遺伝性高血圧ラットの副腎における特異的レニンの著明な上昇

1 6 5

(

4

)

1

ナル セ ミツ ヒデ 氏名(生年月日〉 本 籍 学 位 の 種 類 学 位 授 与 の 番 号 学 位 授 与 の 日 付 学 位 授 与 の 要 件 学 位 論 文 題 目

成 瀬

光

栄

医 学 博 士 乙 第643 号 昭和

9

5

年

1

月20 日 学 位 規 則 第5条 第2項 該 当 ( 博 土 の 学 位 論 文 提 出 者 〉

Markedly Elevated cificeSp Renin lsLeve ni the Adrenal ni yallticeneG Hypertensive Rats 論 文 審 査 委 員 ( 遺 伝 性 高 血 圧 ラ ッ ト の 副 腎 に お け る 特 異 的 レ ニ ン の 著 明 な 上 昇 ) 〔 主 査 〉 教 授 鎮 目 和 夫 ( 副 査 〉 教 授 杉 野 信 博 ， 教 授 野 本 照 子

論 文 内 容 の 要 旨

研究目的 ヒト本態性高血圧症のモデルで、ある自然発症高血圧 ラット (SHR) の高血圧の成因には，多数の要因の関 与が示唆されてきたが，未だ解明されていない.生体 内昇圧系の代表であるレニン・アンジオテンシン系に 関しては，血中レニン活性が正常，腎摘出が血圧に影 響しない事等から，その病因的意義は少ないと考えら れる.一方，我々は抗レニン抗体を用いて副腎をはじ め種々の腎外組織中にレニンが存在する事を明らかに してきた.更に，アンジオテンシン I変換酵素阻害剤 ( C a p t o p r i l ) がSHR において高血圧発症防止及び著 明な降圧効果を示す事から，腎外組織中レニンの病態 生理学的意義が注目されている.本研究の目的は，高 血庄症における腎外レニンの役割を明らかにする為， SHR の副腎レニンを対照ラットと比較する事である. 研究方法 動物は

3 -48

週 齢 の 雄SHR と，その対照として同 週齢のistar-KyotoW 種(WKY) を用いた.ラットの 南側腎摘出前あるいは後に，ベントパルピタール麻酔 下にて脱血，生食にて組織を充分に潅流後，副腎を摘 出した.組織を 10mM ピロリン酸緩衝液 (pH )5.6 中 でポリトロンにて破砕後，遠心分離し上清を以下の測 定に用いた.抗レニン抗血清は，精製ラット腎レニン にて家兎を感作して作製した.副腎中のレニン活性は， 抽出液を腎摘ラット血奨， EDT Al-su， enahtelmnyhep f o n y ed1 irouif ， リン酸緩衝液 (0.2M ，pH 7)0. と共 8 0 3 に3TC 1 時間インキュベート後，生成アンジオテンシ ンI をラジオイムノアッセイにて測定した.このよう にして測定したレニン活性の内，前述の抗レニン抗体 とのプレインキュベートにより抑制される部分を，特 異的レニン活性とみなした.蛋白濃度は Lowry らの 方法で測定した. 研究結果 1)幼若 (3 週齢〉及び成熟(1 7逓齢〕ラットのいず れにおいても， SHR の副腎レニンはWKY に比べ著 明な高値を示した. 2 ) 71週齢のSHR 及 びWKY の両側腎摘後，血中レ ニンは6 時間で既に著明な低下を認めたのに対し，副 腎レニンは腎摘出後63時間まで時間と共に増加を示し た.しかし， SHR とWKY の副作用レニンレベルの相 対的関係は，腎摘前と同様に維持された. 3 ) 加齢に伴う副腎レニンの変化を， 3適齢から

8

4

週 齢にわたり検討した結果，SHR の副腎レニンは22週齢 以後，加齢と共に減少傾向を示した.しかし，

8

4

週齢 においてもなおWKY に比べ高値であった.

4

)

実体顕微鏡下で副腎を皮質と髄質に分離し，各部 位でのレニンレベルを比較した結果，SHR において副 腎皮質のレニンが著増している事が明らかにされた. 考察 本研究は， SHR の副腎レニンがWKY に比べ著明 に増加している事を明らかにした.この副腎レニンの 増加は，高血圧発症前及び発症後の71週齢まで持続的

1 6 6 に認められた事から，高血圧に伴う三次的変化ではな く，病因的意義を有すると共に，高血圧の維持にも関 与している事が示唆された.現在までに， SHR の他の いかなる組織にもこのように高いレニンレベルは認め られていない.腎摘後，血中レニンレベルとは対照的 に副腎レニンが増加を示した事は，この組織中レニン が血液由来ではなく，副腎自体に由来する事を示して L 、る. 従来から，SHR の副腎機能元進が形態学的に報告さ れて来たが，その後，副腎dopamineβ-hydroxylase の 増加や血中コルチコステロン，アルドステロンの増加 も報告されてきている.一方，アンジオテンシンI がI 副腎皮質のステロイドや髄質のカテコールアミン産生 を促進する事はよく知られている.それ故，本研究の 結果は， SHR において副腎の内因性レニン・アンジオ テンシン系の尤進が，副腎機能を介して高血圧の発症， 維持に関与している事を示唆している. 結論 1)精製レニンに対する抗血清を作製し，その応用に より組織中の特異的レニンを定量する方法を開発し た. むその方法により， SHR の副腎レニンが対照に比 べ著明に増加している事を，世界で初めて明らかにし た 3 ) この副腎レニンの増加は，現在までに報告されて いるSHR での種々の異常の中で，最も著明なものの 一つで，副腎機能を介して，高血圧の発症，維持に重 要な役割を果していると考えられる.

