第27回 日本頭頸部外科学会総会ならびに学術講演会

近年、甲状腺癌の病態解明が進み、生殖細胞におけ

る

RET

遺伝子異常のジェノタイプとフェノタイプの

関係、受容体型チロシンキナーゼや血管内皮細胞増

殖因子（Vascular Endothelial Growth Factor：

VEGF）の関与などが明らかになってきている。

同時に甲状腺癌に対する分子標的薬（Tyrosine

Kinase Inhibitor：TKI）の開発が進み、現在、根治切

除不能な甲状腺癌に対しソラフェニブとレンバチニブ

が、根治切除不能な甲状腺髄様癌に対しバンデタニ

ブが適応を取得している。

一方、2010年、厚生労働省から『患者の退出基準の

通知』が出され、遠隔転移のない分化型甲状腺癌で

甲状腺全摘術後のアブレーションは、

131

_{Ⅰの投与量が}

30mCi（1.1MBq）までなら外来で実施できるように

なった。さらに、2012年より、遺伝子組み換えヒト型甲

状腺刺激ホルモン製剤（ヒトチロトロピン アルファ）が

アブレーションの補助として使用できるようになり（診

断の補助については2009年より使用可）、放射性ヨ

ウ素内用療法（RAI治療）の環境も大きく変化した。

今回は、日本医科大学大学院医学研究科 内分泌外科

学分野 教授の 杉谷 巌 先生に、甲状腺癌のこれまで

の治療の流れと現状、外来アブレーションに関する知

見、そしてTKIの適応について概説いただく。

日本医科大学大学院医学研究科

内分泌外科学分野

教授

杉谷 巌

先生

神戸大学大学院医学研究科

耳鼻咽喉科頭頸部外科学分野

教授

丹生 健一先生

分子標的薬の登場による

The 27th Annual Meeting of the Japan Society

for Head and Neck Surgery

日本頭頸部外科学会総会

ならびに学術講演会

甲状腺癌治療の

新時代に考えるべきこと

京王プラザホテル

会場

演者

司会

教育セミナー4

開催日

2017

_{年 月}

2 3

_日

_（金）

　　

