はじめに
原発性血管炎は，罹患血管のサイズから大型 血管炎，中型血管炎ならびに小型血管炎に分類 される．このうち，小型血管炎は細動脈，毛細 血管，細静脈領域に起こる血管炎で，時に小動 脈も侵されることがある．免疫複合体に関与す る群及び関与しない（pauci-immune）群に大別 される．後者のなかに，抗好中球細胞質抗体 （anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）と 認識される疾患標識抗体に基づいたANCA関連 血管炎（ANCA-associated vasculitis：AAV）と言 われる疾患群が存在する1）．ANCAは 1982 年， Daviesらにより細血管炎を示す患者におけるヒ ト好中球細胞質への自己抗体として報告され た．蛍光染色patternによりびまん性に染色され るcytoplasmic ANCA（c-ANCA）及び核の周辺の みが染色されるperinuclear ANCA（p-ANCA）と に分類された．AAVの発症機序の 1 つとして， 好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular traps：NETs）が注目されている．外来病原因子 に対応するため，ANCAにより活性化された好中 球はクロマチン線維であるNETsを放出する．さ らに，NETsはANCAを産生するサイクルに入る． また，多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA）の肺壊死性肉芽腫にも 局在が認められ，肺線維化の誘導にも関与して い る． こ の な か にPR3（proteinase 3） やMPO （myeloperoxidase）といった抗原が含まれてお り，組織障害やAAVにおける血管炎，自己免疫 反応の惹起に関与しているのではないかと推測 されている2～4）．c-ANCAはGPAの疾患標識抗体 であり，対応抗原はPR3，また，p-ANCAは顕微 鏡 的 多 発 血 管 炎（microscopic polyangiitis： MPA）や好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosin-ophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA） 等で高率に検出され，MPOが対応抗原であるこ とが知られている．しかし，実臨床においては， PR3-ANCA陽 性 のMPAやMPO-ANCA陽 性 のGPA が存在し，必ずしも疾患とANCAが1対1対応と 東邦大学びまん性肺疾患研究先端統合講座116th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine：Educational Lecture：14. Interstitial pneumonia in ANCA-associated vas-culitis.
Sakae Homma：Department of Advanced and Integrated Interstitial Lung Diseases Research, School of Medicine, Toho University, Japan. 本講演は，平成31年4月28日（日）名古屋市・ポートメッセなごやにて行われた．
ANCA関連血管炎における間質性肺炎
本間 栄 Key words 抗好中球細胞質抗体（ANCA），血管炎，MPO-ANCA，間質性肺炎はならない．また，MPO-ANCAは薬剤誘発性血 管炎や粉塵吸入誘発血管炎等でも陽転化する． 肺は腎臓と並んで血管炎が好発する臓器であ り，その理由として，血管作動性物質を産生す る細胞が多いこと，血管網が密であること，気 道・血流を介して感作抗原に曝露されやすいこ と等が挙げられている．AAVにおいて，肺病変 は多彩な形態を呈する．MPAでは肺胞出血や間 質 性 肺 炎（interstitial pneumonia：IP），GPAで は気道狭窄等の気道病変や肺内結節陰影，空洞 性陰影，肺胞出血が多く，EGPAの多くは喘息が 基礎にあり，好酸球性肺炎や肺胞出血等を呈す る．本稿では，AAVにおけるIPについて概説する．
1．MPO-ANCA陽性間質性肺炎の疾患概念
血 管 炎 症 候 群 の 分 類 及 び 診 断 に 関 し て， Chapel Hill Consensus Conference（CHCC）19945） では，障害血管の血管径による血管炎症候群の 分類がなされ， 小型血管炎のなかにGPA及び EGPAに加え，MPAが結節性多発動脈炎（polyar-teritis nodosa：PAN）から独立した疾患概念と して明記され，そして，ANCAとこれらの疾患の 病態との関連性の解明等を背景に，この 3 疾患 は，ANCAと関連する小型血管炎として，AAVと いう名称で総称されるようになった．その後， AAVの分類や診断には，主として，米国リウマ チ 学 会（American College of Rheumatology： ACR）分類基準とCHCC1994が用いられてきた． しかし，ACR分類基準には診断項目としてANCA が，疾患としてMPAが含まれていなかった．一 方，CHCC1994 は，血管炎症候群に含まれる疾 患の名称及び概念の定義を目的としており，具 体的な臨床所見の記載がなかった．従って，こ の 2 つの基準を用いても，重複診断症例や分類 不能症例等がかなりみられることが問題となっ ていた．