論 文 審 査 の 要 旨

本 論 文 は 精 製 レ ニ ン に 対 す る 抗 血 清 を 作 製 し ， そ れ を 用 い て 組 織 中 の 特 異 的 レ ニ ン を 定 量 す る 方 法 を開発し，その方法により遣伝性高血圧ラット (SHR) の 副 腎 レ ニ ン が 対 照 に 比 べ 著 明 に 増 加 し て い る 事 を 世 界 で 初 め て 明 ら か に し た も の で あ る . こ の 副 腎 レ ニ ン の 増 加 は ， 現 在 ま で に 報 告 さ れ て い る SHR で の 種 々 の 異 常 の中で 最 も 著明 な もの の 一 つ で ， 副 腎 機 能 を 介 し て高 血圧症の発 症，維 持に重要 な 役 割 を 果 た し て い る 可 能 性 を 示 し た も の で 医 学 上 価 値 あ る も の と 認 め ら れ る . 主論文公表誌 Markedly edatleve nienr ni het lnadrea fo g e n e t i c a l l y eivsenrtepyh _star (遺伝性高血圧ラッ トの副腎における特異的レニンの著明な上昇〉 P r o c e e d i n g s fo het N aalnoit Academy fo S c i e n c e s tfo eh tdeinU settaS f Amer-o i c a _ Volume _97 Number 5， _pp 9523 - 3992 (May )2891 副論文公表誌 1)血楽レニン基質濃度および血奨レニン濃度の測 定法. 綜 合 臨 床 72 )01( 2001-2004 1()879 2 ) 形質細胞腫を合併した末端肥大症の 1例. 内科 24 (5) 873-876 1()879 3 ) Addison 病の診断. 臨床成人病 8 ()21 3918 -1898 )8791( 4 ) CUSHING 症候群. 臨床科学 41 (8) 944-953 1()879 5 ) 原発性アルドステロン症の2 症例 一腎障害，浮腫を伴った各 1 例一一 8 0 4 東女医大誌 49 (3) 348-355 )7991( 6 ) A csea fosisotycoitsih X adeatcisos with p a n h y p o p i t u i t a r i s m and hyperimmunog-l o b u l i n e m i a G and .E (汎下垂体機能低下症 と高免疫グロプリンG 及 びE血症を伴った ヒスティオサイトーシスX の 1 例〉 E n d o c r i n o l ]pn 62 (2) 291-296 9)719( 7)内分泌と代謝をめぐる CPC 1()52 ，特発性アル ドステロン症とJ思われた2例. 医学のあゆみ 511 (3) 291 -142 1(0)89 8 ) nloolarporP dInC 巴)lar とenotcaolnoripS 併用 による本態性高血圧の治療. 医学と薬学 6 (6) 8561 -1691 1(89)1 9 ) A ceas f iodetalos growth hormone cyneicfied a s s o c i a t e d with lailimaf enxiroyht ingbind g l o b u l i n _ycneicifed (家族性サイロキシン結 合グロプリン欠損症を伴った単独成長ホルモ ン欠乏症の 1 例〉 E n d o c r i n o l ]pn 82 (1) 83-85 819( )1 1 0 ) Renin stsiex ni high noiatntrnecoc ni eht

a d r e n a l gland tfo eh ra.t (ラット副腎にお ける高濃度のレニンの存在) B i o m e d i c a l Res 2 (5) 583-586 891( )1 1)1 Tota !ly ievitcan inner zymogen and tnereffid

forms afo eivtc nnier ni hog nirab .seussit 〔ブタ脳組織における完全不活性型レニン前 酵素および種々の活性型レニンについて〉

J

loiB Chem 562 )11( 5572-5576 1(89)1 1 2 ) evitisnse-ydobitnA inner afolnaerd and -siser t a n c e selssev si markedly detavlee ni s p o n t a n e o u s l y evienstrepyh .star (自然発症 高血圧ラットの副腎および抵抗血管における 著明に上昇した抗体感受性レニン〉 C l i n icS 63 781 -189 1()289 1 3 ) 中枢ならびに末梢のレニン・アンジオテンシン 系. 病態生理 1 (5) 498-503 1()289 8 0 5 1 6 7 1 4 ) Renin stsixe human ni lnareda .eussit (ヒト副 腎組織におけるレニンの存在〉

J

Clin Endocrinol Metab 57 (3) 482-487 1()389 1 5 ) The ubces !lralu noitubirtsid rfo nine ni hog a n t e r i o r .yratiutip (ブタ下垂体前葉における レニンの細胞内分布〉 E n d o c r i n o l o g y 131 (1) 344-347 )3891( 1 6 ) alocL noiratenge afoninseotign tnieh ykidne and nieussit .erutluc (腎及び組緩培養にお ける局所でのアンジオテンシン生成〉 C l i

n Exp Hypertens A ( 7 & 8) 1731 -1149 ( 1)389 1 7 ) 腎外レニンに関する最近の知見. 第11 回東京女子医大高血圧研究会抄録 1 -25 1()389