　これまで、欧米と日本では、PTCに対する治療方針に大き

な違いがあることが指摘されてきた（表1）。実際、2006年に

実施された調査

4）

_{では、欧米、アジア・オセアニアでは低危険度}

（T2）のPTCに対してほぼ100％甲状腺全摘術が適応となっ

ているのに対し、日本では甲状腺温存術が約80％に適応され、

全摘術は20％程度にすぎないことが明らかになった。私が癌研

究会附属病院/研究所で師事した故藤本吉秀先生は、

「PTCは

予後の面から低危険度癌と高危険度癌という質的に異なる2つ

に分かれる」、

「通常、低危険度癌が時間の経過とともに高危険

度癌に変わることはない」と考えておられた。この考えを裏付け

る報告として、藤本先生は、遠隔転移や腺外浸潤のない低危険

度のPTC症例49例を対象にした35～45年のフォローアップに

おいて、原病死は1例のみで、未分化転化が認められた症例は

1例もなかったという結果

5）

_{を発表されている。また、藤本先生}

は、

「PTCは治療開始時に、癌死する可能性が高い高危険度癌

と、そうではない低危険度癌とを見極める必要がある」と説か

れていた。我々はPTC症例604例を対象に、高危険度群と低

危険度群

※1

_{に分けて疾患特異的生存率を調査した。その結果、}

10年生存率は高危険度群であっても68.9％、低危険度群では

99.3％

6）

_{であった。}

　この結果を踏まえ、2005年、がん研有明病院ではPTCに対

して極力甲状腺を温存するとしていた治療方針を、低危険度

と分類された場合には甲状腺切除範囲（全摘または葉切除）を

「informed decision」により決定することとし、亜全摘は廃

止した。高危険度と分類された場合は、局所根治切除のうえで

生殖細胞における

RET 遺伝子の異常は、甲状

腺髄様癌や上皮小体腫瘍、ヒルシュスプルング

病など様々な疾患の病態形成に関与している。

一方、体細胞レベルでチロシンキナーゼの活

性化をきたす異常をきたした場合は甲状腺癌

の原因となる。

近年、

RET 遺伝子のジェノタイプとフェノタイ

プの関係が明らかになってきており、米国甲状

腺学会（American Thyroid Association：

ATA）ガイドラインでは、小児において生殖

細胞でRET 遺伝子の異常がみつかった場合、

その変異部位によっては数ヵ月以内に甲状腺

を予防的に摘除することが推奨されるように

なった

1）

_。また、

_{RET 遺伝子は、甲状腺乳頭癌}

（Papillary Thyroid Carcinoma：PTC）に

おいても認められることがある。この場合は、

点突然変異ではなく、2つの全く別の染色体上

にあった遺伝子が染色体の転座により融合遺

伝子（RET/PTC ）となる。RET/PTC 遺伝子

の恒常的な強発現がPTCの発生に関与してい

ることが知られており、米国では、

RET/PTC

遺伝子はPTCの35％にみられる

2）

_{。また、チェ}

ルノブイリで被曝した小児におけるPTCは、

RET/PTC3が原因となっていることが明らか

になっている

3）

_。

現在、ご存じのように、ソラフェニブ、レンバチ

ニブ、バンデタニブの3つのTKIが使用できる

ようになり、甲状腺癌治療のこの20年の大き

な進展を感じる。

今回は、日本医科大学大学院医学研究科 内分

泌外科学分野 教授 杉谷 巌 先生に、欧米と日

本を比較しながら、日本における甲状腺癌治療

の変遷と現状について概説いただく。

神戸大学大学院医学研究科

耳鼻咽喉科頭頸部外科学分野 教授

司会

丹生 健一先生

司会

丹生 健一 先生

はじめに

日本医科大学大学院医学研究科

内分泌外科学分野 教授

杉谷 巌先生

演者

The 27th Annual Meeting of the Japan Society for Head and Neck Surgery

欧米と日本における従来のPTCの治療法選択の違い

表1

監修 日本医科大学大学院医学研究科 内分泌外科学分野 教授 杉谷 巌 先生

問題点

甲状腺切除範囲 術後補助療法 術後 サーベイランス 甲状腺（準）全摘 放射性ヨウ素（RAI） 内用療法 甲状腺ホルモン療法 （TSH抑制療法） 血清サイログロブリン （Tg）測定 RAIによる全身シンチ （WBS） 甲状腺温存切除 なし 超音波検査 （US）

