■ 症例報告
生体肝移植後に腹部内臓動脈瘤が判明した Alagille 症候群の 2 例
納屋 樹，眞田幸弘，片野 匠，平田雄大，岡田憲樹，
山田直也，井原欣幸，浦橋泰然，水田耕一
Alagille syndrome with visceral aneurysm after living
-donor liver transplantation:
Report of two cases
Department of Transplant Surgery, Jichi Medical University
Itsuki NAYA, Yukihiro SANADA, Takumi KATANO, Yuta HIRATA, Noriki OKADA, Naoya YAMADA, Yoshiyuki IHARA, Taizen URAHASHI, Koichi MIZUTA
【Summary】
This clinical report describes two rare cases of Alagille syndrome （AGS） in which visceral aneurysms were diag-nosed after living-donor liver transplantation （LDLT）. The first patient is a 22-year-old man who underwent LDLT in 2009 and had two aneurysms subsequently identified in 2015-one was 12×14.5×15 mm on the inferior pancre-aticoduodenal artery （IPDA） and the other 6×7×9 mm on the splenic artery （SPA）. Because the IPDA aneurysm displayed a course of progression, coil embolization via interventional radiology （IVR） was performed in 2016. The other patient is a 17-year-old woman who underwent initial LDLT in 2001 followed by re-LDLT in 2002 due to intractable hepatic venous stenosis. In 2016 a fusiform aneurysm with a dimension of 7.5×7.5×17 mm was found in the superior mesenteric artery （SMA） ; however, due to its location in the main trunk of the SMA along with its fusiform nature, the patient was placed on follow-up observation as opposed to aggressive intervention. While identifying the specific causes of aneurysm development in AGS has been an elusive feat, recent studies have suggested the involvement of mutations in JAG1 or NOTCH2 which result in disruptions during smooth mus-cle differentiation. Given the propensity of AGS patients to develop visceral aneurysm, patients are relegated to continuous imaging examinations and IVR treatment where deemed appropriate throughout the remainder of their lifetimes.
Keywords: Alagille syndrome, visceral aneurysm, vascular anomalies, JAG1 mutation, notch signaling pathway
I．緒 言
Alagille 症候群（AGS）の血管系異常として，5 徵 の一つである末梢性肺動脈狭窄や脳動脈奇形は知られ ている。Kamath らによれば AGS の死亡原因としては 血管系の異常が 34％と最も多く，脳血管異常は死亡 原因の 25％を占めるとされる 1）。しかし腹部内臓動脈 瘤を合併した AGS 症例の報告は少なく，過去に 2 例 あるのみである 2, 3）。今回われわれは生体肝移植を施 行した AGS において移植後に腹部内臓動脈瘤の合併 を発見した 2 例を経験したため，文献的考察を交えて 報告する。II．症 例
1．症例 1 症 例：22 歳，男性。 家族歴：父：39 歳時に虚血性心疾患で死亡。双子の 弟：AGS，Fallot 四徴症，2 歳時に吐血による窒息で 死亡。弟：14 歳，AGS にて経過観察中。 現病歴：1995 年，10 か月時に AGS と診断され，以降 自治医科大学移植外科 （2017・11・28 受領；2018・1・23 受理）年，21 歳時の定期腹部造影 CT で下膵十二指腸動脈 （IPDA），脾動脈（SPA）に動脈瘤を指摘された。