この問題点を解決する目的で，ACR分 類 基 準・CHCC分 類・ 血 管 炎 代 用 マ ー カ ー・ ANCA所見を利用し，AAV及びPANを段階的に分 類していく欧州医薬品庁（European Medicines Agency：EMA）アルゴリズムが2007年にWatts らによって提唱された1，6）．このアルゴリズムで は，原発性全身性血管炎患者を，その上流から 規 定 の 条 件 に 従 い，EGPA，GPA，MPA， さ ら に，PANへと順次分類していく．そして，いず れの条件にも該当しない症例は，「分類不能」に 分類される．すなわち，「分類不能」は，臨床的 にAAVに矛盾しない症候を呈するものの，ACR 分 類 基 準 やCHCC分 類 等 に よ る 分 類 に よ り， EGPA，GPA，MPAならびにPANのいずれにも該 当しない症例である． 近年，国内では，2009～2010年に新たにAAV と診断された 156 例をEMAアルゴリズムにより 分類し，その臨床的特徴を検討した前向きコ ホ ー ト 研 究（Remission Induction Therapy in Japanese Patients with ANCA-associated Vasculi-tis：RemiT-JAV）が行われた（表1）7）．156例中 31例が「分類不能」に分類され，平均年齢は73 歳，ANCAは29例（94％）でMPO-ANCAが陽性， 全身症状を90％以上で認め，欧州血管炎研究グ ル ー プ（European Vasculitis Study Group： EUVAS）による重症度分類では，15 例（48％） が早期全身型，13 例（42％）が全身型であっ た．この研究では，EMAアルゴリズムの血管炎 代用マーカーにIP及び肺胞出血を加えて検討が 行われたが，分類不能に分類された症例のう ち，19例（61％）にIPの合併が認められ，その 全例でMPO-ANCAが陽性で，13 例はIP以外の臓 器病変の合併が認められなかった．31例の「分 類不能」症例中，厚生労働省MPA診断基準の確 実，疑いを満たした症例はそれぞれ 1 例，26 例 であった． 以上から，MPO-ANCA陽性及びIP合併の多い 本邦のAAV患者では，EMAアルゴリズムでは「分 類不能」とされる患者が一定数存在し，MPAあ るいはMPO-ANCA陽性のIPであることが推察さ れた．2．ANCA陽性間質性肺炎の疫学・病態
ANCA陽性IPは，主として，1）MPO-ANCA陽 性のMPAに合併するIP，2）肺以外には血管炎の 所見を伴わないMPO-ANCA陽性のIPの 2 種類に 大別される．肺血管炎，IPとMPO-ANCAの関連 については，①肺胞毛細血管炎や微量の肺胞出 血が繰り返されて線維化を誘発する説，②MPO-ANCA自体及びNETsを介して肺の線維化を進行 させる説の他，③IPの慢性炎症がMPO-ANCAを 産生する説が唱えられている（図 1）． 1）MPAに合併する間質性肺炎 AAVにおける肺病変は多彩な病態を呈する が，MPAでは肺胞出血やIPが多く認められる． 特に日本をはじめとするアジアのAAV患者で は，欧米に比較し，IPの合併の頻度が高いとさ れる． 有 村 ら は，17 例 のMPAを 含 む 46 例 のMPO-ANCA陽性例を検討し，肺病変の合併が 60.8％ で，そのうち 23.9％が肺胞出血，43.5％がIPで あったと報告している．著者らは，MPO-ANCA 表1 Comparison of demographics and disease states among AAV diseases（Sada KE，et al：Arthritis Res Ther 16：R101，2014）
Classification and characteristics of Japanese patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vas-culitis in a nationwide，prospective，inception cohort study
RemIT-JAV study： Remission Induction Therapy in Japanese Patients with ANCA-associated Vasculitis （AAVの寛解導入治療に関する観察研究）
EGPA
（n＝14） （n＝33）GPA （n＝78）MPA/RLV Unclassifiable （n＝31）
Male/female 5/9 12/21 35/43 9/22 Mean（median）age（years）a，c 58.0±16.9（62） 63.6±12.6（61） 71.1±10.0（73） 70.6±11.8（73） MPO-ANCAa，c 7（50.0） 18（54.6） 76（97.4） 29（93.5） PR3-ANCAb，c 0（0） 15（45.5） 2（2.6） 1（3.2） ANCA-negativea，b 7（50.0） 3（9.1） 1（1.3） 2（6.5） Serum creatinine（mg/dl）a 0.71±0.39 1.51±1.32 2.46±2.18 0.69±0.23 Disease severityc Localised 0（0） 4（12.1） 0（0） 0（0） Early systemic 1（7.1） 5（15.1） 15（19.2） 15（48.4） Generalised 13（92.9） 18（54.6） 47（60.3） 13（41.9） Severe 0（0） 6（18.2） 16（20.5） 3（9.7） General performanced 0/1/2/3/4 1/7/2/4/0 8/11/2/11/1 10/29/17/16/6 3/11/7/9/1 Nongranulomatous pulmonary involvement