Controversy

VS

VS

VS

PTC治療は危険度に応じた

切除・摘出術へと徐々に変化

分子標的薬の登場による

甲状腺癌治療の新時代に考えるべきこと

全ての場合に全摘とRAI治療を行うという方針に切り替えた。

一方、米国甲状腺学会ガイドライン（2015年度版）では、PTC

の危険度に応じて、甲状腺温存切除が容認されるようになって

きている。

　欧米と日本の治療方針の違いには、社会状況や医療環境の

相違など様々な要因があるが、日本においてはRAI治療へのア

クセスの悪さがあげられる。日本ではRAI治療に関する法的規

制が厳しく、また治療施設も不足していたためであるが、近年、

30mCiの

131

_{Ⅰを用いた外来アブレーションが可能となった。さ}

らに、遺伝子組み換えヒト型甲状腺刺激ホルモン製剤（ヒトチロ

トロピン アルファ）が検査やアブレーションに用いられるように

なったことなどから、RAI治療が行いやすくなってきている。さら

に、甲状腺全摘術およびRAI治療が前提となるTKIの登場も加

わり、日本では甲状腺全摘術が増加傾向にある。

　甲状腺癌治療におけるこのような流れを受け、2017年に日

本の『甲状腺腫瘍診療ガイドライン』の改訂版が発行される。改

訂版では、PTCのリスク分類が「超低リスク」を含む4段階とな

り、これまで「Gray Zone」とされていた部分が「中リスク」と

なる予定である（図1）。

　1967年、甲状腺癌の超音波診断に関する論文

7）

_{を世界で初}

めて発表されたのも藤本先生である。その後、超音波検査の精

度の向上や健康意識の高まりによる検診機会の増加に伴い、微

小な甲状腺癌が頻繁に発見されるようになった。しかし、このよ

うな「早期発見・早期治療」の増加が甲状腺癌による死亡の減

少につながっているわけではなく、

「過剰診断・過剰治療」という

新たな問題となっている。診断時に臨床的に明らかなリンパ節

転移や反回神経麻痺による嗄声のない無症候性の微小乳頭癌

（Papillary Thyroid Microcarcinoma：PMC）の術後経過

を検討

8）

_{した結果、原病死や遠隔転移は認められなかった。この}

ことから我々は、1995年より超低リスクのPTC（T1aN0M0）

に対する非手術経過観察の前向き試験を行ない、良好な結果を

報告している

9）

_{。この方針は米国甲状腺学会ガイドライン2015}

年版にも採用された。

　一方、PTCの高危険度癌に対して我々は局所制御を重視した

拡大手術で対抗してきた。その結果、高危険度群であっても遠隔

転移がなく、局所再発が3年超認められなかった場合の10年生

存率は96％、遠隔転移がなく、3年未満で局所再発を認めた場

合の10年生存率は48％であり、遠隔転移を認めた場合は33％

と生存率は低下した（図2）

6）

_{。この結果は、高危険度癌における}

局所制御の重要性を示している。遠隔転移例については、肺へ

の2cm未満の転移であれば5年生存率は91％、10年生存率は

83％であり

10）

_{、症例によっては局所根治切除術の意義があると}

考える。

　遠隔転移に対する全身療法には、RAI治療とTSH抑制療

法がある。RAI治療では、

131

_{Ⅰの吸収を促進するために血中の}

TSH濃度を上昇させる必要がある。TSH濃度を上昇させるた

めには、従来から行われている甲状腺ホルモン剤の休薬法があ

るが、休薬に伴う甲状腺機能低下症状の発現が問題となる。

　RAI治療は、大量療法とアブレーションに分けられる。大量療

法は、遠隔転移を対象に

131

_{Ⅰを100mCi（3.7GBq）以上用い}

る治療である。アブレーションは、甲状腺全摘後の残存甲状腺

組織の除去を目的とし、

131

_{Ⅰは30mCi（1.1GBq）までであれ}

ば外来でも実施することができる。2012年より、ヒトチロトロピ

ン アルファがアブレーションの補助に使用できるようになり、甲

状腺機能低下症状を伴うことなくTSH濃度を高めることが可能

になった。現時点では、アブレーションによる予後改善に関する

エビデンスは乏しいが、転移性分化癌患者において初回RAI治

乳頭癌 中リスク 低リスク （T1bN0M0） 超低リスク （T1aN0M0） 全摘+D2（D3） 放射性ヨウ素 内用療法 TSH抑制療法 片葉切除+D1 非手術 経過観察 高リスク （T>4cm, Ex2, N1>3cm/ N1-Ex,M1） 監修 日本医科大学大学院医学研究科 内分泌外科学分野 教授 杉谷 巌 先生 ※1：高危険度群：遠隔転移を認める、50歳以上の患者で高度の甲状腺外多臓器浸潤 （Ex3）を認める、または巨大なリンパ節転移（LN≧3cm）患者と定義した。Ex3は、浸 潤により術前反回神経麻痺を認めるもの/気管（喉頭）・食道（咽頭）の粘膜面までの全層 浸潤を認めるもの。低危険度群は上記以外と定義した。

甲状腺腫瘍診療ガイドライン 2017年版（案）

図1

図2

PTCの疾患特異的生存率（危険度別）

甲状腺機能低下を招かずTSH濃度を

上昇させるヒトチロトロピン アルファ

高リスクPTCでは局所制御が重要

初回手術後年数

疾患特異的生存率

（％）

Mあり

10年生存率：33％

Mなし・DFI＞3年

10年生存率：96％

Mなし・DFI≦3年

10年生存率：48％

100

80

60

40

20

0

0

5

10

15

20

25

M, 初回診断時遠隔転移 DFI, 初回手術無再発生存期間

Sugitani I, et al.: Surgery. 2004; 135(2): 139-148. より作図

試験方法：PTC（腫瘍径＞1cm）の初回手術を受けた604例の患者を対象に遠隔転移の有無によ る疾患特異的生存率を調べた（平均追跡期間：10.7 年）。

甲状腺癌

未分化癌

髄様癌

根治切除不能

根治切除不能で

_進行性

レンバチニブ

RAI 治療未実施

（待機中を含む）

TKI適応外

RAI 治療有効

または外科的切除

放射線照射の適応

RAI治療または

外科的切除

放射線照射優先

♯

_{レンバチニブ}

バンデタニブ

ソラフェニブ

分化癌（乳頭癌、濾胞癌、低分化癌）

RAI : 放射性ヨウ素 TKI :チロシンキナーゼ阻害剤 Tg :サイログロブリン TSH :甲状腺刺激ホルモン ＊RAI治療抵抗性 甲状腺全摘後TSH刺激下でRAI（131_{Ⅰ）が投与され} 1 全身シンチグラムで131_{Ⅰの集積を認めない病変がある} 2 131_{Ⅰが集積しても、3～4回のRAI治療後に進行する病変がある} ♯ 本邦での適応承認取得順に記載