動脈瘤の経時的変化：2015 年の定期 CT で IPDA 本幹
に 12×14.5×15 mm の 嚢 状 の 動 脈 瘤 と SPA に 6.0× 7.0×9.0 mm の嚢状の動脈瘤を認めた。後方視的に
（SMA）造 影 に て，IPDA 動 脈 瘤 を 確 認 し，PRESI-DIO ® Microcoil（Codman & Shurtleff，Inc. USA）を 11
個 塞 栓 し た（14 mm×47 cm 1 個＋12 mm×40 cm 10 個）。術後経過に問題はなかった（図 2）。SPA 動脈瘤 に関しては進行性ではないため経過観察とした。
図 1a CT-angiography in 2015; IPDA aneurysm （arrow head） and SPA aneurysm （arrow） 1b CT angiography （3D-reconstruction） in 2015; IPDA aneurysm （arrow head） and
SPA aneurysm （arrow）. Ao: aorta, CA: celiac artery, SMA: superior mesenteric ar-tery
2．症例 2 症 例：17 歳，女性。 家族歴：特記事項なし。 現病歴：2000 年，出生直後に AGS と診断され，以降 内科的治療が開始された。精査にて JAG1 遺伝子異常 を認め，小葉間胆管低形成による胆汁うっ滞性肝硬 変，末梢性肺動脈狭窄，蝶形椎，両眼後部胎生環，虹 彩前癒着，特徴的顔貌を認めた。 2001 年，肝硬変の進行を認めたため，当科紹介と なり，1 歳時に母親をドナーとする生体肝移植を施行 したが，難治性肝静脈狭窄によるグラフト不全を合併 した。2002 年，2 歳時（移植後 10 か月）に祖母をド ナーとする生体再肝移植を施行した。2016 年，16 歳 時の定期 CT にて SMA に動脈瘤を指摘された。 動脈瘤の経時的変化：2016 年の定期 CT にて SMA 本 幹に 7.5×7.5×17 mm の紡錘状の瘤を認めた。後方視 的に 2008 年の再移植後 6 年の CT で 6×6×11.5 mm の動脈瘤を確認できた（図 3）。 治療経過：SMA 動脈瘤は緩徐に進行性であるが， SMA動脈の本幹かつ紡錘状であるため，経過観察と した。
III．考 察
AGS は一連の合併奇形を伴う小葉間胆管低形成症図 2a SMA angiography before coil embolization 2b 3D-angiography before coil embolization 2c Coil embolization for IPDA aneurysm 2d SMA angiography after coil embolization
を主体とする常染色体優性遺伝疾患として 1975 年に 報告された 4）。①小葉間胆管低形成，②特徴的顔貌， ③心血管系異常，④椎骨異常，⑤眼科的異常を主要 5 徵とする発症頻度 7∼10 万人出生に 1 人の稀な疾患で ある。他にも成長・発達障害，性腺機能不全，消化管 異常など種々の合併症の報告がある。Kamath らによ るコホート研究によれば AGS の死亡原因としては血 管系の異常が 34％と最も多い。特に脳血管異常は AGS患者全体の 14％，死亡原因の 25％を占めるとさ れ る 1）。 ま た Emerick ら は AGS 92 例 中 13 例 で， Quiros-Tejeira らは 43 例中 5 例で頭蓋内出血を認め， 各々 4 例，1 例が死亡したと報告している 5, 6）。その他 の血管系の異常として大動脈狭窄・瘤，腹部内臓動脈 瘤が挙げられる。大動脈狭窄・瘤は報告が散見される ものの，腹部内臓動脈瘤は調べうる限り自験例を含め て 4 例と極めて少ない 2, 3）（表 1）。 AGS における血管系異常に関する詳細な機序は現 時点では解明されていない。AGS では 94％の患者で 20p12に存在する Jagged1（JAG1）遺伝子に異常を認 めることがわかっている 7）。また JAG1 遺伝子に異常 がない場合でも，1p12 に存在する Notch2 遺伝子異常 の報告もある 8, 9）。これらの遺伝子は notch signaling pathway（NSP）を制御する。NSP は 5 種類のリガン ド（Delta-like1，3，4，Jagged1，2）と 4 種 類 の レ セ プター（Notch1-4）から構成される細胞分化を制御す るシグナル経路である 9）。NSP は動脈中膜上の血管平 滑筋分化に関与しており，分化を正にも負にも制御し ているとされる。血管平滑筋が菲薄化し中膜の脆弱性 を来たすことで動脈瘤形成が起きる一方，血管平滑筋 が肥厚すると動脈狭窄を起こすと推測される 10）。5 徵 の一つである末梢性肺動脈狭窄や脳動脈奇形にもこの 機序が関与している可能性がある。このような血管異 常を有する可能性があるため，AGS に対する肝移植 の際は動脈吻合に注意する必要がある。Shehata らは
