
IMiDsがあると重要な細胞内タンパク質が処理されてしまう
プラトーの維持
治療目標
CRの
獲得
多発性骨髄腫 治療戦略
過去の治療目標；プラトー期を維持すること
最近の治療目標；
免疫固定法でのM蛋白陰性化(完全寛解）
フリーライトチェインの正常化（厳密なCR）
時間
腫
瘍
量
MP療法
VAD療法
自覚症状なし
完全寛解
(IF陰性)
プラトー期
インターフェロン
ステロイド
無治療
多発性骨髄腫 治療戦略
過去の治療目標；プラトー期を維持すること
最近の治療目標；
免疫固定法でのM蛋白陰性化(完全寛解）
フリーライトチェインの正常化（厳密なCR）
時間
腫
瘍
量
VAD療法
自家移植（MPH大量）
自覚症状なし
完全寛解
(IF陰性)
インターフェロン
ステロイド
無治療
時間
腫
瘍
量
IMiDs, ボルテゾミブ +/-
自家移植（MPH大量）
自覚症状なし
完全寛解
(IF陰性)
治癒
地固め維持療法
骨髄腫症例の年代別生存率
Mayo Clinic（米国）において36年間（1971～2006年）に新規診断された多発性骨髄腫患者2981例の解析診断からの期間（月）
140
120
80
40
20
0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
1971-76 1977-82 1983-88 1989-94 1994-00 2001-0660
100
生存率
Diagnosis Period Median OS
1995-2000 30 mo 2001-2006a 45 mo
(P < .001) • Improvement in OS for the 2001-2006 diagnosis period attributed to use of novel agents and ASCT
多発性骨髄腫の予後因子
Adverse genetic lesion
1)1q増幅
2)17p欠失
3)t(4:14), t(14:16), or t(14:20)
多くの例で5年以上の生存が期待
されるようになったが、予後不良因
子を複数有する例の予後はいまだ
に不良
Leukemia (2012) 26, 349–355
遺伝子異常以外での予後不良因子
• 骨髄以外に病巣を作る例
• 治療反応性の良い骨髄腫細胞は骨髄の環境内でのみ生活できる
• 予後不良の骨髄腫細胞は骨髄の外で増殖できる
• 胸水、髄外腫瘤、白血病化
• β２ミクログロブリン高値例
プラトーの維持
治療目標
CRの
獲得
治癒？
カルフェルゾミブ
ポマリドマイド
抗CD36抗体
パノビノスタット
現在開発中の薬剤
多発性骨髄腫：
最近の治療の進歩
神戸市散る医療センター中央市民病院 血液内科
田端淑恵 石川隆之
骨髄腫症例の年代別生存率
Mayo Clinic（米国）において36年間（1971～2006年）に新規診断された多発性骨髄腫患者2981例の解析診断からの期間（月）
140
120
80
40
20
0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
1971-76 1977-82 1983-88 1989-94 1994-00 2001-0660
100
生存率
Diagnosis Period Median OS
1995-2000 30 mo 2001-2006a 45 mo
(P < .001) • Improvement in OS for the 2001-2006 diagnosis period attributed to use of novel agents and ASCT
新規薬剤
(現在日本で使用できる)
Bortezomib(BOR)：プロテオゾーム阻害薬。 骨髄腫細胞の増力を抑
制する。注射薬。初発患者に使用可能。
Thalidomide(THAL)：免疫調整薬剤(IMID)。 THALの代謝産物が骨髄
腫細胞に直接ダメージを加えたり、血管新生抑制する。内服薬。再発
難治例のみ。
lenalidomide(LEN)：THALの誘導体、IMID、THALの抗腫瘍作用を増強
し、再奇形性や副作用を軽減したもの。内服薬。再発難治例のみ。
THAL
LEN
BOR
治
療
効
果
抗腫瘍効果
＋
＋＋
＋＋
破骨細胞の抑制
ー
＋
＋
骨芽細胞の活性化
ー
ー
＋
副
作
用
深部静脈血栓症
＋
＋
ー
末梢神経障害
＋
ー
＋
血球減少
ー
＋
＋
★日本では、初期治療に使用できる新規薬剤はBORのみ。THAL,LENは再発難治性に使用可新規薬剤の治療成績（１）-1
HOVON-65/GMMG-HD4試験
VAD (N=414)
PAD (N=413)
・VCR：0.4mg d1-4 ・ADM：9mg/m2 d1-4 ・DEX：40mg d1-4,9-12,17-20 28日/サイクル ・Bor：1.3 mg/m2 i.v. d1,4,8,11 ・ADM：9mg/m2 d1-4 ・DEX：40mg d1-4,9-12,17-20 28日/サイクルHDM(n=347)
1HDM：214例 2HDM：133例HDM
Maintenance
×
2年間
Thal
50mg/日 連日Induction
×
3サイクル
Bor
1.3 mg/m2 2週毎HDM(n=352)
1HDM：210例 2HDM：142例 RIC allo-SCTSonneveld P, et al. J Clin Oncol 30:2946-2955, 2012
NDMM Stage II or III
Age 18–65 (n=744)
新規薬剤の治療成績（１）-1
VAD vs PAD HOVON-65/GMMG-HD4
35M
28M
登録時からのPFS
31M
26M
最終HDMからのPFS
Sonneveld P, et al. J Clin Oncol 30:2946-2955, 2012
HOVON-65/GMMG-HD4試験：PFS
新規薬剤の治療成績（１）-2
Sonneveld P, et al. J Clin Oncol 30:2946-2955, 2012
HOVON-65/GMMG-HD4試験：PFS
VAD vs PAD
中央値：NR 5yOS：61% 中央値：NR 5yOS：55%登録時からのOS
登録から12ヵ月時点のLandmark解析
新規薬剤の治療成績（２）
新規薬剤の治療成績（３）
初期治療に新規薬剤を使用した群としない群
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Follow up from Diagnosis (Years)
Pr
opor
tion
Sur
viv
ing
No Novel agent at diagnosis Received novel agent at diagnosis
Kumar SK et al., ASH 2012, Abs#3972
•One or more novel agents (Lenalidomide, thalidomide or
bortezomib) were used as part of initial therapy in 631 (62% of 1021
in whom treatment data was available).