TKI適応外

♯

_{ソラフェニブ}

レンバチニブ

明らかな病勢進行なし

（2年以上不変、

緩徐な進行）

病勢進行あり

（画像やTgで確認）

RAI治療抵抗

＊

甲状腺癌に対するTKIの適応

図3

療後に

131

_{Ⅰが集積された群の10年生存率は56％であるのに対}

し、集積されなかった群では10％であったことが報告

11）

_されて

いる。しかしながら、高危険度癌では、ヨウ素を取り込むという甲

状腺の本来の性質が失われていることが多く、十分な効果を得

ることが難しい場合があることを念頭に入れておく必要がある。

　近年、甲状腺癌への受容体型チロシンキナーゼやVEGFな

どの関与が明らかになってきている。同時に、薬剤開発も大き

く進展し、現在、VEGFを主なターゲットとするTKIが3剤使用

できるようになった。根治切除不能な甲状腺癌に対してはソ

ラフェニブとレンバチニブが、根治切除不能な甲状腺髄様癌

（Medullary Thyroid Cancer：MTC）に対してバンデタニ

ブが適応を取得している。日本内分泌外科学会/甲状腺外科

学会が提唱しているTKIの適応は図3の通りで、甲状腺分化癌

（Differentiated Thyroid Cancer：DTC）のうち、RAI治療

抵抗性で進行性を認める患者に対してはソラフェニブとレンバ

チニブの使用が、MTCに対しては根治切除不能で進行性を認

める場合、レンバチニブ、バンデタニブ、ソラフェニブ

※2

_の使用

が推奨されている。

　DTCの治療においては、RAI治療抵抗性で病勢進行を認め

ることがTKIを考慮する大前提となる。RAI治療抵抗性は、甲状

腺全摘後TSH刺激下で

131

_{Ⅰが投与され、①全身シンチグラムで}

131

_{Ⅰの集積を認めない病変がある、②}

131

_{Ⅰが集積しても、3～4回}

のRAI治療後に進行する病変がある、と定義されている

12）

_。しか

し、日本では米国やその他の国と比べて、RAI治療抵抗性と判

定する

131

_{Ⅰの投与量が圧倒的に少ない。Smitらの報告}

13）

_による

と、RAI治療抵抗性と判定する

131

_{Ⅰ投与量（中央値）は、米国では}

341.35mCi（12.63GBq）であるのに対し、日本では29.73mCi

（1.11GBq）である。甲状腺全摘後は、十分量の

131

_{Ⅰを投与し}

て、RAI治療抵抗性を判断するべきであろう。また、たとえRAI

治療抵抗性で遠隔転移を有しているDTCであっても、5年生存

率は95％、10年生存率は70％であることが報告

14）

_{されている}

ことから、RAI治療抵抗性の遠隔転移を認めれば「直ちにTKI使

用」というわけではないことにご留意いただきたい。RAI治療抵

抗性の場合でも進行の遅い症例も認められるため、TKIの使用

については画像診断やサイログロブリン倍加時間などから判断

される病勢進行および症状発現などを考慮しながら開始のタイ

ミングを決めるのが望ましいと考える。MTCに関しては腫瘍量

や症状、進行状況などを評価しながらTKI使用を考慮する必要

がある。バンデタニブは第Ⅲ相試験の結果により根治切除不能

なMTCに対する適応を取得している。

　TKIには様々な副作用があり、主な副作用として手足症候群、

高血圧や蛋白尿、皮膚症状や角膜混濁などが報告されている。

　TKIによる治療は始まったばかりである。今後、有効性と安全

性についてさらなるエビデンスを収集していく必要がある。

　最後に、これまで甲状腺癌治療は「患者と外科医」を中心に

行われきたが、TKIなどの新薬の登場により、内科医や薬剤師、

看護師など様々な職種によって構成されるチーム医療体制の構

築が求められるようになってきている。このような臨床現場の変

化を踏まえ、日本臨床腫瘍学会・日本内分泌外科/甲状腺外科

学会では、甲状腺癌の薬物治療に関する連携を目的とした『甲

状腺癌病診連携プログラム』を立ち上げた。診療科の枠を超え

た外科医と腫瘍内科医との連携や教育事業にも取り組んでい

る。TKIの適応判断や選択、副作用管理など、積極的に本プロ

グラムをご活用いただきたい。

※2：本邦での適応承認取得順に記載

1） Wells SA Jr, et al.: Thyroid. 2015; 25(6): 567-610 2） Nikiforov YE, et al.: Endocr Pathol. 2002; 13(1):3-16. 3） 光武範吏ほか　日内会誌2009; 98: 1999~2005