Interstitial lung diseasea 2（14.3） 3（9.0） 37（47.4） 19（61.3）
Alveolar haemorrhage 0（0） 2（6.1） 9（11.5） 2（6.5） 間質性肺病変は，日本のAAV患者において重要な合併症である．
Comparisons between the EGPA，GPA，and MPV/RLV groups were made by Student t test or Mann-Whitney U test. Statistical significance was determined by P＜0.05/3 using Bonferroni correction：
a：EGPA versus MPA/RLV． b：EGPA versus GPA．
c：GPA versus MPA/RLV. Unclassifiable AAV was not compared with other forms of AAV.
d： General performance was categorised according to the World Health Organization performance status except category 5（death）．
陽性IP 31 症例の画像病理所見を検討した．31 症例中，MPAは 8 例に認め，基礎疾患のない特 発性を9例に認めた．胸部CT（computed tomog-raphy）では，26 例で蜂巣肺が認められ，胸膜 直下から肺外層，下肺野優位な網状陰影が主体 であった．組織学的検討は13症例に行われ，全 例にUIP（usual interstitial pneumonia）パターン が 認 め ら れ た が，3 症 例 に お い て は，cellular NSIP（non-specific interstitial pneumonia）との
混在が認められた8）．UIPパターンの病理組織像 を図 2に示す．胸膜直下，小葉辺縁の線維化の 形成を認め，小葉間間質に接する末梢筋型肺動 脈領域に弾性板の断裂を伴う血管炎を認める （図 2A，B）． 我が国で行われた厚生労働省研究班による MPO-ANCA関連血管炎に関する重症度別治療プ ロトコールの有用性を明らかにする前向き臨床 研 究（Prospective study of the severity-based treatment protocol for Japanese patients with
MPO-ANCA-associated vasculitis：JMAAV）にお いては，厚生労働省のMPAの診断基準により診 断されたMPO-ANCA陽性のMPA 48例のうち，肺 病変は 22 例（46％）に認められたとされてい る．また，肺胞出血を除いたIPのみを有する症 例は，肺限局型血管炎（pulmonary limited vas-culitis：PLV）と定義され，6 症例（12.5％）に PLVが認められた9）．従って，MPAの一部の症例 や分類不能のAAV患者には，PLVに該当する症 例が一定数含まれるものと推察される． 2）ANCA陽性で他臓器に病変がない間質性肺炎 MPO-ANCA陽性のIPには，MPAに合併する症 例以外に，血管炎に基づく他の臓器病変が認め られない症例（PLV）が存在する． IP診断時にMPO-ANCA陽性であることが多い が，なかには，原因不明の特発性間質性肺炎と 診断された症例が経過中にMPO-ANCAが陽転化 する症例や，腎障害や肺胞出血を発症しMPAと 図1 肺病変形成機序（仮説）
MPO-ANCA：myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ROS：reactive oxygen species
MPO-ANCA-associated vasculitides
ANCA production
activated neutrophils (MPO positive cells)
alveolitis associated with/without vasculitis alveolar capillaritis
alveolar hemorrhage (DAH) pulmonary fibrosis (PF) autoimmune dysregulation
vascular endothelial cell injury alveolar epithelial cell injury bronchiolitis genetic background
HLA-DR9
pathogenesis (hypothesis)
proteinase, NETs released MPO, ROS
environmental factors silica exposure （earthquake） drug (PTU) bacterial infection (S. aureus)
Pulmonary involvement in MPO-ANCA-associated vasculitides may appear dramatically with DAH due to alveolar capillaritis. Alternatively, it may occur in a more insidious form, with the gradual development of PF as a result of slowly evolving pulmonary inflammation.