Received novel agent No Novel agent
Median OS (95%CI) 7.3 years ( 5.9, NR) 3.8 years ( 3.1, 4.6)
初期治療奏功率の比較
Intensive arm (response ≥ VGPR prior to autograft)
4. Moreau et al Blood November 24, 2011 vol. 118 no. 5752-575 5. Kumar et al Blood. 2012 May 10;119(19):4375-82.
1. Sonneveld et al JCO 2012 30(24):2946-55
2. Morgan et al Haematologica. 2012 Mar;97(3):442-50 3. Cavo et al Lancet. 2010 Dec 8;376(9758):2075-85
0
10
20
30
40
50
60
70
Respon
se
rat
e
(%
)
CR
VGPR
VAD
(1)
CVAD
(2)
(3)
TD
VD
(4)
PAD
(1)
CTD
(2)
vtD
(4)
VTD
(3)
VRD
(5)
CVRD
(5)
MYXI
CRD
社内教育資料
骨髄腫の初期治療
多発性骨髄腫の治療は、どんなに強力な治療をしても
残念ながら完治は難しいとされている。
強力な化学療法後の自家末梢血幹細胞移植や新規薬剤
治療により、深い奏効を得ると奏効の深さに応じた生
存期間の延長がえられるようになったため、深い奏効
を目指した治療が行われている。
治療は大きく分けて、自家移植適応例の65歳未満と、
移植非適応例の65歳以上とで大きく異なる。
自家末梢血幹細胞移植
自家末梢血幹細胞移植は、65歳以下
の患者における標準治療である。
奏効の深さと予後は相関し、特にCR
達成例では長期生存が期待できる。
Palumboらは65歳以下の未治療骨髄
腫に対しLdで寛解導入後にMPLの地
固め6コース群と、タンデム自家移植
群とランダム化し、26ヶ月の観察期
間で2年PFSは、有意に自家移植群が
優れていた(54% vs 73%）。
現在、新規薬剤を二剤使用したBLD群
で寛解導入後、BLDでの維持療法群と、
自家移植群とで、ランダム化した試
験が進行中で、それにより新規薬剤
時代でも自家移植が有効かの結論が
でる予定。
VISTA: Bortezomib as Initial
Standard Therapy in MM
Primary endpoint: TTP
Assessment with melphalan and prednisone
MPV Cycles 1-4
Bortezomib 1.3 mg/m2 IV Days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32
Melphalan 9 mg/m2 + Prednisone 60 mg/m2 Days 1-4
Cycles 5-9
Bortezomib 1.3 mg/m2 IV Days 1, 8, 22, 29
Melphalan 9 mg/m2 + Prednisone 60 mg/m2 Days 1-4
MP Cycles 1-9
Melphalan 9 mg/m2 + Prednisone 60 mg/m2 Days 1-4
9 x 6-wk cycles (54 wks) in both arms
VISTA study
JCO.2009.26.0638
奏効率（CR/PR）(%)
VMP：30/40
MMの維持療法についてのコンセンサス
表
●HDT-ASCT適応、非適応にかかわらず導入療法後のLEN維持療法が推奨される （推奨度A、エビデンスレベル【Ⅰb】） ●一日投与量は10～15mgが推奨される （推奨度A、エビデンスレベル【Ⅰb】） ●3つのランダム化試験でLEN投与群に2次がんの発症が多く見られたため、恩恵とリスクについて患者に説明し、 投与について同意を得ること （推奨度A、エビデンスレベル 【Ⅰb】）Lenalidomide（LEN）維持療法
Thalidomide（THAL）維持療法
●HDT-ASCT後には奏効の改善、PFSとOS延長をもたらすThal維持療法が推奨される （推奨度A、エ ビデンスレベル 【Ⅰa】） ●FISHで定義されるdel（13q）、t（4；14）、あるいはdel（17p）などの予後不良染色体異常を有する患者、および 1回目の移植でVGPR以上の奏効が得られた患者ではTHAL維持療法は推奨できない （推奨度A、エビデンスレベル【Ⅰ ｂ】） ●一日投与量は50～100ｍｇ、投与期間は1年未満が推奨される （推奨度Ａ、エビデンスレベ【Ⅰb】） ●HDT-ASCT非適応患者に対する導入療法後のTHAL維持療法はPFSを延長するけれども、OSを延長した エビデンスがないこと、高齢者では副作用発現頻度が高くなるので、慎重投与が推奨される （推奨度A、エビデンスレベル【Ⅰb】）Bortezomib（BOR）維持療法
●現時点で、BORの維持療法としての効果を評価できる前方視的ランダム化試験はない。 （ただし、若年者で妊娠の可能性のある方などにはBORを使用している。）Recommendation
FIRST Trial: Study Design
1Facon T, et al. Lancet 2007;370:1209-18; 2Hulin C, et al. JCO. 2009;27:3664-70.