4） Shigematsu N, et al.: Endocr J. 2006; 53(6): 829-839. 5） Fujimoto Y, et al.: Endocr J. 1998; 45(4):475-484. 6） Sugitani I, et al.: Surgery. 2004; 135(2): 139-148. 7） Fujimoto Y, et al.: Ultrasonics. 1967; 5: 177-180. 8） Sugitani I, et al.: Endocr J. 1999; 46(1): 209-216. 9） Sugitani I, et al.: World J Surg. 2010; 34(6): 1222-1231. 10） Sugitani I, et al.: Surgery. 2008; 143(1):35-42.

11） Durante C, et al.: J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(8):2892-2899. 12） Schlumberger M, et al.: Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(5): 356-358 13） Smit J, et al.: Eur Thyroid J. 2016; 5: 163

14） Ito Y, et al.: Endocr J. 2014; 61(8): 821-824

The 27th Annual Meeting of the Japan Society for Head and Neck Surgery

甲状腺癌診療連携プログラムHP　http://www.jsmo.or.jp/thyroid-chemo/case/ (参照 2017-2-3)．

甲状腺全摘後は十分量の

131

_Ⅰを

組 成・性 状 用法及び用量 使用上の注意 効能又は効果

【警告】

1. 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に

十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される

症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はそ

の家族に本剤の有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与

すること。

2. 間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、初

期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、疲労等）の確認、胸部画像検査の実施等、

観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には本剤の投与を中止

し、適切な処置を行うこと。

［「1. 慎重投与」、

「2. 重要な基本的注意」及び

「4. 副作用の項（1）」の項参照］

3. QT間隔延長があらわれることがあるので、定期的な心電図検査及び電

解質検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。また、QT間隔延

長を起こすことが知られている薬剤と併用する場合には、治療上の有益

性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること。

［【禁忌】、

〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉、

「1. 慎重投与」、

「2. 重要な基

本的注意」、

「3. 相互作用」及び「4. 副作用の項（1）」の項参照]

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2. 先天性QT延長症候群のある患者［QT間隔延長が増悪するおそれがあ

る。

「1. 慎重投与」、

「2. 重要な基本的注意」、

「3. 相互作用」及び「4. 副作

用の項（1）」の項参照］

3. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［「6. 妊婦、産婦、授乳婦等への

投与」の項参照］

カプレルサ錠100mg バンデタニブ100mg リン酸水素カルシウム水和物、結晶セルロース、クロスポビドン、 ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロ ゴール300、酸化チタン 白色のフィルムコーティング錠 約8.5 約0.26 約3.9 Z100 販　　売　　名 添　　加　　物 有効成分（1 錠中） 厚 　 さ （ mm ） 識 別 コ ー ド 色　・　剤　形 外　　　　　形 直 　 径 （ mm ） 重 　 量 （ g ） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 抗不整脈剤 キニジン、プロカインアミド、 ジソピラミド等 QT間隔延長を起こすおそれ がある他の薬剤 オンダンセトロン、クラリスロ マイシン、ハロペリドール等 QT間隔延長を起こす又は悪 化させるおそれがあるので、 QT間隔延長を起こすことが 知られている薬剤と併用する 場合には、治療上の有益性が 危険性を上回ると判断される 場合にのみ使用すること。 ［【薬物動態】の項参照］ 本剤及びこれらの薬剤は いずれもQT間隔を延長 させるおそれがあるため、 併用により作用が増強す るおそれがある。 CYP3A誘導剤 フェニトイン、カルバマゼ ピン、リファンピシン、バル ビツール酸系薬物、セイヨウ オトギリソウ（St. John's Wort、 セント・ジョーンズ・ワート） 含有食品等 CYP3A誘導剤との併用によ り、本剤の血漿中濃度が低下 するおそれがある。［【薬物動 態】の項参照］ 本 剤 の 代 謝 に は 主 に CYP3A4が関与している ため、左記薬剤のような CYP3A誘導剤との併用で、 本剤の代謝が亢進し血漿 中濃度が低下する可能性 がある。 OCT2の基質となる薬剤 メトホルミン等 OCT2基質との併用により、OCT2基質の血漿中濃度が 上昇するおそれがある。［【薬 物動態】の項参照］ 本剤はOCT2の阻害剤で あるため、OCT2基質との 併用によりOCT2基質の 血漿中濃度が増加する可 能性がある。 P-糖蛋白の基質となる薬剤 ジゴキシン、アリスキレン、 フェキソフェナジン、サキ サグリプチン、シタグリプ P-糖蛋白基質との併用により、 P-糖蛋白基質の血漿中濃度 が上昇するおそれがある。 ［【薬物動態】の項参照］ 本剤はP-糖蛋白の阻害剤 であることから、本剤とP-糖蛋白基質との併用により P-糖蛋白基質の血漿中濃度 休薬・減量基準 投与量調節 QT間隔延長 500msecを 超えるQTcB QTcBが480msec以下に軽快するまで本剤を休薬し、再開する場合には休薬前の投与量から減量すること。 本剤を休薬し、6週間以内に480msec以下に軽快しな い場合には、本剤の投与を中止すること。 回復又はグレード1に軽快するまで本剤を休薬し、 再開する場合には休薬前の投与量から減量すること。 その他の副作用 グレード3以上 通常、成人にはバンデタニブとして1回300mgを1日1回、経口投与する。なお、患者の 状態により適宜減量する。 根治切除不能な甲状腺髄様癌 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） 併用注意（併用に注意すること） 〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉 （1）副作用により本剤を減量、休薬又は中止する場合には、副作用の症状、重症度に応 じて以下の基準を考慮すること。［【警告】、「2. 重要な基本的注意」及び「4. 副作用 の項（1）」の項参照］