診断される症例も存在する．MPO-ANCA陽性IP の臨床的特徴としては，以下のものが考えられ る．①高齢男性に多い．②22～35％の患者にお いて 5 カ月から数年，IPが先行し，MPAに進展 する例が存在する．③胸部HRCT（high-resolution computed tomography）で 73～100％に蜂巣肺 （UIP pattern）を認め，NSIP，気腫合併肺線維症 （combined pulmonary fibrosis and emphysema： CPFE）pattern等も認められる．最近の報告で は，蜂巣肺の囊胞周囲の浸潤影が目立つ症例が 存在し，IPF（idiopathic pulmonary fibrosis）/UIP
との相違点であるとされている10）（図 3）．④病 理学的には，UIP patternが主体の組織所見が多 くを占めるが（80％），水腫様の線維化やNSIP patternの混在，リンパ濾胞の形成ならびに細気 管支炎の合併等，多彩であり膠原病肺に類似し ている．なお，蜂巣肺様の囊胞形成機序に細気 管支病変が関与していることが報告されてい る10）．⑤予後は 5 年生存率が 50～60％であり， IPFと同等に不良である（表 2）． また，国内では，IPの疫学調査において，IPF と診断された症例の9％がANCA陽性であり，そ の 30％は後にMPAに進展したと報告されてい る．また，61 例のIPF患者を対象とした後ろ向 き研究で，MPO-ANCAとの関連やMPAへの進展 が検討され，IPF診断時には，3例（5％）でMPO-ANCAが陽性で，6例で経過中にMPO-ANCAが陽 転化した．これら 9 例のうち，2 例が観察中に MPAを発症した．従って，MPO-ANCA陽性で他 臓器に病変がないIPは，MPAの亜型なのか，感 染や粉塵吸入等のIPに共通の病因から引き起こ される病態なのか，単なる合併なのかは不明で あり，今後，包括的な検討が必要である．以上 より，特発性間質性肺炎においても，定期的に ANCA値の測定，画像所見及び尿所見等の評価 が必要と考えられる． 3）治療 ANCA関連血管炎の全身型でIPを合併した症 例においては，血管炎のガイドラインに準じた 形での治療が推奨される． 一方で，PLVについて治療に関する定まった 推奨がない．2012 年に解析結果が報告された JMAAVにおいて，52 症例中 6 症例（11％） に PLVを認めていたが，その治療内容はステロイ ド単剤 3 例，ステロイド＋シクロホスファミド 静注療法 1 例，経口シクロホスファミド 1 例， 他の免疫抑制薬 1 例という結果であった．自験 図2 MPAの間質性肺炎（病理組織像） A：胸膜直下，小葉辺縁に線維化を認める（UIP pattern）． B：末梢肺動脈領域（PA）に血管炎を認める．
PA: leukocytoclastic angitis Rt S9
UIP pattern
では，PLV（UIP pattern）が他臓器病変に先行 した例では，N-acetylcysteine，pirfenidoneなら びにnintedanib等の特発性間質性肺炎に準じた 治療を行い，他臓器病変が出現した時点でMPA に準じた治療に変更している．また，PLVであっ ても，血管炎に関連する発熱等の症状を呈する 場合には，MPAに準じた治療を行っている． PLV症例の治療戦略において，IP病変が不変 であれば，他臓器の血管炎が明らかになるま で，無治療で経過観察をすべきか，早期に治療 介入すべきか，治療は免疫抑制薬を使用するの か，IPFに有効性が確認されている抗線維化薬を 使用するのか等については，今後，症例を蓄積 し，検討する必要がある．
おわりに
欧米と我が国では，血管炎のサブタイプの発 症 頻 度 や 臨 床 所 見 に 相 違 が あ る． 特 にMPO-ANCA陽性のIPには，①MPAに合併するもの，② MPO-ANCAのみ陽性で，他臓器病変を認めない PLVが存在し，日本人に多く，予後も不良であ る．このような病態の克服には，日本人を対象 にした質の高い全国的な専門施設の共同研究に よるエビデンスの確立が必要である．一方で， 欧米との研究協力体制を持ち，質の高い研究を 行うことも重要である．現在，厚生労働省「び まん性肺疾患に関する調査研究」班と「難治性 血管炎に関する調査研究」班が合同で「ANCA陽 図3 MPA合併間質性肺炎（胸部CT） 蜂巣肺周囲の浸潤影は免疫抑制療法後（PSL＋AZA）消失し，蜂巣肺が残存し ていた． PSL：prednisolone，AZA：azathioprine PSL 60 mg＋AZA A B C D性間質性肺炎の検討部会」を立ち上げた．臨床 的に有用なAAV診療ガイドラインに改訂するた めに，新規診断マーカーの開発や病態研究の成 果等，最新の研究成果を反映させると共に，欧米 の学会と共同で国際コホート研究を進めている． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：本間 栄；寄附 金（小野薬品工業，中外製薬，日本ベーリンガーインゲ ルハイム），寄附講座（旭化成ファーマ，塩野義製薬， 中外製薬，帝人ファーマ，日本ベーリンガーインゲルハ イム） 表2 MPO-ANCA positive IP
authors （M/F）sex （yrs）age specificityANCA chest CT findings AAV preceding IP （mean IP⇒AAV
mo） survival comparison
Homma
（2004） （17/14） 6931 All MPO （84%）HC：26
MPA：8 CTD：14
None：9 ND ND 5-y：50% ≒IPF Foulon （2008） （15/2）17 66 MPO：6 PR3：1 Others： 10 HC：17