図 3 Enhanced abdominal CT scan in 2016; SMA aneurysm （arrow head） 3a/3b Coronal sections
AGSの肝移植の際に総肝動脈が破裂し，肝動脈再建 時に総肝動脈および SPA グラフトを試みたが脆弱性 のために再建できず，左結腸動脈を使用した症例を報 告している。SPA の中膜が菲薄化，繊維化している病 理像が示されており，前述の発生機序を支持するもの であった 11）。以上より AGS に対する肝移植の際，腹 部内臓動脈の入念な術前評価を行い，血管グラフトの 可能性を考慮すべきである。 腹部内臓動脈瘤は，人口の 1％程度に発生する比較 的稀な疾患である。Stanley らによると，瘤の発生動 脈で最も多いのが SPA で 60％，次に肝動脈で 20％， 以降 SMA 5.5％，胃動脈・胃大網動脈 5.5％，腹腔動 脈 4％，膵十二指腸動脈 2％とされる 12）。腹部内臓動 脈瘤破裂としては肝動脈がもっとも多く，SPA 動脈瘤 は頻度が低いとの報告もある 13）。成因としては動脈硬 化 や 外 傷， 炎 症（感 染 性・ 自 己 免 疫 性）の 他， Ehlers-Danlos 症候群や Marfan 症候群といった動脈壁 形成不全がある。近年では動脈中膜平滑筋細胞の融 解・壊死により動脈瘤を形成する segmental arterial mediolysisの報告例が多い 14, 15）。膵十二指腸動脈に関 しては，正中弓状靭帯や腹腔神経叢などの外因性圧迫 による腹腔動脈起始部の慢性狭窄が血行動態改変を来 すことで動脈瘤形成する解剖学的事由も要因になりう る 16）。腹部内臓動脈瘤の治療適応に関しては一定のコ ンセンサスが得られていないのが現状であり，部位に よっても破裂のリスクは異なるが，症候性瘤，進行性 の動脈瘤，あるいは瘤径 20 mm 以上を治療適応とし ている報告が多い 17）。治療法は外科的治療と血管内治 療に大別され，前者には結紮術，瘤切除術，瘤縫縮 術，血行再建術などがあり，後者としてはコイル塞栓 術，ステント留置術がある。患者の状態，並存疾患の 有無，瘤の位置や形状，占拠部位を考慮して治療方法 を選択する必要があるが，より低侵襲である血管内治 療が第一選択とされる場合が多い 17）。 当院では 2001 年 5 月から 2016 年 12 月までに，18 歳以下の 275 症例に対して 283 回の小児生体肝移植を 施行している。AGS は 12 症例に対して 13 回の生体 肝移植を施行し，全例が現在も生存している。移植後 長期は 2∼3 か月に 1 度の外来通院とし，毎回血圧と 血液検査を行う。AGS は原疾患による腎病変や腎動 脈狭窄によって，腎機能低下や高血圧を合併すること がある。そのため，高血圧が持続すれば降圧薬の内服 を開始している。腎機能としては eGFR を指標とし， 低下傾向を認めた場合は尿検査を行い，免疫抑制剤 （カルシニューリン阻害剤）を減量した上で腎臓内科 へコンサルトとしている。また，肺動脈狭窄に関して は 6∼12 か月ごとに循環器内科で血液検査，心電図， 心臓超音波検査でフォローしている。AGS の移植後 は，特に腎機能障害と高血圧に留意してフォローを 行っている。 AGS に伴った腹部内臓動脈瘤の問題として，まず 診断が難しい点が挙げられる。自験例においても乳幼 児期に発見することは困難であり，成長とともに顕在 化したことで学童期になってから診断されている。 AGSには腹部内臓動脈瘤をはじめとした全身の血管 奇形が起こりうることを念頭に，MDCT あるいは 3D-CT angiographyを用いて継続的にフォローしていくこ とが肝要と思われる。当院では 1 年に 1 回の dynamic CTを全例で施行し，腹部内臓動脈瘤のみならず全身 の血管病変をチェックしている。治療適応について は，前述のように一般的な腹部内臓動脈瘤においても コンセンサスが得られていない状況であり，患者の状 態と瘤の位置や形状，占拠部位を考慮しながら判断す る必要がある。移植前に動脈瘤が判明した場合には周
表 1 Comparison of previous and present cases
Year Author Age/Sex Location of the visceral aneurysm
Size of the
aneurysm （mm） Gene mutation Treatment 2004 Schlosser HG 2） 30/F ①right RA ②SPA
③CA
＊ ＊ ＊
2010 Kayhan A 3） 43/M CHA ＊ ＊ Observation
2017 Our case 21/M ①IPDA ②SPA ①②126××7×149.5×15 JAG1 ①Coil embolization ②Observation
2017 Our case 17/F SMA 7.5×7.5×17 JAG1 Observation
＊ : not described, RA: renal artery, SPA: splenic artery, CA: celiac artery, CHA: common hepatic artery, IPDA: inferior pancreati-coduodenal artery, SMA: superior mesenteric artery.