グレードはCommon Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ver.4.0に準じる。

（2）本剤を減量する場合には、1日1回200mgに減量し、その後必要であれば100mg に減量すること。 （3）腎機能障害患者では、本剤の血中濃度が上昇することが報告されているため、本 剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現 に十分注意すること。［「1. 慎重投与」、【薬物動態】及び【臨床成績】の項参照］ （4）本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。 （2） QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者［QT間隔延長が起こるおそ れがある。「2. 重要な基本的注意」、「3. 相互作用」及び「4. 副作用の項（1）」の 項参照］ （3） 心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者［症状が増悪するおそれがあ る。「2. 重要な基本的注意」及び「4. 副作用の項（1）」の項参照］ （4） 高血圧症の患者［高血圧が増悪するおそれがある。「2. 重要な基本的注意」及び 「4. 副作用の項（1）」の項参照］ （5） 腎機能障害のある患者［本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。〈用法及び用 量に関連する使用上の注意〉及び【薬物動態】の項参照］ 2. 重要な基本的注意 （1） 間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、 発熱等）の確認、定期的な胸部画像検査の実施等、患者の状態を十分に観察す ること。また、必要に応じて動脈血酸素分圧（PaO2）、動脈血酸素飽和度（SpO2）、 肺胞気動脈血酸素分圧較差（A-aDO2）、肺拡散能力（DLco）等の検査を行う こと。［「4. 副作用の項（1）」の項参照］ （2） QT間隔延長があらわれることがあるので、投与開始前及び投与中は定期的に心 電図検査及び電解質検査（カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、患者 の状態を十分に観察すること。また、必要に応じて電解質を補正するとともに、 QT間隔延長、不整脈等があらわれた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の 適切な処置を行うこと。［「3. 相互作用」及び「4. 副作用の項（1）」の項参照］ （3） 不整脈、心不全等の重篤な心障害があらわれることがあるので、投与開始前及び 投与中はこれらの症状の発現状況・重篤度等に応じて適宜心機能検査（心エコー 等）を行い、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、本剤 の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。［「4. 副作用の項（1）」の項参照］ （4） 血圧の上昇があらわれることがあるので、投与開始前及び投与中は定期的に血 圧測定を行い、患者の状態を十分に観察すること。また、必要に応じて降圧剤 の投与等を行うとともに、重症、持続性又は通常の降圧治療でコントロールで きない高血圧があらわれた場合には本剤の休薬を行うこと。［「4. 副作用の項 （1）」の項参照］ （5） AST（GOT）、ALT（GPT）、ビリルビン等の上昇を伴う肝障害があらわれること があるので、投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察す ること。異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処 置を行うこと。［「4. 副作用の項（1）」の項参照］