（100%） MPA：7 （35%）MPA：6 53 mo 3-y：40% ≒IPF Hervier （2009） （9/3）12 70 All MPO UIP：6 NSIP：1 ND：5 MPA：10 GPA：2 （25%）MPA：3 ND ND ND Nozu
（2009） （7/12）19 69 MPO：17PR3：2 （73%）HC：11 MPA：4 ND ND 5-y：60% ≒IPF Tanaka （2012） （6/3）9 62 MPO：8 UIP：6 NSIP：1 OP：1 DAD：1 0 0 ND MST＝46 mo ND Ando
（2013） （9/0）9 69 All MPO （histology）UIP/P：7 UCTD：3MPA：2 （22%）MPA：2 38 mo MST＝62 mo ≒IPF our study
（2017） （20/21） 7341 All MPO （54%）HC：22 MPA：28 （22%）MPA：9 26 mo MST＝78 mo5-y：61% ND
MPO：myeloperoxidase，ANCA：anti-neutrophil cytoplasmic antibody，CT：computed tomography，AAV：anti-neutrophil cyto-plasmic antibody-associated vasculitis，IP：interstitial pneumonia，HC：honeycombing，MPA：microscopic polyangiitis，CTD： connective tissue disease，ND：not detected，PR3：proteinase 3，UIP：usual interstitial pneumonia，NSIP：non-specific intersti-tial pneumonia，GPA：granulomatosis with polyangiitis，IPF：idiopathic pulmonary fibrosis，OP：organizing pneumonia，DAD： diffuse alveolar damage，MST：median survival time，UCTD：undifferentiated connective tissue disease
文 献
1） 有村義宏，他編：ANCA関連血管炎の診療ガイドライン．厚生労働省難治性疾患等政策研究事業．2017.
2） Kessenbrock K, et al : Netting neutrophils in autoimmune small-vessel vasculitis. Nat Med 15 : 623―625, 2009. 3） Masuda S, et al : Formation and disordered degradation of neutrophil extracellular traps in necrotizing lesions
of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Am J Pathol 189 : 839―846, 2019.
4） Chrysanthopoulou A, et al : Neutrophil extracellular traps promote differentiation and function of fibroblasts. J Pathol 233 : 294―307, 2014.
5） Jennette JC, et al : Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 37 : 187―192, 1994.
6） Watts R, et al : Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-asso-ciated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann Rheum Dis 66 : 222―227, 2007. 7） Sada KE, et al : Classification and characteristics of Japanese patients with antineutrophil cytoplasmic
anti-body-associated vasculitis in a nationwide, prospective, inception cohort study. Arthritis Res Ther 16 : R101, 2014.
8） Homma S, et al : Pulmonary fibrosis in myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vascu-litides. Respirology 9 : 190―196, 2004.
9） Ozaki S, et al : Severity-based treatment for Japanese patients with MPO-ANCA-associated vasculitis : the JMAAV study. Mod Rheumatol 22 : 394―404, 2012.
10） Hosoda C, et al : Clinical features of usual interstitial pneumonia with anti-neutrophil cytoplasmic antibody in comparison with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology 21 : 920―926, 2016.