療の進歩とともに長期の生存が可能となってきてい る。今後も長期予後に関与する要因を明らかにしてい くためにさらなる症例の蓄積が必要である。
IV．結 語
AGS の長期生存例において腹部内臓動脈瘤を合併 する可能性があるため，永続的な動脈瘤の精査と適切 な時期に治療を行う必要がある。 利益相反なし。 文 献1） Kamath MB, Spinner BN, Emerick MK, et al. Vascular anomalies in Alagille syndrome: a significant cause of morbidity and mortality. Circulation 2004; 109: 1354︲1358.
2） Schlosser GH, Kerner T, Woiciechowsky C, et al. Multiple cerebral aneurysms and subarachnoid hemor-rhage in a patient with Alagille syndrome. Am J Neurology 2004; 25: 1366︲1367.
3） Kayhan A, Ilkhchoui Y, Venu N, et al. Multiple abdominal anormalies in a patient with Alagille syndrome. Radiology 2010; 21: 937︲940.
4） Alagille D, Odievre M, Gautier M, et al. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical, mental, and sexual development, and cardiac murmur. J Pediatr 1975; 86: 63︲71.
5） Emerick MK, Rand BE, Goldmunz E, et al. Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to prognosis. Hepatology 1999; 29: 822︲829. 6） Quiros-Tejeira RE, Ament ME, Heyman MB, et al.
Variable morbidity in Alagille syndrome: a review of 43 cases. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 29: 431︲437.
7） Takaya Oda, Elkahoun GA, Pike LB, et al. Mutations in the human Jagged1 gene are responsible for
mutations in Alagille syndrome. J Med Genet 2012; 49（2）: 138︲144.
10） 磯 達也．Notch シグナルによる平滑筋分化．医 学の歩み 2007; 223（13）: 1098︲1102.
11） Shehata RM, Yagi S, Ogura Y, et al. Use of recipient s left colic artery for arterial reconstruction during liver transplantation in Alagille syndrome with vasculop-athy: a case report. Transplantation 2012; 93（6）: 20︲21. 12） Stanley JC, Zelenock GB, et al. Splanchnic artery
aneurysms. J Vasc Surg 1995: 1124︲1139.
13） Gehlen JM, Heeren PA, Verhagen PF, et al. Visceral artery aneurysms. J Endovascular Surg 2011; 45: 681︲687.
14） 西野拓磨，藤本大裕，小練研司，他．中結腸動脈 瘤破裂に続発して肝動脈後区域枝の切迫破裂を認 めた segmental arterial mediolysis の 1 例．日消外 会誌 2014; 47（4）: 251︲257.
15） 稲田 潔，池田康子．Segmental arterial mediolysis （SAM）52 例の検討―2，3 の問題点について―． 病理と臨床 2008; 26（2）: 185︲194. 16） 新田健雄，奥芝俊一，宮坂大介，他．腹腔動脈起 始部圧迫症候群に起因した多発性膵十二指腸動脈 瘤の 1 治療例．日消外会誌 2011; 44（5）: 556︲562. 17） 藤井 琢，尾原秀明，田中克典，他．当施設にお ける腹部内臓動脈瘤（外傷性瘤・腎動脈瘤を除く） に対する治療戦略と成績．日血外会誌 2013; 22: 876︲880.
18） Asthana S, Toso C, McCarthy M, et al. The manage-ment of splenic artery aneurysm in patients awaiting liver transplantation. Clin Transplant 2010; 24: 691︲694.
19） Cheng YE, Zarrinpar A, Busuttil WR, et al. Aneurysms of the splenic artery in liver transplant recipients. iMedPub J 2015; 7（6）: 13.
20） Maggi U, Dondossola D, Consonni D, et al. Visceral artery aneurysms in liver transplant candidates and in patients after liver transplantation. Plos One 2011; 6 （12）: e29544.