（6） 手足症候群、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑等の皮膚障害があら われることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合に は適切な処置を行うこと。また、必要に応じて皮膚科を受診するよう、患者に 指導すること。［「4. 副作用の項（1）」の項参照］ （7） 創傷治癒を遅らせる可能性があるので、外科的処置が予定されている場合には、 外科的処置の前に本剤の投与を中断すること。外科的処置後の投与再開は、 患者の状態に応じて判断すること。 （8） 霧視等の重篤な眼障害があらわれることがあるので、投与中は定期的に眼の 異常の有無を確認すること。異常が認められた場合には、速やかに医療機関を 受診するよう患者を指導すること。［「4. 副作用の項（2）」の項参照］ （9） 疲労、霧視等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械 の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。［「4. 副作用 の項（2）」の項参照］ （10）本剤を投与する際は、定期的に血清カルシウム濃度を測定すること。［「4. 副作 用の項（1）」の項参照］ （11）本剤を投与する際は、定期的に甲状腺刺激ホルモン濃度を測定すること。［「4. 副作用の項（2）」の項参照］ 3. 相互作用 本剤はCYP3A4の基質となる。また、本剤は有機カチオントランスポーター 2 （OCT2）及びP-糖蛋白を阻害することが示されている。

Drug Information

承認番号 薬価収載 貯　　法 使用期限 販売開始 国際誕生 22700AMX01003 2015 年 11 月 室温保存 外箱に表示 2015 年 12 月 2011 年 4 月 874291 日本標準商品分類番号 2016 年 12 月改訂（第 6 版） ＊2016 年 9 月改訂 バンデタニブ製剤 抗悪性腫瘍剤 / チロシンキナーゼ阻害剤 注）注意－医師等の処方箋により使用すること 劇薬 / 処方箋医薬品注）

包　装 カプレルサ錠100mg：［PTP］50錠（10錠×5） 承 認 条 件 1. 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。 2. 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に 係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施するこ とにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効 性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。 投与された14例全例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、皮膚症状（発疹、 ざ瘡、皮膚乾燥、皮膚炎、そう痒症等）10例（71.4%）、下痢10例（71.4%）、高血圧9 例（64.3%）、角膜混濁6例（42.9%）、疲労6例（42.9%）等であった。（承認時） 根治切除不能な甲状腺髄様癌患者を対象とした海外第Ⅲ相試験において、本剤が投 与された231例中222例（96.1%）に副作用が認められた。主な副作用は、皮膚症状 （発疹、ざ瘡、皮膚乾燥、皮膚炎、そう痒症等）191例（82.7%）、下痢108例（46.8%）、 高血圧61例（26.4%）、悪心54例（23.4%）、疲労43例（18.6%）等であった。（承 認時） 副作用の頻度については、根治切除不能な甲状腺髄様癌患者を対象とした国内第Ⅰ /Ⅱ相試験及び海外第Ⅲ相試験の本剤群の集計に基づき記載した。また、当該試験で 認められていない副作用については頻度不明とした。 （1）重大な副作用 1） 間質性肺疾患（1%未満）… 間質性肺疾患（間質性肺炎、肺臓炎、肺線維症、 急性呼吸窮迫症候群等）があらわれることがあるので、患者の状態を十分 に観察し、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を 行うこと。［「2. 重要な基本的注意」の項参照］ 2） QT間隔延長（10%以上）、心室性不整脈（Torsade de pointesを含む） （頻度不明）… QT間隔延長、心室性不整脈（Torsade de pointesを含む） があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められ た場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。［「2. 重 要な基本的注意」の項参照］ 3） 心障害（1～10%未満）… 頻脈性不整脈（心房細動、頻脈等）、心不全等 の心障害があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常 が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行う こと。［「2. 重要な基本的注意」の項参照］ 4） 重度の下痢（1～10%未満）… 重度の下痢があらわれることがあるので、 患者の状態を十分に観察し、脱水、電解質異常等の異常が認められた場合 には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。