ISS, Inernational Staging System; LT, long-term; PD, progressive disease; OS, overall survival
【Lenalidomide Dose】
Nomal pts. 25mg (Days 1-21/28day cycle)
Moderate renal insufficiency 10mg(Days 1-21/28day cycle) Severe renal insuffiviency 15mg(Every other day of 21/28day cycle)
Facn T, et al. Continuous Lenalidomide and Low-dose Dexamethasone Demonstrates a Significant PFS and OS Advantage in Transplant Ineligible NDMM Patients – The FIRST Trial: MM-020/IFM 0701. Plenary presentation at: American Society of Hematology. 2013; December 7-10; New Orleans, LA.
FIRST Trial: Final Progression-free Survival
Facon T, et al. Continuous Lenalidomide and Low-dose Dexamethasone Demonstrates a Significant PFS and OS Advantage in Transplant Ineligible NDMM Patients – The FIRST Trial: MM-020/IFM 0701. Plenary presentation at: American Society of Hematology. 2013; December 7-10; New Orleans, LA.
再発・治療抵抗性骨髄腫の治療
HDT-ASCT施行後あるいは標準的化学療法 (SDT) 後の再発に
対するサルベージ療法では、可及的速やかに新規薬剤
(THAL,BOR,LEN)の使用が推奨される。
HDT-ASCTを施行後、２年以上経過した後の再発には、2回目
のHDTが推奨される
HDT-ASCT非適応患者の再発では、再発前の治療による奏効
期間が１年以上であれば、その治療法が推奨される。また、
奏効期間が１年未満でもPFSがその治療法により得られる
PFS中央値より長い期間であれば、その治療法が推奨される。
プラトー到達後6ヶ月以上を経た再発患者の治療にはプラ
トー到達前の治療が追従される
予後不良の染色体異常を伴う患者の再発・進行には新規薬剤
のBOR/LENが推奨される。
年齢別薬剤減量
骨折に対する治療
ビスホスホネート製剤は、破骨細胞のアポ
トーシスを誘導し、骨吸収を抑制する。
ビスホスホネート製剤の併用により骨痛や病
的骨折などの骨関連事象発生の減少効果のみ
ならず、生存期間の延長効果も期待できるよ
うになった。
以上のような 骨折に対する薬剤の進歩で、
骨折で寝たきりになる患者さんは非常に減少
した。
今後発売される新規薬剤
category New drugs Regimen
; combination with Len
Target
IMiDs Pomalidomide
（セルジーン）
Pom ± dexamethasone RRMM, Rev/Bor failure
Pom + Clarithromycin+Dex RRMM, >3 prior therapy
Pom + CPA+PLS proteasome inhibitor Carfilzomib
（小野薬品）
CFZ+Len + dexamethasone NDMM, Phase I/II Long term follow-up
MLN9708
（武田ミレニアム）
MLN9708+Len +dexamethasone PhaseI/II anti CS-1 antibody Elotuzumab
（ブリストル HuLuc63）
Elo+Len+dexamethasone RRMM, Phase II alkylating agent Bendamstine
（エーザイ） Ben+PLS vs MEL+PLS Ben+PLS+Thal （Ben+Len+Dex） NDMM, Phase I/II RRMM（ASH2011） HDAC inhibitor Panobinostat
（ノバルティス LBH589） Vorinostat （大鵬薬品 SAHA） （Bortezomibとの併用療法） （PhaseIII） Akt inhibitor Alkyl phospholipid Perifosine （ヤクルト） ( +Bor)
Perifosine+Len+dexamethasone
(PhaseI/II)
RRMM, Phase I(ASH2011)
mTOR inhibitor Everolimus
（ノバルティス）
Everolimus+Len RRMM, Phase I CD38 monoclonal
antibody
Daratumumab
（Genmab→J&J）