5） 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻 度不明）… 中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑があらわ れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合 には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［「2. 重要な基本的注意」の 項参照］ 6） 重度の皮膚障害（10%以上）… 光線過敏反応、発疹、皮膚潰瘍等の重度の 皮膚障害があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常 が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行う こと。［「2. 重要な基本的注意」の項参照］ 7） 高血圧 … 高血圧（10%以上）、血圧上昇（1～10%未満）、高血圧クリーゼ （1～10%未満）等があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察 し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。なお、コントロール できない高血圧があらわれた場合には本剤の休薬を行うこと。また、高血 圧クリーゼがあらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 ［「2. 重要な基本的注意」の項参照］ 8） 可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）… 可逆性後白質脳症症候群があらわ れることがあるので、痙攣、頭痛、視覚障害、錯乱、皮質盲等が認められた 場合には投与を中止し、血圧のコントロール等の適切な処置を行うこと。 9） 腎障害 … 腎不全（1%未満）、蛋白尿（1～10%未満）等があらわれることが あるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の 休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。 10） 低カルシウム血症（1～10%未満）… 低カルシウム血症があらわれること があるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、カル シウム剤やビタミンD製剤の投与等の適切な処置を行うこと。また、必要 に応じて本剤の休薬、減量又は中止を考慮すること。［「2. 重要な基本的注 意」の項参照］ 11） 肝障害 … ALT増加（1～10%未満）、AST増加（1～10%未満）、血中ビリ ルビン増加（頻度不明）等があらわれることがあるので、患者の状態を十分 に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切 な処置を行うこと。［「2. 重要な基本的注意」の項参照］ 12） 出血 … 鼻出血（1～10%未満）、血尿（1%未満）、くも膜下出血（頻度不明） 等があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認め られた場合には、本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。 13） 消化管穿孔 … 小腸穿孔（1%未満）等があらわれることがあるので、患者の 状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又は 中止等の適切な処置を行うこと。 5. 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しな がら慎重に投与すること。 6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 （1） 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。また、妊娠可能 な女性に対しては、適切な避妊を行うよう指導すること。［動物実験（ラット）で 胎児死亡、胎児発育遅延、心血管系の奇形等が報告されている。］ （2） 授乳中の婦人に投与することは避け、やむを得ず投与する場合には授乳を 中止させること。［動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告され ている。］ 7. 小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［使用 経験が少ない。］ 8. 過量投与 海外臨床試験において、300mgを超える用量を反復投与した際に、発疹、下痢、高 血圧等の副作用の頻度及び重篤度が高くなったとの報告がある。 過量投与が疑われた場合には、特にQT間隔延長及びTorsade de pointesが起こ るおそれがあるため、本剤の投与を中止するとともに速やかに心電図検査を行うな ど観察を十分に行い、症状に応じ適切な処置を行うこと。 9. 適用上の注意 薬剤交付時: PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導するこ と。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こし て縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］ 10. その他の注意 ラット反復投与毒性試験において、ヒトにおける曝露量よりも低い曝露量で、肺、肝 臓、腎臓、脾臓等にリン脂質症に関連する所見（ミエリンの渦状形成による細胞質の 空胞化）が認められた。 ★詳細は添付文書をご参照ください。 ★添付文書の改訂にご留意ください。 ★資料は当社医薬情報担当者にご請求ください。 皮膚 消化器 呼吸器 筋・骨格系 血液 皮 膚 症 状（発 疹、 ざ 瘡、皮 膚 乾 燥、 皮膚炎、そう痒症 等） 下 痢、悪 心、食 欲 減退 手掌・足底発赤知覚不全症候 群、脱毛症、爪の障害 消化不良、嘔吐、腹痛、便秘、 嚥下障害、口内炎、口内乾燥 咳嗽、呼吸困難、発声障害 無力症、関節炎、筋骨格系胸 痛、筋痙縮 ヘモグロビン増加、リンパ球 減少症 長睫毛症、擦過傷、メラ ノサイト性母斑、毛髪成 長異常、毛質異常、多汗 症、寝汗 膵炎、腹部膨満、唾液欠 乏、放屁、胃腸音異常 鼻乾燥 筋力低下 貧血 10％以上 1～10％未満 1％未満 （2）その他の副作用 精神神経系 眼 その他 角膜混濁 疲労 頭痛、睡眠障害（不眠症、嗜眠 等）、うつ病、味覚異常、聴力 低下、ニューロパチー、めまい、 錯感覚、振戦、神経過敏、注意 力障害、不安、性欲減退 結膜炎、眼乾燥、視力障害、 霧視 体重減少、脱水、体重増加、 疼痛、ほてり、潮紅、全身健康 状態低下、低カリウム血症、 低マグネシウム血症、尿意切 迫、発熱、浮腫 口の感覚鈍麻、知覚過敏、 感覚鈍麻 眼 の 障 害、眼 瞼 浮 腫、 緑 内 障、羞 明、光 視 症、 マイボーム腺機能不全 虚血性脳血管障害、狭心 症、治癒不良、粘膜の炎 症、低ナトリウム血症、 意識消失、頻尿、末梢冷感 内分泌 甲状腺機能低下症 ®：サノフィグループの登録商標です。 ＊製造販売